angiogénese como um objectivo terapêutico
a angiogénese pode ser um objectivo para combater doenças como as doenças cardíacas caracterizadas por uma vascularização deficiente ou vasculatura anormal. A aplicação de compostos específicos que possam inibir ou induzir a criação de novos vasos sanguíneos no organismo pode ajudar a combater tais doenças. A presença de vasos sanguíneos onde não deve haver nenhum pode afetar as propriedades mecânicas de um tecido, aumentando a probabilidade de falha. A ausência de vasos sanguíneos num tecido reparado ou metabolicamente activo pode inibir a reparação ou outras funções essenciais. Várias doenças, tais como feridas isquêmicas crônicas, são o resultado de falha ou formação insuficiente de vasos sanguíneos e podem ser tratados por uma expansão local de vasos sanguíneos, trazendo novos nutrientes para o local, facilitando a reparação. Outras doenças, como a degeneração macular relacionada com a idade, podem ser criadas por uma expansão local dos vasos sanguíneos, interferindo com processos fisiológicos normais.
a aplicação clínica moderna do princípio da angiogênese pode ser dividida em duas áreas principais: terapias anti-angiogênicas, que a pesquisa angiogênica começou com, e terapias pro-angiogênicas. Enquanto terapias anti-angiogênicas estão sendo empregadas para combater o câncer e doenças malignas, que requerem uma abundância de oxigênio e nutrientes para proliferar, terapias pró-angiogênicas estão sendo exploradas como opções para tratar doenças cardiovasculares, a principal causa de morte no mundo ocidental. Uma das primeiras aplicações de métodos pró-angiogénicos em humanos foi um ensaio Alemão utilizando o factor de crescimento 1 (FGF-1) para o tratamento da doença arterial coronária.
Sobre o mecanismo de ação, pró-angiogênicos métodos podem ser diferenciados em três categorias principais: a terapia genética, a segmentação de genes de interesse para a amplificação ou inibição; proteína da terapia de substituição, que, principalmente, manipula fatores de crescimento angiogênicos como o FGF-1 ou fator de crescimento endotelial vascular, VEGF; e terapias baseadas em células, que envolvem a implantação de específicos tipos de células.existem ainda problemas graves por resolver relacionados com a terapia genética. As dificuldades incluem a integração efectiva dos genes terapêuticos no genoma das células alvo, a redução do risco de uma resposta imunitária indesejada, a toxicidade potencial, a imunogenicidade, as respostas inflamatórias e a oncogénese relacionada com os vectores virais utilizados na implantação dos genes e a mera complexidade da base genética da angiogénese. Os distúrbios mais comuns em seres humanos, tais como doenças cardíacas, pressão arterial elevada, diabetes e doença de Alzheimer, são provavelmente causados pelos efeitos combinados de variações em muitos genes, e, assim, injectar um único gene pode não ser significativamente benéfico em tais doenças.em contrapartida, a terapêutica proteica pró-angiogénica utiliza proteínas bem definidas e estruturadas, com doses óptimas previamente definidas para cada estado da doença e com efeitos biológicos bem conhecidos. Por outro lado, um obstáculo da terapia proteica é o modo de entrega. As vias de administração de proteínas por via Oral, intravenosa, intra-arterial ou intramuscular nem sempre são tão eficazes, uma vez que a proteína terapêutica pode ser metabolizada ou eliminada antes de poder entrar no tecido alvo. Terapias pró-angiogênicas baseadas em células ainda são estágios iniciais de pesquisa, com muitas questões em aberto sobre os melhores tipos de células e dosagens a usar.
Tumor angiogenesisEdit
as células Cancerosas são células que perderam a capacidade de dividir de uma forma controlada. Um tumor maligno consiste de uma população de células cancerosas que se dividem rapidamente e crescem, que progressivamente acumula mutações. No entanto, os tumores precisam de um fornecimento de sangue dedicado para fornecer o oxigênio e outros nutrientes essenciais que necessitam, a fim de crescer além de um determinado tamanho (geralmente 1-2 mm3).os tumores induzem o crescimento dos vasos sanguíneos (angiogénese) segregando vários factores de crescimento (por exemplo, VEGF) e proteínas. Fatores de crescimento como bFGF e VEGF podem induzir o crescimento capilar para o tumor, que alguns pesquisadores suspeitam que o fornecimento de nutrientes necessários, permitindo a expansão do tumor. Ao contrário dos vasos sanguíneos normais, os vasos sanguíneos do tumor são dilatados com uma forma irregular. Outros médicos acreditam que a angiogênese realmente serve como uma via de desperdício, retirando os produtos biológicos finais segregados pela divisão rápida de células cancerosas. Em ambos os casos, angiogênese é um passo necessário e necessário para a transição de um pequeno aglomerado inofensivo de células, muitas vezes dito ser sobre o tamanho da bola de metal no final de uma caneta ball-point, para um grande tumor. Angiogênese também é necessária para a propagação de um tumor, ou metástase. Células cancerosas individuais podem romper de um tumor sólido estabelecido, entrar no vaso sanguíneo, e ser levadas para um local distante, onde podem implantar e começar o crescimento de um tumor secundário. As evidências agora sugerem que o vaso sanguíneo de um dado tumor sólido pode, de fato, ser vasos de mosaico, compostos de células endoteliais e células tumorais. Esta mosaicidade permite o derramamento substancial de células tumorais para a vasculatura, possivelmente contribuindo para o aparecimento de células tumorais circulantes no sangue periférico de pacientes com doenças malignas. O subsequente crescimento dessas metástases exigirá também um fornecimento de nutrientes e oxigénio e uma via de eliminação de resíduos.as células endoteliais são há muito consideradas geneticamente mais estáveis do que as células cancerígenas. Esta estabilidade genômica confere uma vantagem para atingir as células endoteliais usando terapia antiangiogênica, em comparação com a quimioterapia dirigida às células cancerosas, que rapidamente se mutam e adquirem resistência ao tratamento. Por esta razão, as células endoteliais são consideradas um alvo ideal para terapias dirigidas contra elas.
formação de vasos sanguíneos tumorais edit
o mecanismo de formação de vasos sanguíneos por angiogénese é iniciado pela divisão espontânea das células tumorais devido a uma mutação. Estimuladores angiogênicos são então liberados pelas células tumorais. Estes então viajam para vasos sanguíneos já estabelecidos e ativam seus receptores de células endoteliais. Isto induz uma libertação de enzimas proteolíticas da vasculatura. Estas enzimas atingem um ponto específico no vaso sanguíneo e provocam a formação de poros. Este é o ponto de onde o novo vaso sanguíneo vai crescer. A razão pela qual as células tumorais precisam de um suprimento sanguíneo é porque não podem crescer mais de 2-3 milímetros de diâmetro sem um suprimento sanguíneo estabelecido que é equivalente a cerca de 50-100 células.
angiogénese para doença cardiovascular
angiogénese representa um excelente alvo terapêutico para o tratamento de doenças cardiovasculares. É um processo fisiológico potente que está subjacente à forma natural como os nossos corpos respondem a uma diminuição do fornecimento de sangue a órgãos vitais, nomeadamente a produção de novos vasos colaterais para superar o insulto isquémico. Foi realizado um grande número de estudos pré-clínicos com terapias à base de proteínas, genes e células em modelos animais de isquemia cardíaca, bem como modelos de doença arterial periférica. Sucessos reprodutíveis e credíveis nestes primeiros estudos em animais levaram a um grande entusiasmo de que esta nova abordagem terapêutica poderia ser rapidamente traduzida para um benefício clínico para milhões de pacientes no mundo ocidental que sofrem dessas doenças. Uma década de testes clínicos, tanto terapias baseadas em genes como em proteínas, projetadas para estimular a angiogênese em tecidos e órgãos subperfundidos, no entanto, levou de uma decepção para outra. Embora todas estas leituras pré-clínicas, que ofereciam grande promessa para a transição da terapia da angiogênese dos animais para os seres humanos, foram de uma forma ou de outra, incorporadas em ensaios clínicos em estágio inicial, a FDA tem, até à data (2007), insistido que o endpoint primário para aprovação de um agente angiogênico deve ser uma melhoria no desempenho de exercício dos pacientes tratados.estas falhas sugeriram que ou estes são os alvos moleculares errados para induzir a neovascularização, que só podem ser eficazmente utilizados se formulados e administrados correctamente, ou que a sua apresentação no contexto do microambiente celular global pode desempenhar um papel vital na sua utilidade. Pode ser necessário apresentar estas proteínas de uma forma que imite eventos sinalizadores naturais, incluindo a concentração, perfis espaciais e temporais, e sua apresentação simultânea ou sequencial com outros fatores apropriados.
ExerciseEdit
angiogénese é geralmente associada ao exercício aeróbico e ao exercício de resistência. Enquanto a arteriogênese produz mudanças na rede que permitem um grande aumento na quantidade de fluxo total em uma rede, a angiogênese provoca mudanças que permitem uma maior entrega de nutrientes durante um longo período de tempo. Os capilares são projetados para fornecer a máxima eficiência de entrega de nutrientes, de modo que um aumento no número de capilares permite que a rede forneça mais nutrientes na mesma quantidade de tempo. Um maior número de capilares também permite uma maior troca de oxigênio na rede. Isso é de importância vital para o treinamento de resistência, porque permite que uma pessoa continue treinando por um longo período de tempo. No entanto, nenhuma evidência experimental sugere que o aumento da capilaridade é necessário no exercício de resistência para aumentar o fornecimento máximo de oxigênio.
degenerationEdit Macular
sobre-expressão de VEGF causa maior permeabilidade nos vasos sanguíneos, além de estimular a angiogénese. Na degeneração macular úmida, VEGF causa proliferação de capilares na retina. Uma vez que o aumento na angiogênese também causa edema, sangue e outros fluidos da retina vazam para a retina, causando perda de visão. Medicamentos anti-angiogénicos que visam as vias VEGF são agora usados com sucesso para tratar este tipo de degeneração macular
construções de engenharia de tecidos edit
angiogénese de vasos do corpo hospedeiro em construções implantadas de engenharia de tecidos é essencial. A integração bem sucedida é muitas vezes dependente de uma vascularização completa da construção, uma vez que fornece oxigénio e nutrientes e previne a necrose nas áreas centrais do implante. Foi demonstrado que o PDGF estabiliza a vascularização em andaimes de colagénio-glicosaminoglicano.