a pesquisa de câncer de ponta é muitas vezes focada com precisão em Pequenas variações no código genético. É como trabalhar com erros numa lista telefónica. Então no verão passado, quando pesquisadores revelaram que pode haver uma diferença significativa entre o câncer colorectal que emerge no lado direito do corpo versus o que surge no lado esquerdo, oncologistas ficaram muito curiosos sobre essa descoberta aparentemente muito mais simples.foi observado durante anos que os doentes com cancro colorectal de direita apresentavam resultados piores do que os doentes com doença do lado esquerdo. Ninguém sabia por que, e embora houvesse alguma evidência de diferenças moleculares com base em onde um câncer colorectal surgiu, a suposição de consenso parecia razoável: pacientes do lado direito saíram pior porque a sua doença era menos provável de ser pego em uma fase inicial.as fezes são mais líquidas do lado direito, e o intestino é maior. “Nós assumimos que você precisaria de um câncer mais avançado do lado direito para manifestar sintomas”, explica Alan Venook, M. D., um oncologista gastrointestinal (GI) no UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, na Califórnia. Pacientes com um tumor do lado direito foram, assim, mais propensos a ser diagnosticado com doença em estágio posterior. Foi a coincidência que fez o Venook repensar a esquerda contra a direita. Ele foi convidado para dar uma palestra em memória na Cornell Medical School em abril de 2016 em homenagem a Scott Wadler, um especialista em câncer GI que tinha morrido em 2007. Enquanto pesquisava sua palestra, Venook encontrou um artigo de 2001 que mostrou uma diferença de cinco meses de sobrevivência entre câncer colorectal canhoto e dextro. “Isso impressionou-me”, diz Venook. Como o regime terapêutico no jornal era obsoleto, a pesquisa nunca teve a atenção que merecia.
Venook foi motivado a reexaminar os dados que ajudou a gerar como investigador principal do grupo de Oncologia B / Southwest Oncology Group 80405, um ensaio que tinha estudado algumas terapêuticas combinadas para o cancro colorectal metastático. Como seu nome e número ponderosos sugerem, foi um dos milhares de estudos anônimos que, pouco a pouco, promovem o tratamento do câncer.
O estudo 80405 tinha, em grande parte, terminado em 2014, mas nunca tinha olhado para onde o cancro tinha surgido. “Não nos tinha ocorrido que isso fosse relevante”, diz Venook. “Em quase nenhum estudo naquela época capturamos essa informação.”Durante seis semanas, uma pequena equipa vasculhou mais de mil ficheiros de pacientes, retirando o local da doença primária no cólon.
Quando eles correram os números, as diferenças saltaram para fora da página. Para verificar novamente, ele vasculhou outros estudos. “Fiquei espantado. Não fazia ideia de que era uma grande diferença”, diz Venook.os colegas ficaram igualmente intrigados quando Venook apresentou a sua análise em 2016 (ainda não foi publicada). Para pacientes com câncer colorretal metastático, ele encontrou, a parcialidade do tumor primário, dentro do cólon parece afetar tanto a sobrevivência e a eficácia dos comumente utilizados agentes biológicos Avastin (bevacizumabe) e Erbitux (cetuximab), que são projetados para interferir com a formação de vasos sanguíneos que alimentam o tumor, e com o receptor de fator de crescimento de sinalização. Os doentes com doença do lado esquerdo desfrutaram de uma sobrevivência global mediana de 33 meses em comparação com 19, 4 meses na doença do lado direito. E uma comparação de Avastin e Erbitux mostrou que Erbitux pode ser prejudicial para pacientes com tumores do lado direito.como o estudo não foi originalmente concebido para examinar a parcialidade, os cientistas acreditam que mais pesquisas são necessárias para a confirmação. Mas a questão tem a atenção dos oncologistas GI. “A maioria de nós acredita que esta descoberta pode ser uma mudança prática”, diz Mohamed Salem, M. D., do Centro Integral de câncer Lombardi na Universidade de Georgetown, em Washington, D. C.compreender o cancro COLORECTAL anatomicamente, o cólon, ou intestino grosso, parece ser um único órgão, uma peça unificada de canalização humana. Durante anos, a principal ferramenta de rastreio do cancro colorectal foi um sigmoidoscópio, que só vê o lado esquerdo do cólon. A premissa: nenhum pólipo — crescimentos potencialmente pré — cancerosos-no lado esquerdo significava que o cólon direito seria bom, uma vez que mais cancros surgem, de fato, no recto, ou lado esquerdo do cólon. Isso foi eventualmente refutado, uma razão pela qual a colonoscopia, que pode examinar o cólon inteiro, é agora favorecida por muitos provedores. A sigmoidoscopia flexível ainda é usada para triagem, mas realizada a cada cinco anos em comparação com cada década para colonoscopia.de facto, os dois lados do cólon emergem de diferentes partes do embrião. Cada célula do corpo desce dessa primeira fusão entre o óvulo e o esperma, mas à medida que o embrião cresce, estas células começam a desenvolver-se em diferentes direções. Algumas células se tornam pele, enquanto outras células se tornam neurônios no cérebro. Algumas células se tornam o cólon direito, enquanto outras se tornam o cólon esquerdo. O cólon direito vem do intestino médio, enquanto o cólon esquerdo vem do intestino traseiro, e eles têm diferentes fontes de sangue. As células do lado esquerdo e dos direitos funcionam de forma ligeiramente diferente e, portanto, embora possuam os mesmos genes, podem não ser todas ligadas para expressar o mesmo conjunto de proteínas. “Isso não significa que seus padrões de expressão genética são necessariamente diferentes, mas certamente seria crível que eles são”, diz Venook.
também se assume que o microbioma, que afeta a forma como o corpo opera, desempenha um papel. O microbioma é composto por todos os genes dentro da coleção de micróbios (principalmente bactérias) que vivem em e sobre os seres humanos. A grande maioria do microbioma GI reside no cólon, onde interage constantemente com o sistema imunológico através do revestimento do intestino. Ele pode afetar a composição química do conteúdo do cólon, incluindo o que é absorvido no corpo, mas o microbioma é um alvo em movimento: diferente em diferentes partes do cólon, diferente em cada pessoa e diferente ao longo do tempo. “O microbioma é muito difícil de entender no câncer de cólon”, diz Venook. Também é perturbado pelos procedimentos usados para diagnosticar e tratar o cancro colorectal. “Isto é uma caixa negra. Sem dúvida que isto é importante, mas não sabemos como.enquanto o câncer de cólon é tipicamente uma doença de pessoas mais velhas, Salem relata “um achado alarmante:” nos últimos 10 a 15 anos, um aumento do câncer colorectal para pacientes entre os 20 e os 49 anos. E embora tenha havido um ligeiro declínio geral no cancro colorectal, a frequência do cancro do cólon com a direita parece estar a aumentar. Mas a divisão direita / esquerda é mais complexa do que apenas pacientes com doença do lado esquerdo fazendo um pouco melhor. Há um pouco mais de doença do lado esquerdo do que direito. Pacientes com doença do lado direito também tendem a ser mais velhos e são mais propensos a ser do sexo feminino.
a doença do lado direito também é sutilmente diferente: mais avançada, com tumores maiores que parecem diferentes e têm diferentes assinaturas químicas.
a informação sobre a parcialidade também vem na sequência de uma grande melhoria na nossa compreensão do cancro colorectal. Como a nossa capacidade de descodificar a genética e a biologia molecular dos tumores tornou-se mais barata e mais poderosa, o cancro colorectal é agora reconhecido como mais de uma doença. Mutações genéticas como HER2 e BRAF, que podem ser direcionadas com drogas, são apenas parte do quadro, como especialistas estão aprendendo que a biologia geral do tumor também é importante quando se trata de projetar tratamento. Em 2015, os cientistas dividiram a doença em “subtipos moleculares consensuais”: CM1, CM2, CM3 e CM4.entre este novo sistema de classificação e a consciência esquerda/direita, Os futuros ensaios clínicos têm maior promessa do que nunca. Entre as primeiras tarefas está descobrir o que significa a parcialidade. “O nosso trabalho é descobrir para que é uma barriga de aluguer”, diz Venook. “É um prognosticador independente, ou algum tipo de vudu que não entendemos?”
“quaisquer ensaios clínicos futuros irão estratificar os doentes de acordo com o lado”, acrescenta Salem.mas esta informação pode ser usada agora? Em primeiro lugar, é importante entender que a doença do lado direito não é uma sentença de morte. “Tive pacientes a dizer:” Tenho cancro do lado direito. Estou frito”, diz Venook. “Estas são Generalidades, estas são médias. Há pacientes dentro do grupo que se safam bem.”De fato, se apanhado cedo o suficiente, a cirurgia para excisar a doença do lado direito é tipicamente menos complicada do que a realizada para o câncer colorectal do lado esquerdo.
alternativamente, a informação pode ser reconfortante para alguns com a doença do lado esquerdo. Enquanto C. Damon Hecker, um executivo da Virgínia, estava no meio da quimioterapia para seu câncer colorectal Estágio 3, Sua esposa, Karen, fez a maior parte da educação familiar, lendo artigos de jornais e conectando-se com Colon Town e outras comunidades de pacientes. Quando ela soube da diferença direita/esquerda, ela alegremente transmitiu a notícia ao seu marido — era, afinal, entre as estatísticas mais encorajadoras em face da perda de quase um pé de seu cólon esquerdo.
” I didn’t give a s**, to be honest,” he confesses — the chemo was hitting him hard. “Estava muito concentrado noutras coisas, mas isso ajudou-a.”Ela concorda:” Você está sempre procurando uma vantagem.”
Uma vez que a doença é metastática, as opções de tratamento mudam. Salem e Venook agora usam o sidedness como uma variável de muitos, numa base caso a caso.em primeiro lugar, a aprendizagem de que o Erbitux é mais arriscado para os doentes do lado direito é um bom presságio a longo prazo. “Como médico, a primeira diretriz é não prejudicar seu paciente”, diz Salem. As ideias do paciente sobre a qualidade de vida e a ambição de tratamento também são muito importantes. Muitas vezes — e na ausência de orientações confirmadas sugerindo que o Erbitux não seja utilizado em cancros colorectais do lado direito-a escolha do tratamento é regida por efeitos secundários, como o desejo de evitar uma erupção cutânea, ou condições médicas pré — existentes, como a hipertensão. Além disso, o Erbitux não é utilizado em cancros do cólon com mutações KRAS.
“We cannot cure most colon cancer patients”, admite Salem. “No entanto, a mediana da sobrevivência global aumentou de seis meses há 20 anos para quase três anos. A principal mudança é que temos mais drogas. É importante receber todas as linhas de terapia. Quanto mais opções disponíveis, melhor você faz.”doença do lado direito também pode significar a escolha de ensaios clínicos. “Podemos tratá-lo mais agressivamente”, diz Venook. O medicamento para o cancro da mama Herceptin, que tem como alvo uma sobreexpressão da proteína HER2, está a ser testado para o cancro colorectal, e as opções de terapia imunológica estão a florescer. E não deve demorar muito para a comunidade de pesquisa incorporar dinâmica esquerda / direita e os novos subtipos moleculares em toda uma série de novos ensaios.
“esta é uma razão para ter certeza de que você está em contato com, ou realmente ver, um médico em um centro principal”, diz Venook. “Esta é uma evolução, e eles são as pessoas que sabem sobre ela.Salem concorda: “Os ensaios clínicos lhe dão uma oportunidade para a terapia de 2018.”