Research
In Duchenne muscle muscle distrophy (DMD), muscle is missing a key structural protein called distrophin, making it more susceptible to injury. Eventualmente, o corpo não pode acompanhar a reparação e regeneração, o que leva à perda muscular (desperdício) e fraqueza. Os cientistas, portanto, estão trabalhando duro no desenvolvimento de Terapias Complementares que poderiam substituir a distrofina, proteger o músculo de lesões, e/ou promover a reparação muscular e crescimento. Os médicos esperam que um dia estas potenciais terapias possam ser usadas em combinação para o máximo benefício. muitos exemplos destas potenciais terapias já avançaram para ensaios clínicos onde estão a ser avaliadas quanto a benefícios em pessoas com DMD. Veja o nosso Localizador de ensaios clínicos para uma lista de ensaios clínicos que estão a ser conduzidos para DMD.
MDA também criou uma rede dedicada de pesquisa clínica DMD que visa avançar os ensaios clínicos humanos nesta doença.
inserir novos genes de distrofina
terapia orientada para o Gene, refere-se a um tratamento que altera a actividade genética usando uma variedade de agentes terapêuticos, tais como medicamentos de fuga ou moléculas silenciosas do gene. A terapia de substituição de genes fornece um gene saudável diretamente ao tecido do paciente, substituindo o gene defeituoso. Ambos os métodos terapêuticos são amplamente utilizados para tratar pacientes em várias áreas da doença.
para terapia genética em DMD, um objetivo primário é entregar uma cópia de substituição do gene distrofina. Os cientistas esperam que, ao introduzir um gene de distrofina funcional, a terapia genética pode oferecer um benefício mais permanente do que outras terapias, mas os pesquisadores são rápidos a alertar que a terapia genética para DMD é improvável para parar completamente ou reverter a doença.
para realizar a transferência de genes em DMD, alguns pesquisadores visam utilizar a ação dos vírus. Um vírus funciona inserindo o seu próprio material genético num hospedeiro. Os cientistas introduziram uma versão mais pequena do gene da distrofina no vírus para que o vírus liberte o gene da distrofina nas células musculares para fabricar a proteína da distrofina. Para conseguir isso sem deixar o paciente doente, os cientistas estão utilizando vírus que não causam doenças em seres humanos.
a pesquisa sobre o desenvolvimento da terapia genética para DMD é robusta, mas alguns desafios permanecem. As principais dificuldades que os pesquisadores estão trabalhando para superar incluem lidar com o grande tamanho do gene distrofina, entregando uma quantidade suficiente dos novos genes para o músculo (evitando outros tecidos), e evitando uma resposta imunitária indesejada às proteínas feitas a partir dos novos genes.
O Grande Tamanho do gene distrofina coloca um desafio porque a terapia genética depende de vírus de engenharia, e há um limite para o tamanho da carga que estes vírus podem transportar. Para resolver isso, cientistas apoiados pelo MDA criaram versões menores, mas ainda funcionais, da distrofina para uso em terapia genética. A Mini distrofina (rAAV2, 5 CMV-minidistrofina) é um gene de distrofina miniaturizado que foi testado em rapazes com DMD. No final dos testes clínicos, os cientistas determinaram que o tratamento era seguro, mas infelizmente alguns dos rapazes experimentaram uma resposta imunitária indesejada à proteína distrofina. Esta resposta imunitária impediu a recém-sintetizada mini-proteína distrofina de ser utilizada adequadamente pelas células musculares, e, assim, limitou a eficácia desta abordagem.vários grupos de pesquisa estão agora trabalhando para o desenvolvimento de uma versão ainda menor da distrofina, chamada microdistrofina. A microdistrofina contém a quantidade mínima de Informação do gene da distrofina necessária para produzir uma proteína funcional. Atualmente, Serepta, Biociências sólidas, e outros estão trabalhando para medicamentos que dependem deste mecanismo para melhorar as condições clínicas dos pacientes.Biociências sólidas estão a trabalhar num ensaio fase1 / 2 para a terapêutica experimental de transferência de genes. Para mais informações, leia Biociências sólidas anuncia resultados preliminares do ensaio de terapia genética DMD e este anúncio inflamar DMD.
Sarepta Therapeutics is working on a phase 1 open-label study for microdystrophin gene transfer in patients with DMD. Read Sarepta Reports Positive Preliminary Findings in DMD Gene Therapy Trial to find more.
para tratar a distribuição de genes especificamente aos músculos (evitando outros tecidos), os investigadores introduziram um promotor específico do músculo que funciona como um interruptor de controlo para o novo gene da distrofina. Promotores específicos do músculo promovem seletivamente a ativação do gene no músculo, mas em outros tecidos o gene permanece dormente, de modo que não pode criar efeitos colaterais indesejados.
Controlando a forma como as células de leitura de instruções genéticas
Exão skipping é uma estratégia que atualmente está sendo desenvolvida para DMD (embora possa ter aplicação para outras doenças genéticas abaixo da linha) na qual as seções de código genético (exões) são “ignorados”, permitindo a criação de parcialmente funcional “distrofina”, a proteína muscular em falta na DMD. Exon skipping não é uma cura para DMD, mas potencialmente poderia diminuir a fraqueza muscular grave e atrofia que é a marca desta doença, tornando-se mais como Becker distrohy muscular (BMD).o desenvolvimento laboratorial de exon skipping começou nos anos 90 e tem recebido financiamento significativo da MDA desde então.Exon skipping usa pequenas moléculas ou oligonucleótidos antissensos (ASOs)para persuadir as fibras musculares a ignorar certas partes das instruções genéticas para a criação de distrofina, restaurando assim a estrutura de leitura genética.”Os resultados de pequenos estudos clínicos mostraram que a administração subcutânea semanal (sob a pele) de um oligonucleótido antissenso (PRO051 ou drisapersen) estava associada a uma nova expressão de distrofina. Mas em janeiro de 2016, A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA recusou a aprovação de drisapersen por falta de provas substanciais de eficácia e incapacidade de demonstrar um perfil de risco-benefício aceitável.para entender isso, pense no código genético de uma proteína como uma frase. As células têm que ler a “sentença” genética em unidades de três “letras” cada.
Por exemplo:
Em Setembro. 19, 2016, A FDA concedeu aprovação acelerada para eteplirsen (marca Exondys 51) como o primeiro medicamento modificador da doença para DMD. O Exondys 51 visa especificamente uma secção do código genético chamado exon 51 no gene distrofina. Estima-se que 13% dos rapazes com DMD poderiam beneficiar com a suspensão do exon 51, embora o benefício clínico real não tenha sido comprovado.
As reacções adversas mais frequentes notificadas nos estudos de Exondys 51 foram perturbações do equilíbrio, vómitos, dermatite de contacto, contusão, exoriação (arrepios crónicos da pele), dor articular, erupção cutânea, dor no local do cateter e infecção do tracto respiratório superior. Também ocorreram reacções alérgicas, incluindo broncospasmo, hipotensão, erupção cutânea e urticária, febre, rubor, tosse e dispneia.
para mais, ver as 5 Perguntas Frequentes: Eteplirsen (Exondys 51) para tratamento com DMD.
outras drogas que podem ter impacto noutras formas de DMD estão a circular através do oleoduto de desenvolvimento de drogas. Neste momento, os investigadores estão actualmente a trabalhar no desenvolvimento de drogas de saída para atingir os exons. 44, 45, 50, 52, 53, e 55, bem como estratégias para atingir múltiplos exons.
outro tipo de terapia em desenvolvimento é chamado stop codon read-through. Em stop codon reading-through, as drogas visam mutações conhecidas como codões de paragem prematura (também chamadas mutações sem sentido), que dizem a uma célula para parar de fazer uma proteína — como distrofina — antes de ter sido completamente montado. As drogas estimulam as células a ignorar, ou” ler através”, uma paragem prematura do codon num gene. Entre 5% e 10% das pessoas com DMD têm mutações do codon/disparate de paragem prematura e podem, portanto, algum dia beneficiar de terapias de leitura.
Uma empresa chamada PTC Therapeutics, em conjunto com a Genzyme Corp. e com o financiamento do MDA, desenvolvido experimental codão stop leitura através de droga chamada ataluren (PTC124) para tratar a DMD e BMD devido a um codão stop prematuro. Estima-se que esta droga poderia beneficiar a estimativa de 10% a 15% dos pacientes com DMD/BMD que abrigam mutações sem sentido (stop). Em outubro de 2010, a PTC anunciou que uma dose mais baixa de ataluren parecia funcionar melhor do que uma dose mais elevada. Em um ensaio clínico, sobre a menor dose andou uma média de 29,7 metros (cerca de 97 pés) mais de seis minutos, do que aqueles que a alta dose ou placebo grupos (embora todos os grupos’ curta distância diminuiu ao longo do curso do julgamento, a PTC está recrutando pacientes para um pós-aprovação do estudo de segurança para coletar dados sobre a eficácia e segurança do medicamento, na prática clínica de rotina. Além disso, o PTC também está recrutando pacientes para avaliar os níveis de distrofina nos participantes, que receberam Ataluren por um período de nove meses ou mais.
condução do crescimento muscular
um sintoma proeminente da DMD é a perda de músculo, por isso os investigadores procuram desenvolver terapias que promovam o crescimento muscular e, por sua vez, aumentem a força muscular.uma estratégia que recebeu considerável suporte de MDA envolve inibir as ações de uma proteína de ocorrência natural chamada miostatina que limita o crescimento muscular. Em músculos saudáveis, a miostatina desempenha um papel importante: Ele empurra de volta contra sinais de crescimento para manter os músculos em um tamanho razoável. Mas na DMD, onde a perda muscular contribui para um declínio na função, a miostatina agrava o problema. Assim, os pesquisadores esperam que o bloqueio da miostatina possa permitir que os músculos DMD cresçam mais e mais fortes.os inibidores da miostatina receberam muita atenção da comunidade de pesquisa de doenças neuromusculares desde a descoberta, há anos, de que pessoas e animais com deficiência genética de miostatina parecem ter grandes músculos e boa força sem efeitos nocivos aparentes.os esforços iniciais para desenvolver terapêuticas com base na inibição da miostatina não se justificaram. Em 2008, uma terapia chamada MYO-029 (desenvolvida pela Wyeth) não conseguiu atingir o seu objectivo durante um ensaio clínico de pessoas com uma variedade de distrofias, embora não incluísse DMD. Adicionalmente, em 2011, um ensaio DMD com ACE-031, que foi desenvolvido pela Acceleron Pharma, teve de ser descontinuado devido a problemas de segurança. Apesar destes inibidores da miostatina não terem sido bem sucedidos, muito foi aprendido com estes esforços.
actualmente, a Pfizer está a desenvolver um inibidor da miostatina chamado PF-06252616 (domagrozumab), que está em ensaios clínicos para testar a sua eficácia em rapazes com DMD. Bristol-Myers Squibb também está a desenvolver um fármaco inibidor da miostatina, BMS-986089 (talditercept alfa). Esta terapia potencial está atualmente em um estudo de fase 2/3. Além destes dois potencial DMD medicamentos, Eli Lilly (LY2495655), Regeneron (REGN1033) e Novartis (BYM338) também estão desenvolvendo drogas que inibem a miostatina, mas estes estão sendo testadas em estudos clínicos para os seus efeitos no câncer de emaciação (caquexia), a sarcopenia, e a inclusão do corpo miopatia (IBM), respectivamente. outra estratégia única para bloquear a acção da miostatina utiliza a terapia genética para introduzir a folistatina, um inibidor natural da miostatina. Ratinhos com uma doença do tipo DMD que receberam genes para a proteína folistatina mostraram um aumento global da massa corporal e do peso dos músculos individuais. Além disso, os macacos que receberam transferência do gene da folistatina tinham músculos maiores e mais fortes. Uma terapia genética para entregar folistatina a pessoas com DMD chamada rAAV1.CMV.o huFollistatin344 está a ser desenvolvido pela Milo Biotechnology. Esta terapia potencial tem sido submetida até agora a testes em um ensaio clínico de fase inicial.os pesquisadores também estão explorando a possibilidade de induzir o crescimento muscular em pacientes com DMD através da ativação de receptores androgênicos usando drogas chamadas moduladores seletivos de receptores androgênicos (SARMs). Os receptores androgénicos ligam-se à testosterona e a outros esteróides para induzir o crescimento muscular, mas os esteróides anabolizantes causam muitos efeitos secundários indesejáveis.os SARMs podem oferecer uma forma de colher os benefícios do crescimento mediado por androgénios musculares, mas com menos efeitos secundários. A droga DT-200 é um SARM oral em desenvolvimento pela Akashi Therapeutics, e tem mostrado efeitos positivos em estudos iniciais. Akashi em seguida pretende estudar a segurança deste composto em um ensaio clínico com voluntários saudáveis. O seu plano a longo prazo é desenvolver DT-200 para o tratamento da DMD.
uma segunda empresa chamada GTx Inc. também está desenvolvendo SARMs para uma variedade de condições de perda de músculos, incluindo distrofia muscular e câncer. O programa DMD da empresa está na fase de desenvolvimento pré-clínico.
reparação muscular acelerada
na DMD, o músculo é mais susceptível a lesões porque lhe falta a proteína distrofina. O músculo trabalhará continuamente para se reparar, mas acabará por ficar para trás. Os cientistas esperam acelerar a reparação transplantando células estaminais para o músculo DMD. as células estaminais estão normalmente presentes numa variedade de tecidos, incluindo o músculo, onde desempenham um papel crucial na Reparação e manutenção. As células-tronco podem ser pensadas como células que estão nos estágios iniciais do desenvolvimento, antes de se tornarem especializadas (diferenciadas) para desempenhar papéis específicos nos tecidos. Eles podem ser precursores de um tipo de célula específica (como células musculares ou nervosas), ou ainda podem manter a pluripotência — a capacidade de se desenvolver em qualquer um de um número de diferentes tipos de células. Em adultos e crianças, as células estaminais residem no tecido muscular, onde permanecem dormentes até que o tecido é danificado por lesão ou doença. Após danos nos tecidos, as células estaminais tornam-se ativadas e, em seguida, servem para reabastecer os tecidos danificados. Para o tratamento de DMD, então, os cientistas esperam que as células estaminais possam Um dia ser transplantadas (de doadores saudáveis) para impulsionar o crescimento muscular.
Um tipo de célula-tronco que tem muita promessa de transplante é chamado de uma célula-tronco pluripotente induzida (célula iPS). Este tipo de célula é derivado de células adultas em um processo que foi pioneiro pelo Dr. Laboratório de Shinya Yamanaka no Japão. Em 2012 foi premiado com o Prêmio Nobel por este trabalho.com base neste avanço, cientistas apoiados pelo MDA, liderados pelo Dr. Radbod Darabi, demonstraram que as células epi derivadas da pele humana são capazes de se diferenciar em músculo e podem ser transplantadas com sucesso em ratos que modelam DMD. Os ratos são capazes de aceitar as novas células, e as células produzem a proteína distrofina.uma equipa de cientistas apoiados pelo MDA liderados pelo Dr. Rita Perlingeiro inventou e continua a aperfeiçoar um método para gerar eficientemente células do músculo esquelético imaturo a partir de células epi. Além disso, eles mostraram que, uma vez transplantado, as células se integram com células musculares esqueléticas existentes. Em seguida, a equipe está trabalhando para determinar a eficiência com que as células geneticamente corrigidas iPS podem aumentar a regeneração muscular em ratos DMD.
para garantir que as células estaminais crescem para assumir a arquitetura adequada de um músculo, os cientistas apoiados pelo MDA liderados pelo Dr. Deok-Ho Kim estão focados no desenvolvimento de materiais que servem como andaimes. Porque o músculo é um tecido altamente ordenado, com células orientadas em direções específicas, estes Andaimes podem servir a uma finalidade crítica na escala celular para promover o crescimento ideal do músculo nos padrões mais semelhantes aos tecidos. Na prática, os andaimes são usados para o crescimento de músculos a partir de células estaminais no laboratório, que pode então ser transplantado para organismos vivos para substituir o músculo danificado. Este trabalho, em última análise, visa gerar um sistema muscular funcional capaz de fornecer força muscular de longo prazo e capacidade regenerativa, e para melhorar os sintomas em pessoas com DMD.o transplante de células estaminais continua a ser uma abordagem muito promissora para o tratamento da perda muscular que ocorre com DMD. As células estaminais continuam a ser uma importante área de investigação para os investigadores apoiados pelo MDA. Neste momento, não existem ensaios clínicos terapêuticos com células estaminais realizados nos EUA em DMD. No entanto, cinco ensaios (fases 1 e 2) estão a ser conduzidos por investigadores fora dos EUA, no Médio Oriente e na Ásia. É aconselhável consultar seriamente o seu médico antes de tomar qualquer decisão de participar em qualquer julgamento fora dos Estados Unidos.para além do transplante de células estaminais, os cientistas estão a explorar o potencial de utilizar uma abordagem mais tradicional para activar as células estaminais musculares do próprio doente. Estas células-tronco musculares, chamadas células satélite por causa de sua posição ao lado das células musculares, existem naturalmente para realizar reparação muscular. O trabalho preliminar de vários laboratórios apoiados pelo MDA mostrou que as células satélites se tornam ativadas após a inibição de enzimas chamadas histone deacetilases (HDACs). Num modelo de ratinho de DMD, a inibição do HDAC induz o crescimento muscular, diminui a inflamação e reduz a fibrose. Com base neste trabalho pré-clínico, pesquisadores de uma empresa chamada Italfarmaco estão desenvolvendo um inibidor HDAC chamado givinostat. Italfarmaco iniciou a inscrição em ensaios clínicos de Fase 2 em doentes com DMD.
o MDA também forneceu o financiamento para apoiar o desenvolvimento de uma proteína conhecida como WNT7a, que tem sido demonstrado para impulsionar uma expansão do satélite de células-tronco da população e facilitar a regeneração muscular, resultando em significativa melhoria funcional em modelos pré-clínicos de distrofia muscular. Com base nestes achados, uma empresa chamada Fate Therapeutics está desenvolvendo uma base de compostos similar a medicamentos em WNT7a. este programa está atualmente em desenvolvimento pré-clínico.
proteger o músculo de danos
DMD o músculo é mais suscetível a danos porque está faltando distrofina, uma proteína que se senta na membrana da célula muscular e é fundamental para manter a integridade estrutural do músculo. Assim, os cientistas apoiados pelo MDA conceberam uma série de potenciais terapias que eles esperam tornar o músculo DMD mais resistente aos danos.uma estratégia potencial é compensar a falta de distrofina com uma proteína muscular semelhante, como a utrofina. A utrofina é uma proteína estrutural de ocorrência natural que se assemelha muito à distrofina e desempenha uma função muito semelhante no músculo. Uma diferença fundamental é que a utrofina é produzida durante o desenvolvimento muscular ou reparação muscular em fase inicial e, em seguida, é desligada e substituída por distrofina (exceto para a área em torno do ponto onde o nervo encontra o músculo, onde a utrofina continua a estar presente no tecido adulto). Os cientistas acreditam que se a produção de utrofina fosse ligada, poderia ser capaz de compensar a ausência de distrofina.
uma terceira estratégia para fortificar o músculo DMD é introduzir uma proteína estrutural de ocorrência natural diferente chamada laminina 111. MDA tem apoiado a pesquisa fundamental para esta abordagem, onde a introdução da laminina 111 foi mostrado para melhorar a capacidade de exercício, aumentar a força muscular, e reduzir danos musculares em um modelo de mouse de DMD. Baseado neste trabalho, uma empresa chamada Prothelia Inc., em parceria com a Alexion Pharmaceuticals, desenvolveu uma versão projetada do laminin 111 chamada PRT-01. Esta potencial terapêutica encontra-se actualmente no desenvolvimento pré-clínico de DMD e de outras distrofias.
uma quarta estratégia para aumentar a força muscular é o tratamento com creatinina mono-hidratada. Este tratamento tem sido associado com a melhoria da força de aderência da mão dominante e manter a massa muscular.. No entanto, o tratamento com creatina não foi associado a uma melhoria significativa nas medidas funcionais ou nas actividades da vida diária. É necessária a demonstração de melhoria clinicamente importante em ensaios de maior dimensão antes de recomendar este tratamento para doentes com DMD.os pesquisadores também estão explorando se a integridade muscular poderia ser fortalecida pela introdução de uma enzima chamada beta-1,4-n – acetilgalactosamina galactosiltransferase (GALGT2) usando terapia orientada por genes. GALGT2 está envolvido na adição de moléculas de açúcar a uma proteína chamada alfa-distroglicano, que é parte de um aglomerado de proteínas localizado na membrana da fibra muscular. Este aglomerado é anormal no músculo DMD. Trabalhos anteriores de cientistas apoiados pelo MDA demonstraram que o aumento dos níveis de GALGT2 em ratinhos pode ajudar a compensar a perda de distrofina e proteger os músculos dos danos. Desde que estes achados foram relatados, a terapia genética GALGT2 foi efetivamente administrada aos músculos da perna em Macacos Macacos. Agora, pesquisadores do National Children’s Hospital iniciaram um ensaio clínico de aumento de dose aberto para a terapia genética GALGT2 (rAAVrh74).MCK.GALGT2) para doentes com DMD.além de identificar proteínas como utrofina, biglicano, laminina 111 e GALGT2 que podem fortificar contra a perda de distrofina, os cientistas estão explorando outros métodos para proteger os músculos dos danos. Por exemplo, cientistas apoiados pelo MDA identificaram um composto chamado Carmaseal-MD (polaxamer 188 NF) que atua como um vedante de membrana em um modelo de rato de DMD. Em ratos, este composto actua enchendo as lágrimas na membrana que resultam de danos. A empresa que está desenvolvendo Carmaseal-MD, Phrixus Pharmaceuticals, está em fase 2 ensaios clínicos recrutando pacientes, avaliando a segurança, tolerabilidade e eficácia.os ataques repetidos de lesões que ocorrem no músculo DMD demonstraram eventualmente induzir a morte (necrose) das células musculares. Os cientistas acreditam que terapias que bloqueiam os sinais que contribuem para a morte celular podem um dia ser usadas para diminuir a degeneração muscular e, por sua vez, a perda de função.pesquisadores relataram que uma enzima chamada prostaglandina D2 sintase hematopoiética (HPGDS) pode contribuir para a necrose das células musculares na DMD. Para prevenir a morte das células musculares, um inibidor deste HPGDS, TAS-205, está a ser desenvolvido pela farmacêutica Taiho. Este composto foi mostrado para reduzir a necrose e melhorar a execução em um modelo de rato de DMD. TAS-205 está agora concluída a fase 2 dos testes clínicos no Japão. os cientistas também identificaram a regulação do cálcio no músculo como uma estratégia potencial para a intervenção terapêutica. Esta abordagem é baseada no fato de que a acumulação de cálcio dentro de uma célula, que é pensado para acontecer em DMD, causa degradação das proteínas musculares e desencadeia a morte celular. Há evidências de que o cálcio desempenha de fato um papel importante na progressão da doença no músculo DMD, por isso vários grupos estão investigando formas de aumentar a acumulação de cálcio nas células musculares DMD.combate à inflamação no músculo durante a reparação muscular saudável, as respostas inflamatórias são activadas e são conhecidas por ajudar na limpeza e restauração do músculo danificado. No DMD, no entanto, estas respostas inflamatórias são cronicamente ativadas e, portanto, tornam-se prejudiciais para o processo de reparação. Cientistas apoiados pelo MDA, portanto, estão trabalhando para entender e interferir com a inflamação no interior e em torno das fibras musculares que podem contribuir para o curso da doença DMD.
corticosteróides (tais como prednisona e deflazacort) são comumente usados na DMD para ajudar a preservar a força muscular e função, para prevenir escoliose, e para prolongar o tempo que as pessoas com DMD pode andar. Pensa-se que os corticosteróides funcionam, pelo menos em parte, reduzindo a inflamação. No entanto, os corticosteróides também causam efeitos secundários indesejáveis, tais como aumento de apetite, aumento de peso, perda de massa óssea e Cataratas.
A FDA em Fevereiro. 9, 2017, aprovado deflazacort (marca Emflaza) para tratar DMD para pacientes com 5 anos de idade ou mais. Para mais informações, a FDA aprova a Emflaza para o tratamento da distrofia Muscular de Duchenne. Recentemente, a FDA aprovou o PTC Therapeutics ‘ Emflaza para o tratamento de DMD em pacientes entre 2 e 5 anos de idade.a MDA investiu fortemente em investigadores que estão a trabalhar no desenvolvimento de novas terapêuticas anti-inflamatórias que têm menos ou menos efeitos secundários graves do que os corticosteróides actualmente em uso. Muitas destas terapias potenciais estão a ser avaliadas em ensaios clínicos. Estes incluem Vamorolona e CAT-1004.
bloqueando a fibrose muscular
à medida que os músculos degeneram numa pessoa com DMD, as fibras musculares são substituídas por gordura e tecido conjuntivo num processo chamado fibrose. A fibrose é semelhante à cicatrização, e a presença de tecido fibrótico no músculo impede a função adequada e reparação. Na verdade, os cientistas têm observado que a extensão da fibrose em faixas musculares DMD com função diminuída. Assim, pesquisadores apoiados pelo MDA estão investigando se a função muscular pode ser protegida por medicamentos, denominados anti-fibróticos, que reduzem esta fibrose. Além disso, os cientistas esperam que a redução da fibrose também possa ajudar a aumentar a eficácia de outras terapias potenciais. A MDA investiu quase US $ 4 milhões para investigar o potencial de tais terapias.o objetivo do fator de crescimento do tecido conjuntivo (CTGF) é um mediador comum da doença fibrótica. O MDA tem apoiado o trabalho de Fundação, demonstrando um benefício de inibir o CTGF num modelo de rato de DMD. Este trabalho mostrou que o CTGF reduz a capacidade das células musculares danificadas para se repararem e promove a fibrose muscular, e que inibir o CTGF reduz a fibrose muscular e melhora a função muscular. Com base neste trabalho pré-clínico, uma empresa chamada Fibrogénio está agora a desenvolver um inibidor CTGF, chamado FG-3019. O fibrogénio recebeu recentemente a autorização da FDA para iniciar os testes clínicos de Fase 2 do FG-3019 na DMD e recebeu o estatuto de medicamento órfão da FDA. Além disso, o FG-3019 também foi testado em estudos clínicos de Fase 2 para fibrose pulmonar idiopática, onde se demonstrou reverter a fibrose num número significativo de doentes. Actualmente, o Fibrogénio Planeia um ensaio de Fase 3 para fibrose pulmonar idiopática em adultos e idosos.
maximizar o fluxo sanguíneo para os músculos
pessoas com DMD experimentam fluxo sanguíneo inadequado para os seus músculos durante o exercício, o que pode contribuir para a fadiga e desempenho reduzido. Assim, os cientistas esperam que as drogas que restauram o fluxo sanguíneo adequado para os músculos podem beneficiar a força muscular e função.experiências com
demonstraram que, quando a distrofina está ausente da membrana da fibra muscular, faz com que outra proteína conhecida como óxido nítrico neuronal sintase (nNOS) também esteja ausente. Isto resulta em uma incapacidade dos vasos sanguíneos que fornecem músculos para dilatar adequadamente durante o exercício, levando à fadiga. Quando ratinhos com deficiência em nNOS foram tratados com um inibidor da fosfodiesterase, que dilata os vasos sanguíneos, a sua resposta exagerada de fadiga ao exercício físico foi eliminada. Os inibidores da fosfodiesterase são uma classe de fármacos que incluem sildenafil (Viagra) e tadalafil (Cialis), ambos utilizados no tratamento da disfunção eréctil e da hipertensão arterial pulmonar.com base nestes e noutros resultados, os investigadores começaram a investigar a possibilidade de os inibidores da fosfodiesterase poderem melhorar a função muscular em pessoas com DMD ou DMO. Em 2010, um ensaio clínico apoiado pelo MDA que testou os efeitos do tadalafil no fluxo sanguíneo para os músculos começou em homens com DMO. Este estudo demonstrou que tadalafil pode restabelecer a regulação normal do fluxo sanguíneo após uma dose única. Está em curso um estudo adicional para determinar se este efeito irá conduzir a uma melhoria da função muscular na DMO.um estudo posterior realizado em DMD revelou que o tratamento com sildenafil ou tadalafil restabelece o fluxo sanguíneo para os músculos durante o exercício ou o repouso em doentes com DMD. Estão planeados estudos clínicos adicionais para determinar se este aumento do fluxo sanguíneo se traduzirá num aumento da função muscular na DMD.de notar que algumas pesquisas se concentraram nos efeitos dos inibidores da fosfodiesterase sobre a função cardíaca na DMD e DMO. Infelizmente, um ensaio com sildenafil mostrou que era pouco provável que ajudasse a função cardíaca nestes grupos de doentes. Um segundo estudo com sildenafil, que tinha incluído um pequeno número de participantes, foi de facto encerrado devido a preocupações sobre o potencial de impacto negativo na função cardíaca em adultos com DMD e BMD. Devido ao pequeno tamanho do estudo, subsistem dúvidas sobre se o sildenafil não é de facto seguro para o coração da BMD.os cientistas também estão a explorar o efeito de modificar o fluxo sanguíneo no DMD e no músculo da DMO com óxido nítrico. O óxido nítrico é o produto de uma enzima chamada óxido nítrico sintase. nNOS (que está ausente na DMD e no músculo da DMO) e actua de forma semelhante aos inibidores da fosfodiesterase acima descritos.por fim, investigadores do Cedars-Sinai Medical Center estão actualmente a estudar os efeitos do nitrato de sódio, um dador de óxido nítrico, em pessoas com DMO em dois ensaios clínicos separados. O primeiro ensaio é um estudo de Fase 2-3 para determinar se o nitrato de sódio melhora o fluxo sanguíneo para o músculo, como os inibidores da fosfodiesterase têm demonstrado fazer. O segundo é um estudo clínico de Fase 1 para determinar se existe um benefício funcional para o músculo que resulta do tratamento com nitrato de sódio.
proteger o coração deficiente em distrofinas
músculo cardíaco DMD, tal como o músculo esquelético, é mais susceptível a danos porque lhe falta distrofina, um componente estrutural importante da membrana celular. Como resultado, alguns pacientes podem desenvolver cardiomiopatia ou danos cardíacos que enfraquecem a capacidade do coração para contrair e bombear sangue.para abordar a cardiomiopatia associada à DMD, os investigadores estão a perseguir agressivamente várias estratégias para manter ou melhorar a função cardíaca. Eles estão testando medicamentos já existentes para seus possíveis benefícios no coração afetado por DMD e conduzindo pesquisas para encontrar novas abordagens para tratar especificamente o coração com deficiência de distrofina.devido ao desenvolvimento de vários medicamentos cardiomiopatia ao longo dos anos para tratar a insuficiência cardíaca em doentes mais velhos, os médicos já têm algumas ferramentas à sua disposição para tratar o coração DMD. Estas terapias centram-se em formas de reduzir o fardo sobre o coração a bombear. Para esse efeito, os médicos podem prescrever inibidores da enzima de conversão da angiotensina (inibidores da ECA) e bloqueadores dos receptores da angiotensina (ARBs) que abrem os vasos sanguíneos de modo amplo e reduzem assim a resistência à acção de bombagem do coração. Os médicos também podem prescrever diuréticos para remover a água extra do sangue, de modo que há menos volume para o coração bombear. Finalmente, os médicos podem prescrever beta-bloqueadores para retardar o ritmo cardíaco, dando ao coração DMD tempo suficiente para esvaziar e recarregar com cada batida para que ele possa bombear o sangue de forma mais eficiente.os investigadores continuam a estudar medicamentos existentes para determinar o melhor regime para preservar a função cardíaca na DMD. Actualmente, vários estudos clínicos visam determinar a melhor combinação e dose para prevenir o declínio da função cardíaca. Estes incluem estudos da eficácia relativa dos antagonistas dos receptores da aldosterona chamados espironolactona e eplerinona, que são diuréticos. Este é um estudo clínico de Fase 3 liderado pelo Dr. Subha Raman na Universidade do Estado de Ohio. O trabalho prévio realizado por este grupo demonstrou que o tratamento com eplerinona (juntamente com inibidores da ECA ou ARBs) abrandou a diminuição da função cardíaca em rapazes com DMD ao longo de um ano. Mais estudos investigando o ideal regime de drogas para retardar cardíaca declínio na DMD incluem uma fase de 4 de estudo na Itália, comparando os efeitos do carvedilol (um bloqueador beta) com Ramipril (um inibidor da ECA), e a fase 3 do estudo, na França, examinando os efeitos de nebivolol (um bloqueador beta).uma terapia promissora e completamente nova em desenvolvimento especificamente para DMD é chamada CAP-1002 e está sendo desenvolvida pela Capricor terapêutica. O CAP-1002 é uma terapêutica baseada em células estaminais cardíacas derivadas do tecido cardíaco do dador. Os pesquisadores visam transplantar estas células estaminais terapêuticas em pessoas com DMD com a esperança de que as células irão promover a regeneração do tecido muscular. Actualmente, Capricor está a realizar um ensaio clínico para avaliar a potencial capacidade do CAP-1002 para beneficiar a função do músculo esquelético em rapazes e homens jovens com DMD. Em julho de 2019, a Capricor Therapeutics divulgou dados de eficiência interina e de eventos adversos que formam os ensaios clínicos de Fase 2 (HOPE-2). A terapêutica Capricor relatada melhorou resultados clinicamente relevantes, incluindo a força do membro superior, da mão e do diafragma. Em dezembro de 2018, Capricor suspendeu voluntariamente a administração após dois doentes nos ensaios HOPE terem tido um acontecimento adverso grave sob a forma de reacção imunitária imediata. Como resultado, Capricor iniciou o regime pré-tratamento, incluindo anti-histamínicos e esteróides, para reduzir a possibilidade de efeitos secundários graves. Consequentemente,na esperança-2, apenas um efeito secundário grave foi observado e exigido durante a noite.
outra nova terapêutica, chamada PB1046, está em desenvolvimento pela farmacêutica PhaseBio. PB1046 é uma versão projetada do peptídeo intestinal vasoativo (VIP), um neuropeptídeo que tem sido mostrado ser ionotrópico (aumenta a contração do coração) e lusitrópico (velocidade de relaxamento do coração). VIP também tem sido mostrado para prevenir fibrose e inflamação no músculo cardíaco e esquelético. PhaseBio relatou que sua versão projetada de VIP, PB1046, abrandou a deterioração funcional cardíaca em dois modelos de DMD de ratinhos e mostrou dados de segurança positivos em um ensaio clínico com voluntários que tinham hipertensão essencial. O PB1046 tem um estatuto de medicamento órfão para cardiomiopatias; hipertensão arterial pulmonar. Actualmente, o PB1046 está em ensaios clínicos de Fase 2 para cardiomiopatias, insuficiência cardíaca e hipertensão arterial pulmonar.