doxiciclina–Doryx
doxiciclina é actualmente a tetraciclina mais utilizada e é considerada uma droga essencial pela Organização Mundial de saúde. Embora algumas tetraciclinas tenham sido sintetizadas quimicamente, geralmente não estão disponíveis em quantidades comerciais.a abordagem Industrial para a preparação da Doxiciclina baseia—se em modificações químicas das tetraciclinas de fermentação-oxitetraciclina (30.2.2) ou metaciclina (30.2.5). Oxitetraciclina (30, 2.2) é um importante material de base para a produção de doxiciclina.uma das primeiras abordagens é a hidrogenação da oxitetraciclina (30.2.2) sobre um catalisador Rh/c de 5% para produzir a doxiciclina desejada (30.2.8) (esquema 30.1.).
Outra abordagem veio com a observação de que a interação de oxitetraciclina com N-chlorosuccinimide em um solvente, tal como 1,2-dimethoxyethane resulta na formação do 11α-chlorotetracycline-6,12-hemiketal (30.2.9), que na desidratação com líquido de fluoreto de hidrogénio produzido 6-metileno-11α-cloro tetraciclina (30.2.11). É facilmente desalogenado em condições suaves utilizando hidrossulfito de sódio para metaciclina (30.2.5) .
Outra maneira de preparar methacycline consiste na adição de nucleotides-SO3 complexo para oxitetraciclina (30.2.2), que produz 5-oxitetraciclina 6,12-hemiketal-12-éster de ácido sulfúrico (30.2.10), que no hemograma com líquido HF produziu o desejado methacycline (30.2.5) . O HF pode ser substituído por outros ácidos desidratantes. A metaciclina obtida reage com mercaptanos, particularmente com tiol benzeno para produzir aduto (30.2.12), que na redução do catalisador Raney-Ni deu doxiciclina desejada (30.2.8) (ver Esquema 30.1.).
Regime 30.1. A síntese da Doxiciclina.
para a preparação de doxiciclina e outras α-6-desoxitetraciclinas, a hidrogenação catalítica directa dos correspondentes produtos intermédios de 6-metileno (30.2.9) e (30.2.10) foi descrito, onde foi mostrado que a redução de derivados 6-metileno-11a-cloro de tetraciclinas com catalisadores Rh deu altos rendimentos e não atacou o grupo 7-halo, enquanto Pd desalogenou a posição 7 (ver Esquema 30.1.).
esforços subsequentes foram direcionados para o desenvolvimento de sínteses para a produção das 6-desoxitetraciclinas em maiores rendimentos e com maior estereoseletividade da formação dos epímeros α desejados. O uso de outras composições de sal de metais nobres ou metais nobres como catalisadores de hidrogenação heterogéneos na produção de doxiciclina também foi revelado . Foi discutido o uso de cloreto de ródio/Trifenilfosfina (catalisador de Wilkinson) e complexos semelhantes como catalisadores de hidrogenação estereoespecíficos homogéneos na produção de doxiciclina e outras α-6-desoxi-5-oxitetraciclinas .
As tetraciclinas, que são construídas a partir de quatro linearmente fundida seis-lembrou anéis com uma alta densidade de grupos funcionais polares e estereoquímicas complexidade, tem sido um grande desafio para os químicos orgânicos, que focam a investigação ênfase para a síntese total de tetraciclinas.
a tarefa está se tornando extremamente difícil de fazer, tendo em conta a sensibilidade química destas moléculas, sua labilidade em meio ácido e básico.
a primeira síntese total de 22 etapas da racémica 6-des-metil-6-desoxitetraciclina com um rendimento global de 0.003% foi relatado em 1962 pelo lendário Woodward e colegas . A primeira síntese enantioselectiva da (-)-tetraciclina em 34 etapas foi relatada por Tatsuda e colegas com um rendimento global de 0,002%. Outras abordagens para a síntese da tetraciclina foram demonstradas por Shemyakin , Muxfeldt (22 passos, 0,06% de rendimento) , Cegonha e Myers . A química inicial das tetraciclinas foi revista .
a síntese Myers da Doxiciclina (30.2.8) começou por hidroxilação microbiana de células inteiras do ácido benzóico (30.2.13) usando uma estirpe mutante de A. eutrophus B9, que produziu o diol (30.2.14) com excesso enantiomérico superior a 95% e rendimento de 79%. Epoxidação do produto obtido com m-chloroperbenzoic ácido desde o epóxidas (30.2.15), esterificação do que com trimethylsilyldiazomethane, seguido pelo bis-silylation e concomitante epóxidas isomerização, na presença de tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate concedida a epóxi éster (30.2.16).o reagente organolítico obtido a partir de 3-benziloxi-5-dimetilaminometilisoxazol (30.2.17) e n-butilitio reagiu com éster epóxi obtido (30.2.16), formando a cetona (30.2.18).um dos principais passos desta síntese é a ciclização obtida pelo aquecimento da cetona (30.2.18) com triflato de lítio a 60°C, seguido pela remoção seletiva do grupo de éter silílico com ácido trifluoroacético, que produziu o composto (30.2.19). Acredita-se que estas transformações envolvem a abertura inicial SN-prime do epóxido alílico pelo Grupo N,N-dimetil amino, com formação correspondente de ileto seguido de rearranjo sigmatrópico, um processo que é reminiscente do rearranjo Sommelet-Hauser.
a etapa seguinte incluiu a substituição do grupo alílico secundário de (30.2.19) por um grupo tiofenil com retenção estereoquímica líquida. Para esse efeito, a Trifenilfosfina e a tetrabrometo de carbono foram adicionados a uma solução de álcool alílico em acetonitrilo. O brometo alílico resultante foi reagido com benzenotiol na presença de trietilamina para produzir o desejado éter alílico tiol (30.2.20). A sulfoxidação diastereoselectiva com um oxidante (-)-oxaziridina quiral (30.2.21) deu sulfóxido alílico (30.2.22), que foi submetido a um rearranjo mislow-Evans 2,3-sigmatrópico usando o reagente padrão-trimetilfosfito em metanol. Esta reação produziu um novo álcool alílico (30.2.23).após a protecção do grupo hidroxilo no álcool obtido (30.2.23) com clorofórmio benzílico, o grupo terc-butildimetilsilil em síntese (30.2.24) foi removido utilizando fluoreto de tetrabutilamónio no ácido acético para produzir diol (30.2.25). O produto foi oxidado com ácido 2-iodoxibenzóico em dimetilsulfóxido para produzir (30.2.26). O grupo hidroxilo restante foi novamente protegido com trifluorometanossulfonato de terc-butildimetilsililo e o composto obtido (30.2.27) foi acoplado com fenil 2-etil-6-hidroxibenzoato de lítio protegido pelo Boc (30.2.28) na presença de N,N,n’-tetrametiletilenodiamina.
o produto de acoplamento tetracíclico da ciclização Michael-Claisen (30.2.29) foi isolado cromatograficamente como um único diastereómero. Após a desprotecção dos grupos hidroxilo com solução HF-acetonitrilo, o composto (30.2.30) foi submetido a um desprotecção redutiva final subsequente utilizando hidrogénio no catalisador de paládio, que produziu a doxiciclina desejada (30.2.8) (esquema 30.2.).
Esquema de 30.2. A síntese de Myers da Doxiciclina.
estas sequências sintéticas permitem a preparação de quantidades de 5 a 20 mg de diferentes análogos das tetraciclinas.embora muitos antibióticos da tetraciclina tenham sido sintetizados quimicamente, não estão geralmente disponíveis em quantidades comerciais.
doxiciclina é actualmente a tetraciclina mais utilizada e é considerada uma droga essencial pela Organização Mundial de Saúde e tem sido utilizada em medicina há mais de 40 anos. Tem uma variedade de aplicações para infecções respiratórias e genitourinárias comuns, mas também entre infecções atípicas, tais como malária, infecções rickettsiais, leptospirose, brucelose e alguns dos agentes bioterroristas, incluindo atividade citostática e citotóxica antraz, como mostrado contra linhas celulares de várias origens tumorais. É um medicamento bem tolerado que é bacteriostático e que é geralmente administrado numa dose de 100 mg por dia ou duas vezes por dia. É bem absorvido e tem geralmente boa penetração do tecido. A semi-vida sérica é de 18 a 22 horas, dependendo da dose. Os efeitos secundários principais são gastrointestinais e dermatológicos e é geralmente contra-indicado na gravidez ou na infância .