de FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo De Ação
após a aplicação de LEVULAN KERASTICK solução tópica, fotossensibilização ocorre através da conversão metabólica do ácido aminolevulínico a protoporfirina IX (PpIX), um fotossensibilizador, que se acumula na pele.quando expostas à luz de comprimento de onda e energia adequados, as porfirinas fotoactivas acumuladas produzem uma reacção fotodinâmica, resultando num processo citotóxico dependente da presença simultânea de oxigénio. A absorção da luz resulta em um estado excitado de moléculas de porfirina, e subsequente transferência de spin de porfirinas fotoreativas para oxigênio molecular gera oxigênio único, que pode ainda reagir para formar radicais superóxido e hidroxilo. A terapia fotodinâmica de queratoses actínicas de LEVULANO KERASTICK é a combinação de fotossensibilização por aplicação da solução tópica de LEVULANO KERASTICK às lesões e iluminação subsequente com Iluminador BLU-U de Terapia Fotodinâmica de Luz Azul.
farmacodinâmica
ALA não apresenta fluorescência, enquanto a PpIX apresenta um elevado rendimento de fluorescência. Foram utilizadas alterações dependentes do tempo na fluorescência à superfície para determinar a acumulação e a depuração de PpIX em queratoses actínicas e pele perilesional após a aplicação da solução tópica de LEVULANO KERASTICK em 12 indivíduos. A intensidade de fluorescência máxima foi atingida em 11 ± 1 h em queratoses actínicas e em 12 ± 1 h em pele perilesional. A semi-vida média de eliminação da fluorescência para as lesões foi de 30 ± 10 h e 28 ± 6 H para a pele perilesional. A fluorescência na pele perilesional foi semelhante à das queratoses actínicas. Por conseguinte, a solução tópica de LEVULANO KERASTICK só deve ser aplicada na pele afectada.
Farmacocinética
Dois humanos farmacocinética (PK) estudos foram realizados em indivíduos com minimamente a moderadamente grossos queratose actínica nas extremidades superiores, com pelo menos 6 lesões em um membro superior e, no mínimo, 12 de lesões na outra extremidade superior. Uma dose única composta por duas aplicações tópicas de solução tópica de LEVULANO KERASTICK (cada uma contendo 354 mg de ALA HCl) foi directamente aplicada às lesões e obstruída durante 3 horas antes do tratamento com luz.o primeiro estudo farmacocinético foi realizado em 29 indivíduos e os parâmetros farmacocinéticos de ALA foram avaliados. A média corrigida para o valor basal ± DP da concentração máxima (Cmax) de ALA foi de 249, 9 ± 694, 5 ng/mL e o tempo mediano para atingir a Cmax (Tmax) foi de 2 horas após a dose. A média ± DP da exposição à ALA, expressa por área sob a curva de tempo de concentração (AUCt), foi de 669, 9 ± 1610 ng·hr/mL. A semi-vida de eliminação média ± DP (T1/2) de ALA foi de 5, 7 ± 3, 9 h. foi realizado um segundo estudo de farmacocinética em 14 indivíduos e foram medidos os parâmetros farmacocinéticos de ALA e PpIX. As concentrações de PpIX corrigidas na linha de base foram negativas em pelo menos 50% das amostras em 50% (7 / 14) dos indivíduos e a AUC não pôde ser estimada de forma fiável. A média corrigida para o valor basal ± DP da Cmax para ALA e PpIX foi de 95, 6 ± 120, 6 ng/mL e 0, 95 ± 0, 71 ng/mL, respectivamente. A mediana do Tmax de ALA e PpIX foi de 2 horas após a dose e de 12 horas após a dose, respectivamente. A AUCt média da ALA foi de 261, 1 ± 229, 3 ng·hr/mL. A média ± DP T1/2 de ALA foi de 8, 5 ± 6, 7 h.
estudos clínicos
queratoses actínicas da Face ou do couro cabeludo
LEVULANO KERASTICK para solução tópica mais luz azul a 6-10.9 J / cm2, foi utilizado no tratamento de queratoses actínicas da face ou do couro cabeludo em 342 indivíduos em sete ensaios clínicos. Os ensaios de Fase 3 ALA-018 e ALA-019 foram dois ensaios multicêntricos de concepção idêntica, de dois braços, utilizando solução tópica de KERASTICK LEVULANO mais iluminação do iluminador de Terapia Fotodinâmica de luz azul BLU-U durante 1000 segundos (16 minutos e 40 segundos) para uma exposição nominal de 10 J/cm2. Os indivíduos foram excluídos destes ensaios que tinham antecedentes de fotossensibilização cutânea, porfiria, hipersensibilidade às porfirinas, fotodermatose ou defeitos de coagulação hereditários ou adquiridos. Foram identificadas queratoses actínicas alvo (Ver definições na Tabela 5), no mínimo 4 e no máximo 15 clinicamente típicas, discretas, de Grau 1 (queratoses actínicas ligeiramente palpáveis: melhor que observadas), ou de grau 2 (queratoses actínicas moderadamente espessas: facilmente visíveis e sentidas). As lesões-alvo na face ou no couro cabeludo, mas não em ambos os locais no mesmo indivíduo, receberam tratamento. Os indivíduos foram aleatorizados para receber tratamento quer com a solução tópica de KERASTICK LEVULANA mais iluminador de luz azul BLU-U ou com o iluminador de terapia fotodinâmica de veículos mais Blu-U Azul de Terapia Fotodinâmica. Os indivíduos foram randomizados para uma solução tópica LEVULANA KERATICK 3 a 1 para o rácio veículo / veículo. Foi incluído um total de 243 indivíduos em dois ensaios de Fase 3 (ALA-018, ALA-019). As lesões foram designadas como depuradas (resposta completa) se a lesão tivesse sido completamente depurada e as placas sinalizadoras aderentes de queratoses actínicas já não eram evidentes na superfície da pele tratada quando palpadas. A percentagem de indivíduos em que 75% ou mais das lesões tratadas foram depuradas e a percentagem de indivíduos em que 100% das lesões tratadas foram depuradas (respondedores completos), para cada ensaio 8 semanas após o tratamento, são apresentadas na Tabela 4.
TABLE 4 – Subject Responses at Week 8
| ALA-018 | ALA-019 | |||
| LEVULAN KERASTICK Topical Solution + PDT | Vehicle + PDT | LEVULAN KERASTICK Topical Solution + PDT | Vehicle + PDT | |
| Subjects with ≥ 75% of Actinic Keratosis Lesions Cleared | ||||
| Total No. Subjects | 68/87 (78%) | 6/29 (21%) | 71/93 (76%) | 8/32 (25%) |
| Subjects with Face Lesions | 57/71 (80%) | 2/21 (10%) | 57/67 (85%) | 7/19 (37%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 11/16 (69%) | 4/8 (50%) | 14/26 (54%) | 1/13 (8%) |
| Complete Responders | ||||
| Total No. Assuntos | 60/87 (69%) | 4/29 (14%) | 59/93 (63%) | 4/32 (13%) |
| Assuntos com Cara de Lesões | 49/71 (69%) | 2/21 (10%) | 47/67 (70%) | 4/19 (21%) |
| Indivíduos com Lesões de couro Cabeludo | 11/16 (69%) | 2/8 (25%) | 12/26 (46%) | 0/13 (0%) |
Devido a ALA-018 e do ALA-019 tinha protocolos idênticos, os resultados combinados de dois ensaios são mostrados nas tabelas a seguir. Para queratose actínica com uma variedade de espessuras (excluindo-se muito espessa, Grau 3 queratose actínica, que não foram estudadas, na Fase 3 de testes), LEVULAN KERASTICK solução tópica plusBLU-U Luz Azul Terapia Fotodinâmica Iluminador é mais eficaz que o veículo plus BLU-U Luz Azul Terapia Fotodinâmica Iluminador, mas, como mostrado na Tabela 5, a percentagem de lesões com total respostas às 8 semanas após o tratamento com LEVULAN KERASTICK solução tópica de mais luz azul iluminação foi menor para aqueles com lesões eram mais grossos na linha de base. A eficácia da solução tópica de LEVULANO KERASTICK e do iluminador de terapêutica fotodinâmica de luz azul BLU-U em lesões de grau mais elevado não foi estudada nos ensaios de eficácia clínica de Fase 3.
TABELA 5 Lesões Completas Respostas na Semana de 8 para Diferentes Graus de Lesão
| Lesão de Grau | LEVULAN KERASTICK Solução Tópica + PDT | Veículo + PDT |
| Grau 1 (a pouco e pouco palpável queratose actínica: melhor senti que o visto)` |
666/756 (88%) | 122/302 (40%) |
| Grau 2 (moderadamente grossos queratose actínica: facilmente visto e sentido) |
495/632 (78%) | 52/199 (26%) |
| Grau 3 (muito grossa e/ou hyperkeratotic queratose actínica) |
0 | 0 |
Os indivíduos que não estavam Completas Respondentes na Semana 8, teve o retratamento de destino persistente lesões na Semana 8. Os resultados de eficácia observados às 12 semanas após o tratamento inicial, ou seja, às 4 semanas após o segundo tratamento, são apresentados na Tabela 6.
6 TABELA Completa de dispositivos de resposta na Semana 12, Entre os Indivíduos que receberam Dois Tratamentos
| LEVULAN KERATICK Solução Tópica + PDT | Veículo + PDT | |
| Total Não existe. Assuntos | 24/56 (43%) | 2/49 (4%) |
| Assuntos com Cara de Lesões | 21/40 (53%) | 2/31 (6%) |
| Indivíduos com Lesões de couro Cabeludo | 3/16 (19%) | 0/18 (0%) |
A eficácia dos resultados observados em 12 semanas após o tratamento, que incluem os resultados em 12 semanas para aqueles indivíduos que receberam o tratamento, bem como os resultados de 12 semanas para aqueles indivíduos que receberam o tratamento, na semana 8, são apresentados na Tabela 7.
TABELA 7 Respostas na Semana 12, Entre os Indivíduos Que Receberam Um ou Dois Tratamentos
| LEVULAN KERASTICK Solução Tópica + PDT | Veículo + PDT | |
| Indivíduos com ≥ 75% das Lesões de Queratose Actínica Limpo | ||
| Total Não existe. Subjects | 158/180 (88%) | 12/61 (20%) |
| Subjects with Face Lesions | 127/138 (92%) | 8/40 (20%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 31/42 (74%) | 4/21 (19%) |
| Complete Responders | ||
| Total No. Subjects | 129/180 (72%) | 7/61 (11%) |
| Subjects with Face Lesions | 108/138 (78%) | 5/40 (13%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 21/42 (50%) | 2/21 (10%) |
Among Complete Responders at Week 8, 93% (in ALA-018) and 83% (in ALA-019) maintained complete response at Week 12. Entre os indivíduos com lesões de couro cabeludo, a percentagem de sujeitos com 100% de lesões de queratose actínica ter resposta completa diminuiu de Semana 8 (55%) para a Semana de 12 (50%), porque havia mais indivíduos com lesões de couro cabeludo com 100% de lesões de queratose actínica desmarcada na Semana 8, que tiveram uma recorrência de uma lesão na Semana 12 do que havia indivíduos com lesões de couro cabeludo que tinha de repetir o tratamento de lesões persistentes na Semana 8 e que, em seguida, atingido 100% de lesões de queratose actínica desmarcada por Semana 12. Os indivíduos não receberam acompanhamento nas últimas 12 semanas após o tratamento inicial.os resultados dos indivíduos registados nos dois ensaios de Fase 3 são descritos no fluxograma seguinte, no qual os respondedores completos são claramente designados. Sete indivíduos no braço de tratamento activo e três indivíduos no braço de tratamento do veículo retiraram ou perderam-se no seguimento. Três indivíduos no braço activo do tratamento foram tratados no início do tratamento, mas não regressaram para avaliação até à Semana 12. Um indivíduo no braço de tratamento activo e dois no braço de tratamento do veículo que não eram claros na semana 8 não receberam retratamento.
Um abra-etiqueta de avaliação inscritos 110 indivíduos com 4 a 10 clinicamente típico, discreto queratose actínica na face ou couro cabeludo, mas não ambos os locais. As lesões-alvo foram tratadas com a solução tópica de KERASTICK LEVULANA mais o iluminador de Terapia Fotodinâmica de luz azul BLU-U. Quaisquer lesões tratadas que não fossem claras no mês 2 (Semana 8) foram novamente tratadas. Os indivíduos foram seguidos mensalmente durante 12 meses. As lesões foram designadas como limpas se a lesão tivesse sido completamente removida e as placas sinalizadoras aderentes de queratoses actínicas já não eram evidentes na superfície da pele tratada quando palpadas. As percentagens de indivíduos nos quais 100% das lesões tratadas foram eliminadas (respondedores completos) por mês, começando no mês 3 (Semana 12), são mostradas na Figura 4. Dos 72 indivíduos com 100% das lesões tratadas limpas (respondedores completos) ao mês 3, 53% tiveram uma recorrência ao mês 12. Um total de 748 lesões individuais foram tratadas; 539 foram tratadas uma vez e 209 foram tratadas duas vezes. No mês 3, 624 lesões (83%) foram eliminadas. Do mês 3 ao mês 12 do ensaio, 476 lesões (64%) permaneceram claras. Ver Figura 5. Das 624 lesões tratadas determinadas eliminadas no mês 3, 24% recorreram ao mês 12, Enquanto 5% foram perdidas para Seguimento e o seu estado de recorrência é Desconhecido.
Figura 4. Por cento dos pacientes Com 100% das Lesões Tratadas Limpo (Completo Respondentes) por Mês (N=110 Indivíduos)
Figura 5. Por cento das Lesões Apuradas no Mês 3 e Restantes Claro Através Mês 12(N=748 Lesões)
Queratose Actínica Das Extremidades Superiores
a segurança e A eficácia de LEVULAN KERASTICK solução tópica plus BLU-U Luz Azul Terapia Fotodinâmica Iluminador em 10J/cm2 para tratar a queratose actínica dos membros superiores foi avaliada em um ensaio multicêntrico, randomizado, em paralelo do grupo, ensaio clínico de 269 indivíduos, com ocultação do avaliador, controlado com veículo.
neste julgamento (CP0108), 269 indivíduos com 4 -15 leve a moderada queratose actínica em extremidades superiores (dorsal da mão/antebraço área entre o cotovelo e a base dos dedos) foram tratados com LEVULAN KERASTICK solução tópica e BLU-U Luz Azul Terapia Fotodinâmica Iluminador. Assuntos variaram de 45 a 90 anos de idade (média de 68 anos) e 90% tinham Fitzpatrick Pele Tipo I, II ou III. Nenhum paciente tinha Fitzpatrick Pele do Tipo V ou VI. Aproximadamente 70% dos indivíduos eram do sexo masculino e todos os sujeitos eram Caucasianos.
os indivíduos foram aleatorizados para tratamento numa proporção de 1: 1 para receber solução tópica de LEVULANO KERASTICK ou veículo. O tratamento foi aplicado a 4-15 lesões numa mão/antebraço dorsal em cada indivíduo, e ocluso durante o período de incubação de três horas antes do tratamento com luz azul de 10 J/cm2 administrada a 10 mW/cm2. O tratamento foi repetido na semana 8, caso estivessem presentes na área de tratamento quaisquer lesões de queratose actínica.
O objectivo primário foi a proporção de indivíduos com depuração completa de todas as lesões de queratose actínica na área de tratamento 12 semanas após o tratamento inicial. Os resultados do ensaio são apresentados na Tabela 8.
Tabela 8 – Número e Percentagem de Sujeitos com Queratose Actínica das Extremidades Superiores Realização Completa Folga na Semana 12
| LEVULAN KERASTICK Solução Tópica + PDT | Veículo + PDT | |
| CP0108 | 42/135 (31%) | 17/134 (13%) |
Assunto resultados registrados no julgamento das extremidades superiores são ilustrados no seguinte fluxograma.
Assuntos que alcançou o completo desembaraço na Semana 12 introduzido a 12 meses de acompanhamento. Indivíduos que receberam o LEVULAN KERASTICK solução tópica com a luz azul e conseguiu concluir folga na Semana 12 em CP0108A tinha uma taxa de recorrência de 58% (22/38), em 12 meses, onde recidiva foi definida como a presença de pelo menos um tratamento anterior com lesão na área de tratamento, em qualquer visita durante os 12 meses de acompanhamento.