Entrada OMIM – # 147791-síndrome de JACOBSEN; JBS

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um sinal de número (#) é usado com esta entrada porque a síndrome de Jacobsen (JBS) é uma síndrome de eliminação de genes contíguos envolvendo o cromossoma 11Q terminal.

síndrome de Jacobsen (JBS) é um contíguos gene da síndrome de exclusão com as principais características clínicas de retardo do crescimento, retardo do desenvolvimento psicomotor, trigonocephaly divergentes, estrabismo intermitente, epicanthus, telecanthus, amplo ponte nasal, nariz curto com anteversão narinas, carpa em forma de lábio superior, retrognathia, baixa dysmorphic ouvidos, bilaterais camptodactyly, garra, e isoimmune trombocitopenia (Fryns et al., 1986, Epstein, 1986).

a síndrome de Jacobsen é uma doença clinicamente característica devido à eliminação da banda terminal 11q23. Esta banda é conhecida por abrigar um local frágil e sensível ao folato (Sutherland e Hecht, 1985). A perturbação foi observada pela primeira vez por Jacobsen et al. (1973).

em 45,x Masculino com translocação (Y;11)(q11.2;q24), Van Hemel et al. (1992) found features characteristic of Jacobsen syndrome: trigonocefalia, ptose, nariz curto ‘de fundo’, boca em forma de carpa, polegares curtos implantados, peito estreito, diastase recti e ânus anterior. Além das características dismórficas, o menino tinha hipoglicemia e pancitopenia. Aalfs et al. (1999) descreveu um doente com síndrome de Jacobsen com translocação de novo envolvendo(6;11) (p21;q25). numa revisão de 48 casos publicados de supressões e translocações de 11q, Lewanda et al. (1995) descobriu que 80% estavam associados com a forma anormal da cabeça. Eles descreveram 2 pacientes referenciados para a forma anormal da cabeça associada com monossomia parcial de 11q.

Pivnick et al. (1996) relatou uma menina de 2 anos com síndrome de Jacobsen em que a análise cromossômica mostrou um cariótipo 46,XX,del(11) (q23q25) de novo. Além de manifestações típicas, esta menina teve colobomata da íris, coróide, e retina, deficiência da almofada endocárdica, deficiência de hormônio do crescimento, e hipotiroidismo central. Não tinham sido previamente descritos defeitos endocrinológicos em doentes com esta síndrome. usando microscopia electrónica para examinar as plaquetas de uma criança com uma deleção 11q23.3-qter e características clínicas da síndrome de Jacobsen, Krishnamurti et al. (2001) identified giant alpha-grânulos identified to those described in Paris-Trousseau syndrome (188025). Eles sugeriram que o TCPT pode ser uma variante da síndrome de Jacobsen e que a trombocitopenia em todos os casos de deleção 11q23.3 é devido à dismegacariopoiese, com formação de grânulos Alfa gigantes durante residência prolongada na medula óssea. Laleye et al. (2002) described a child with a deletion of 11q24-qter who had severe hypotonia, dolichocephaly, hypertelorism, long philtrum, and poorly formed and low-set orelhas. Ela também teve uma trombocitopenia muito leve e plaquetas gigantes com um volume médio de plaquetas de 12, 8 fL (normal, 7-9, 5 fL). Várias glicoproteínas plaquetárias foram analisadas e verificou-se que são normalmente expressas.

Favier et al. (2003) reported 10 unrelated children with deletions of 11q23 and Paris-Trousseau trombocitopenia, 9 of whom were found to be heterozygous for a deletion of the FLI1 gene (193067). Favier et al. (2003) observou semelhanças clínicas, hematológicas e citogenéticas entre esta coorte de pacientes e pacientes com síndrome de Jacobsen e afirmou que seus achados demonstraram uma clara sobreposição entre as duas síndromes.

Haghi et al. (2004) estudou 9 crianças com síndrome de Jacobsen, 8 das quais tinham estatura curta. Níveis baixos de Factor de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF1; 147440) foram encontrados em 4 das 8 crianças com estatura curta, 3 sendo baixos para a idade e 1 baixo para o estágio Tanner. O criptorquidismo estava presente em 4 de 6 Homens, sugerindo hipogonadismo. Zahn et al. (2005) relataram um de 4 anos, o menino e sua mãe e seu primo, que tinha idênticos cromossômicas desequilíbrios envolvendo 9,3 9,5 Mb parcial monossomias do cromossoma 11q24.2-qter e de 4,9 5,4 Mb parcial trissomia do cromossomo 16q24.1-qter. Os resultados nestes doentes refinaram ainda mais o mapa fenótipo para várias características da síndrome de Jacobsen, incluindo imagiologia cerebral anormal, malformações renais, trombocitopenia/pancitopenia, hérnia inguinal, ectopia testicular, pes equinovarus, e deficiência auditiva. Giampietro et al. (2006) described a 15-year-old girl with a deletion spanning 11t24.2-q25, que tinham características consistentes com a alteração da deleção 11q, mas também tinham osteopenia e perda auditiva neurossensorial. Como não houve história familiar de osteoporose ou perda auditiva, Giampietro et al. (2006) concluiu que estas características estão muito provavelmente relacionadas com a deleção do cromossoma 11q e expandem o espectro clínico da síndrome. num estudo de 4 doentes com síndrome de Jacobsen, Miller et al. (2006) identificou as seguintes manifestações oculares:: hypertelorism/telecanthus, anormalmente inclinado palpebral fissuras, anormal da retina resultados (incluindo leve transiente vermelho-cereja, manchar, macular hipoplasia, coloboma, e inespecíficos aparência granular da retina pigmento do epitélio), obstrução do ducto nasolacrimal, anômala musculatura extraocular, ambliopia, e microcornea (diâmetro de 9,5 mm). Em uma revisão da literatura, eles identificaram as seguintes anomalias oculares mais comuns na síndrome de Jacobsen: telecanto e/ou hipertelorismo, ptose, dobras epicantais e Estrabismo. Outras anomalias oculares incluíram coloboma unilateral ou bilateral com ou sem microftalmia, catarata nuclear, pestanas/sobrancelhas anormais e descoloração da íris. Maas et al. (2008) investigou características do sono e problemas em 43 pacientes com síndrome de Jacobsen e descobriu que 10 (23%) foram relatados para ter um problema de sono, incluindo problemas de resolução, vigília noturna freqüente, e acordar cedo. Vinte e dois indivíduos (54%) tiveram uma história de problemas de sono, 25 (60%) mostraram sono inquieto, e 23 (54%) dormiram em uma posição incomum. Nenhuma associação significativa foi encontrada entre problemas de sono e outras variáveis, tais como problemas respiratórios, defeitos cardíacos, ou diagnóstico comportamental.

associação com defeitos transversais dos Membros

Von Bubnoff et al. (2004) relatou um homem alemão de 34 anos com características da síndrome de Jacobsen, incluindo estatura curta, atraso mental, estrabismo, doença cardíaca congênita, criptorquidismo, hipospadia distal glandis, e trombocitopenia leve. A análise cromossómica revelou um mosaico 46, XY, del (11) (q24.1)/46,um cariótipo XY com uma percentagem muito baixa de células normais. Além disso, o paciente tinha ânus imperforado e deficiência auditiva, bem como um defeito transversal do membro superior, envolvendo ausência completa da mão direita e do pulso com um antebraço hipoplástico que mostrou 4 rudimentares “cubos” de forma cutânea distalmente. As anomalias celulares incluíram insuficiência funcional e deficiência das células T-helper, e um baixo nível sérico de IgM. Von Bubnoff et al. (2004) concluiu que a gama de anomalias observadas na síndrome de Jacobsen deve ser alargada de modo a incluir defeitos graves dos membros transversos superiores, imunodeficiência primária e ânus imperforato. Fujita et al. (2010) relatou um bebê japonês nascido com testa proeminente, dentes natais, e ausente metade anterior do pé esquerdo, com truncação abrupta de um bezerro normalmente formado. A avaliação de um sopro cardíaco por ecocardiografia revelou defeitos ventriculares e atriais septais. O doente era trombocitopénico sem outras anomalias hematológicas. A análise de cromossomas mostrou um cariótipo 46,XX,del(11)(q23.2); a análise de matriz CGH demonstrou uma eliminação da região 11q24.3, incluindo o gene FLI1 (193067). Notando que a combinação da síndrome de Jacobsen e defeito do membro transversal tinha sido anteriormente relatada por von Bubnoff et al. (2004), Fujita et al. (2010) sugeriu que a trombocitopenia e o defeito do membro transversal podem ser causalmente relacionados.

Fryns et al. (1986) identificou a banda crucial para esta síndrome como 11q24.1; uma supressão muito distal 11q24.2 resultou em um fenótipo completamente diferente. Em um caso típico, Hausmann et al. (1988) não foram capazes de identificar o local frágil sensível ao folato no 11t23.2 em linfócitos de ambos os progenitores. Voullaire et al. (1987) sugeriu que a origem da deleção 11q23.3, que eles demonstraram no cariótipo de um paciente com a típica síndrome de Jacobsen, era uma fragilidade familiar sensível ao folato 11q23.3 transportada pela mãe. Eles sugeriram que a frágil do cromossomo 11, foi transmitido para o embrião e posteriormente quebrou no site da fragilidade, produzindo uma célula predominante linha com a eliminada cromossomo 11, enquanto o nondeleted cromossomo persistentes no mosaico como uma pequena linha. Jones et al. (1994) apresentou evidências consistentes com o papel do local frágil sensível ao folato hereditário na faixa 11q23.3, FRA11B (600651), na etiologia desta síndrome de deleção cromossômica. With fluorescence in situ hybridization experiments using YACs and cosmids from a 600-kb region of 11q23. 3, Jones et al. (1994) localized FRA11B to an interval of approximately 100 kb containing the 5-prime end of the cbl2 oncogene (165360), which includes a CCG trinucleotide repeat. Jones et al. (1994) showed that the deletion breakpoint of the Jacobsen syndrome child reported by Voullaire et al. (1987) mapeado dentro do mesmo intervalo que o local frágil. O ponto de paragem tinha aparentemente sido reparado e estabilizado pela adição de novo de um telômero. Como afirmado por Jones et al. (1995), que apresentou mais evidências para o papel do FRA11B na geração da deleção, esta foi a primeira demonstração de uma ligação direta entre um local frágil e ruptura cromossômica in vivo. A demonstração de um componente hereditário no desenvolvimento de pelo menos alguns casos de síndrome de Jacobsen desafia o dogma de que deleções e rearranjos cromossômicos associados com manifestações clínicas ocorrem de novo, com pouco ou nenhum impacto de fundo genético.

para definir a região crítica responsável pelas anomalias clínicas da síndrome de Jacobsen, Penny et al. (1995) estudou 17 indivíduos com deleções terminais de novo de 11q. os pacientes foram caracterizados em uma análise de perda de heterozigosidade usando repetições de dinucleótidos polimórficos. Os pontos de paragem nas famílias completas de 2 gerações foram localizados com uma resolução média de 3,9 cM. Em 8 pacientes com as maiores supressões (que se estendem de 11t23, 3 a 11qter), foram encontrados breakpoints entre D11S924 e D11S1341. Esta região citogenética representa a maioria dos 11q-doentes e pode estar relacionada com o local frágil do FRA11B no 11t23.3. Um doente com uma pequena deleção terminal distal para D11S1351 teve dismorfismo facial, defeitos cardíacos e trombocitopenia, sugerindo que os genes responsáveis por estas características podem ser distais para D11S1351. Michaelis et al. (1998) relatou em 2 doentes com síndrome de Jacobsen e Eliminação de 11q23.3. Em ambos os casos, as análises de hibridização microssatelite e fluorescência in situ indicaram que o ponto de ruptura da deleção foi de aproximadamente 1,5 a 3 Mb telomérica para FRA11B. não houve evidência de expansão da cbl2 (CCG)n repetir nos pais de cada paciente. O cromossoma deletado foi de origem paterna em ambos os casos, embora tenha sido de origem materna nos casos supostamente causados por FRA11B.

Jones et al. (2000) identified and characterized 6 CCG-trinucleotide repeats within a 40-Mb YAC contig spanning distal chromosome 11q23.3-q24. Os breakpoints em 11 casos de síndrome de Jacobsen colocalizaram com uma destas 6 repetições CCG. Os autores concluíram que estes dados forneceram fortes evidências para a clusterização não crandom dos pontos de ruptura da deleção cromossômica com repetições CCG, e sugeriram que eles podem desempenhar um papel importante em um mecanismo comum de quebra cromossômica. Hart et al. (2000) descobriu que todos os 14 pacientes com síndrome de Jacobsen, em que a trombocitopenia é uma característica, tiveram supressões hemizigóticas terminais de 11q, incluindo o gene FLI1 (193067). Com base em estudos em ratinhos, os autores sugeriram que a perda hemizigótica de FLI1 foi responsável pela dismegacariopoiese nestes pacientes. Gadzicki et al. (2006) described an infant with typical features of Jacobsen syndrome including trigonocephaly, trombocitopenia, congênite heart defect, uretral stenosis, and partial agenesis of the corpus callosum. A hibridização genômica comparativa (CGH) mostrou que a região distal ao MLL locus (159555) em 11q23 foi perdida e substituída pela região distal de 11p, levando a trisomia parcial de 11p e monossomia parcial de 11q. Array CGH análise permitiu Gadzicki et al. (2006) reduzir os pontos de paragem para 11p15.1 e 11t24.1. As análises de metilação de genes localizados no 11p mostraram um nível aumentado do alelo paterno não-metilado do gene KCNQ1OT1( 604115), confirmando a presença concomitante da síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS).; 130650). numa avaliação cognitiva de 14 doentes com delecção terminal 11q, Coldren et al. (2009) descobriu que todos os 9 com uma eliminação de pelo menos 12,1 Mb tinham uma deficiência cognitiva global grave, enquanto todos os 5 pacientes com supressões menores inferiores ou iguais a 11,8 Mb tinham uma deficiência cognitiva mais leve. Com base no fenótipo, os achados sugeriram um papel para a presença de uma região crítica proximal no cromossomo 11q que contém um gene importante para a função cognitiva global na região proximal, e um gene importante para a atenção auditiva na região distal. Coldren et al. (2009) identificou BSX (611074) na região proximal e neurogranina (nrgn; 602350) na região distal como possíveis genes candidatos. Ye et al. (2009) studied the breakpoints of a paracentric inversion in distal chromosome 11q in a female infant with hypoplastic left heart and severe trombocitopenia, and found that the distal breakpoint was within a 70-kb region spanning exon 1 of the JAM3 gene (606871). Os autores realizaram uma análise cardíaca completa em ratinhos com deleção do gene jam3 do Ratinho e observaram um fenótipo cardíaco normal, indicando que é improvável que a haploinsuficiência do JAM3 provoque os defeitos cardíacos congénitos que ocorrem em doentes com deleção de 11q.

Ji et al. (2010) relatou 2 doentes chineses não relacionados com a síndrome de Jacobsen determinados a partir de uma coorte de 451 doentes com atraso inexplicável no desenvolvimento/atraso mental. Estudos de amplificação por sonda dependente da ligação múltipla (MLPA) mostraram que 1 doente tinha um de novo 4.A deleção de 1-Mb do cromossoma 11q25 e a outra tinha uma deleção de novo 12, 8-Mb do cromossoma 11q23, 3-q25. Ambos os doentes apresentaram atraso grave no desenvolvimento, microcefalia e dismorfismo facial. O paciente com a deleção maior também tinha um defeito septal ventricular e anomalias esqueléticas. Nem trombocitopenia no momento do diagnóstico. Ji et al. (2010) noted that the 4,1-Mb deletion was the smallest reported in association with Jacobsen syndrome and thus may definite the critical region for developmental delay/mental retardation. Grossfeld et al. (2004) previously identified an approximately 7-Mb cardiac critical region in distal chromosome 11q that contained a putative causative gene (s) for human congénite heart disease. Ye et al. (2010) used chromosomal microarray mapping to characterize 3 patients with congenital heart defects and interstitial distal 11q deletions that overlap the 7-Mb cardiac critical region. A região de 1,2-Mb de sobreposição contém 6 genes, incluindo o gene ETS1 (164720), que é expresso no endocárdio e na crista neural durante o desenvolvimento cardíaco inicial do rato. A deleção genética do Ets1 em ratinhos C57/B6 causou grandes defeitos do septo ventricular membranoso e um apex cardíaco bifid, e menos frequentemente um ventrículo esquerdo não formador do apex. Ye et al. (2010) propôs um papel importante para o ETS1 no desenvolvimento cardíaco dos mamíferos e sugeriu que a hemizigosidade para este locus pode ser responsável pelas lesões cardíacas observadas na síndrome de Jacobsen.

Grossfeld et al. (2004) provided a molecular analysis of the deletion breakpoints in 65 patients with the 11q terminal deletion disorder and defined genetic ‘critical regions’ for 14 clinical phenotypes. Bernaciak et al. (2008) reported a 4-year-old girl with partial JBS associated with a 5-Mb deletion at chromosome 11q24.3-qter. Ela teve retardo psicomotor (QI de 45), obstipação crônica, e características faciais dismórficas, incluindo face quadrada, testa alta, hipertelorismo, pregas epicantais, ponte nasal plana larga, orelhas malformadas e pescoço curto. Características invulgares neste doente incluíram anomalias da matéria branca na ressonância magnética cerebral e insensibilidade à dor. A história familiar revelou que sua mãe e seu tio materno carregavam a mesma deleção e tinham características leves da doença, incluindo obstipação crônica e dismorfismo facial leve. A mãe tinha um QI de 97. O tio tinha um QI de 70, demência e delírios psicoorganizados. Nenhum dos doentes tinha trombocitopenia. A exclusão não incluiu o gene FLI1 (193067), sugerindo que a exclusão deste gene é responsável pela trombocitopenia que ocorre na maioria dos pacientes com JBS. Bernaciak et al. (2008) observou que esta foi a menor supressão reportada na JBS.

Ji et al. (2010) observou que a incidência de supressões distais de 11q na população é difícil de estimar, mas a JBS ocorre em cerca de 1 em cada 100 mil nascimentos, e a relação Mulher-homem é de 2:1.