Abstract
Background. Existem ensaios aleatorizados limitados de suplementação oral de vitamina D na psoríase, especialmente na Ásia, e os resultados são inconclusivos. Objectivo. Investigar o efeito clínico da suplementação oral de vitamina D na psoríase. Meios. Os doentes com psoríase foram aleatorizados para receber 60.000 UI de vitamina D2 ou comprimidos de placebo semelhantes, uma vez de 2 em 2 semanas, durante 6 meses. O resultado primário foi a melhoria da pontuação do Índice de gravidade e área da psoríase (PASI) 3 e 6 meses após o tratamento. Os níveis séricos de 25(OH)D, cálcio, fosfato, hormona paratiroideia e proteína C reactiva foram monitorizados e os efeitos adversos foram monitorizados. O teste de Qui-quadrado, o teste exato de Fisher, o teste t do estudante, e a análise de correlação de Spearman foram usados na análise estatística. Resultado. Dos 50 indivíduos examinados, 45 foram elegíveis e aleatorizados para o grupo da vitamina D2 oral (n=23) ou para o grupo placebo (n=22). Na matrícula, a pontuação média PASI foi de 4.45, e 26.7% dos doentes tinham deficiência de vitamina D. Em 3 meses, a oral de vitamina D2 grupo tinham significativamente maior do PASI melhoria do que o grupo placebo (média PASI melhoria: 1.43 versus -0.33, p-valor=0.034; média %PASI melhoria: 34.21% vs. -1.85%, valor p=0.039). O nível sérico médio de 25 (OH) D foi significativamente mais elevado no grupo da vitamina D oral do que no grupo placebo (27, 4 vs. 22, 4 ng/mL, valor de p=0, 029). As concentrações séricas de 25(OH) D foram significativamente correlacionadas inversamente com as pontuações do PASI no seguimento de 6 meses. Globalmente, não se observou qualquer acontecimento adverso major. Conclusao. A suplementação Oral de vitamina D2 em doentes com psoríase aumentou o nível sérico de vitamina D e melhorou significativamente o resultado do tratamento sem aumentar os acontecimentos adversos. Registo Do Julgamento. Este ensaio está registado no Registo Tailandês De Ensaios Clínicos TCTR20180613001.
1. A psoríase é uma doença da pele inflamatória mediada pelo sistema imunitário crónica que tem uma patogénese complexa. As lesões cutâneas psoriáticas resultam de uma epiderme hiperproliferativa com diferenciação anormal. O infiltrado inflamatório consiste principalmente de células dendríticas, macrófagos e células T na derme . A pele serve como um local de biossíntese da vitamina D e um órgão-alvo para a atividade da vitamina D. A vitamina D tem um papel no metabolismo ósseo e do cálcio, e é importante na regulação da proliferação, diferenciação e apoptose de queratinócitos. Investigações clínicas e laboratoriais confirmaram que a 1,25-dihidroxivitamina D3 [1,25 (OH)2D3] é eficaz na promoção da diferenciação terminal e na diminuição da proliferação de queratinócitos humanos cultivados de forma dependente da dose . Além disso, a vitamina D tem um papel na inibição da proliferação de células T e na indução de células T regulamentares . Análogos tópicos de vitamina D têm sido estudados desde 1985 e mostraram eficácia na psoríase; portanto, eles têm sido usados como terapia padrão por décadas .
A psoríase é uma doença inflamatória multisistema com co-morbilidades associadas múltiplas, tais como artrite psoriática, obesidade, síndrome metabólico, doenças cardiovasculares e cerebrovasculares . Vários estudos demonstraram que os níveis circulantes de 25 hidroxivitamina D (25(OH)D) foram significativamente mais baixos nos doentes com psoríase do que nos controlos saudáveis . O metabolismo anormal da vitamina D pode desempenhar um papel na patogénese da psoríase . Até à data, existem dados limitados sobre o efeito da vitamina D em doentes asiáticos com psoríase. Por isso, realizámos um estudo para avaliar a sua eficácia contra a psoríase em doentes tailandeses e o seu efeito no metabolismo da vitamina D.2. Pacientes e métodos
Este estudo foi aprovado pelo nosso Comitê de ética local e foi registrado no registro de ensaios clínicos Tailandês, o número de estudo TCTR20180613001. Todos os pacientes deram consentimento informado por escrito. O estudo foi realizado de acordo com as normas de boas práticas clínicas, bem como com a Declaração de Helsínquia. Este estudo foi um ensaio aleatorizado, com dupla ocultação e controlado por placebo, que teve lugar a partir de novembro de 2016 e novembro de 2017 no Hospital Universitário Thammasat, na Área Metropolitana de Banguecoque, Tailândia. Foram incluídos no estudo 50 doentes que não responderam satisfatoriamente ao seu tratamento psoriático concomitante. Quarenta e cinco pacientes eram elegíveis. Os critérios de inclusão foram os doentes com psoríase crónica em placas, os doentes com idades compreendidas entre os 18 e os 70 anos e os doentes com psoríase ligeira (pontuação do Índice de gravidade e área da psoríase <10). Os critérios de exclusão foram os doentes a receber terapêutica sistémica ou fototerapia nos 30 dias anteriores ao recrutamento; os doentes com compromisso hepático, compromisso renal e cancro; os que estão a receber medicação ou quimioterapia imunossupressora, vitamina D, Suplemento de cálcio, bifosfonatos, agentes antiepilépticos e anticoagulantes; os que têm antecedentes de hipercalcemia, nefrolitíase e doença paratiroideia; mulheres grávidas e mulheres a amamentar.
2, 1. Os doentes com regime terapêutico
foram aleatorizados utilizando um bloco gerado por computador de quatro para receber vitamina D2 oral (cápsulas de calciferol, Dispensário britânico, Samutprakarn, Tailândia) ou um placebo. A intervenção consistiu em três cápsulas de vitamina D2 (20 000 UI/cápsula) de 2 em 2 semanas, durante 6 meses. Os participantes no grupo placebo receberam três comprimidos de placebo com aparência idêntica, de 2 em 2 semanas, durante 6 meses. Os investigadores, médicos e pacientes ficaram cegos para a alocação do tratamento. Não houve alteração no regime actual de tratamento psoriático do doente, para além da intervenção estudada durante o período de estudo.
3. Resultados e seguimento
3.1. Resultados primários e secundários
o resultado primário foi a melhoria da pontuação PASI após 3 e 6 meses de tratamento contínuo. Os resultados secundários foram a prevalência de deficiência e insuficiência em vitamina D entre os participantes e a melhoria da concentração sérica 25(OH)d aos 3 e 6 meses após o tratamento. A deficiência em vitamina D foi definida como um nível sérico de vitamina D de 25(OH) <20 ng/ml e insuficiência em vitamina D como um nível sérico de vitamina D de 25(OH) de 21-29 ng/ml . As concentrações séricas de 25(OH)D foram avaliadas pelo método da quimioluminescência. As alterações noutros parâmetros laboratoriais, incluindo cálcio sérico, fosfato, hormona paratiroideia e proteína C reactiva (PCR), foram monitorizadas aos 3 e 6 meses durante o período de tratamento. Os efeitos adversos também foram monitorizados.
3, 2. O acompanhamento
na visita inicial, a exposição solar inicial, a ingestão alimentar de vitamina D A partir dos alimentos, o índice de Massa Corporal (IMC), a co-morbilidade e os medicamentos actuais, incluindo a medicação para a psoríase, foram registados através de um questionário. As lesões psoriáticas foram fotografadas, e as pontuações PASI foram avaliadas por um dermatologista na linha de Base, 3 meses e 6 meses. Os níveis séricos de 25(OH)D, hormona paratiroideia, cálcio, fósforo, creatinina e PCR foram registados no início, 3 meses e 6 meses. Os acontecimentos adversos clínicos (AE) foram procurados nas consultas de seguimento. Um EA foi definido como o aparecimento de um novo sintoma ou sinal ou a exacerbação de um sintoma ou sinal presente na linha de base. Durante o estudo, chamadas de atenção por telefone foram realizadas quinzenalmente para que cada paciente pudesse monitorar a conformidade e avaliar quaisquer alterações de medicação.4. Análise estatística
uma dimensão da amostra foi calculada com um erro de tipo I de 95% e uma potência de 90%. A percentagem média esperada de alterações PASI no grupo de vitamina D oral foi de 50% de acordo com Perez A. et al. estudo . Estimamos que a percentagem média de alteração do PASI no grupo placebo seja de 25%. Considerando uma taxa de desistência de 25%, o número total de população necessária do estudo foi de 46.
melhorias nas pontuações PASI em ambos os grupos foram analisadas usando a análise intenção-de-tratar. Comparações entre melhorias médias das Pontuações PASI em ambos os grupos foram analisadas usando o teste T-test Do Estudante, teste chi-square, e teste exato de Fisher, e características demográficas e freqüências dos efeitos colaterais foram comparadas entre os grupos usando o teste t-Student. A correlação entre o nível sérico de 25(OH)D e a pontuação PASI foi determinada através da análise de correlação rho de Spearman. O teste Mantel Haenszel foi usado para comparar proporções dentro dos grupos. Todas as análises estatísticas foram realizadas usando SPSS, versão 22.0 (SPSS, Chicago, IL, EUA). A significância estatística foi definida como um valor p <0,05.
5. Foram avaliados os resultados de
50 doentes. Cinco doentes foram excluídos, dos quais 3 se recusaram a participar e 2 estavam a tomar agentes imunossupressores sistémicos devido à sua história clínica. Em última análise, 45 doentes foram elegíveis e aleatorizados para o grupo da vitamina D (23 doentes) ou para o grupo placebo (22 doentes) (Figura 1).
Diagrama de seleção de pacientes.as características basais e os dados demográficos dos doentes estão resumidos na Tabela 1. Não houve diferença estatisticamente significativa na Idade Média, IMC e medicação usada para psoríase entre os grupos. A média do plano base de soro de 25(OH)D níveis não foram significativamente diferentes entre os grupos (vitamina D grupo: 24.77±5.42 ng/mL versus grupo placebo: 24, 13cm±7.74 ng/mL, p=0,75). Pouco mais de um quarto dos pacientes (26,7%) tinham deficiência de vitamina D no momento da inscrição, e mais de metade dos pacientes (57.8%) had vitamin D insufficiency. The baseline PASI scores were not statistically significantly different between the groups (vitamin D: 4.68±3.12 vs. placebo group: 4.21±2.53, p=0.58).
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Continuous data are mean ± standard deviation (SD); using the serum circulating 25-hydroxyvitamin D level, BMI: body mass index, LCD: Liquor Carbonis Detergens, PASI: Psoriasis Area and Severity Index, and CRP: C-reactive protein.
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5.1. A eficácia dos Oral de Vitamina D2 em Psoríase
Em 3 meses de seguimento, a média do PASI, a pontuação da vitamina D grupo reduzido de 4.68±3.12 para 3.11±2.43, o que representou um 34.21±35.24% de melhora, enquanto que a média do PASI em placebo aumentou de 4.21±2.53 para 4.73±3.94, o que representou um -1.85 ±66.73% agravamento das lesões (Tabela 2). No grupo da vitamina D oral, 38, 1% atingiram o PASI50 e 14, 3% atingiram o PASI75, enquanto no grupo do placebo 11, 8% atingiram o PASI50 e 11, 8% atingiram o PASI75, igualmente. O grupo da vitamina D teve uma melhoria de PASI significativamente mais elevada do que o grupo placebo (p=0.039) (Figura 2). Esta melhoria persistiu nos doentes do grupo da vitamina D. Dois doentes do grupo placebo foram excluídos durante o período de estudo devido ao agravamento da psoríase. Um deles necessitava de fototerapia e outro necessitava de medicação adicional para controlar a doença.
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PASI, Psoriasis Area and Severity Index; SD, standard deviation.
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Mean percentage of Psoriasis Area and Severity Index (PASI) improvement at the 3-month and 6-month follow-ups.
6 meses de seguimento, a média do PASI, a pontuação da vitamina D grupo continuamente diminuído ainda mais a 2.39±1.97, o que representou um 42.79±3.62% de melhoria a partir da linha de base. A pontuação média da PASI no grupo placebo diminuiu para 3, 35±2, 49, O que representou uma melhoria de 21, 57±53, 22% (Tabela 2). Embora a melhoria média da PASI não tenha sido estatisticamente significativamente diferente entre os dois grupos no seguimento de 6 meses (p=0, 055), verificou-se uma tendência para uma melhoria mais elevada da pontuação PASI no grupo da vitamina D do que no grupo placebo. Entre os doentes do grupo da vitamina D, 47, 6% e 23, 8% apresentaram resposta clínica ao tratamento e atingiram PASI50 e PASI75, respectivamente. No grupo placebo, 31, 3% dos doentes atingiram PASI50 e 25% dos doentes atingiram PASI75. O nível de 25(OH) D foi significativamente e inversamente correlacionado com a pontuação PASI de todo o estudo aos 6 meses (r= – 0.359, p=0.029) (Figura 3). A proporção de doentes com deficiência de vitamina D no braço da vitamina D diminuiu significativamente (p≤0, 001) de 17, 4 para 0%, enquanto os do grupo placebo com estatuto normal de vitamina D diminuíram significativamente (p≤0, 001) de 18, 2 para 12.5% (Figure 4).
Relationship between the serum 25(OH)D level and severity of psoriasis PASI, Psoriasis Area and Severity Index.
Vitamin D status in each group at baseline and the 6-month follow-up.
5.2. Efeito da vitamina D2 Oral nos níveis de química sanguínea
no início, mais de 80% dos doentes em cada grupo tinham um nível sérico de 25(OH)D <30 ng/ml. Não houve diferença estatisticamente significativa no nível sérico de 25(OH)D entre os dois grupos (p=0, 24). Ao fim de 3 meses, o nível sérico médio de 25(OH)D no grupo da vitamina D aumentou ligeiramente de 24, 77±5, 42 ng/mL para 26.61±6, 38 ng/ml. No grupo placebo, o nível sérico médio de 25(OH)d permaneceu próximo do valor basal (24, 38±7, 89 ng/mL). O nível médio de 25(OH)D não foi estatisticamente significativamente diferente entre os dois grupos neste seguimento. Em 6 meses, a média de soro de 25(OH)D foi significativamente maior no de vitamina D em grupo do que no grupo placebo (27.39±5.89 ng/mL vs. 22.44±7.28 ng/mL, p=0,029). Nenhum paciente em vitamina D grupo tinha deficiência de vitamina D em 6 meses de seguimento, e este foi significativamente diferente quando comparado com o grupo placebo (0.0% vs. de 43,8%, p=0,003) (Tabela 3, Figura 4).
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Continuous data are mean ± standard deviation (SD); CRP, C-reactive protein.
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resultados de outros testes químicos, incluindo os níveis de hormona paratiroideia, cálcio, fósforo e PCR, não apresentaram alterações estatisticamente significativas em relação aos valores basais. O hormônio da paratireóide nível ligeiramente diminuído em 6 meses de follow-up (linha de base: 62.36±25.04 pg/ml, 3 meses: 63.09±21.47 pg/ml e 6 meses: 52.651±8.87 pg / ml) no grupo da vitamina D, mas não foi estatisticamente significativamente diferente entre os dois grupos. Os níveis de cálcio e de fósforo mantiveram-se próximos dos níveis basais em ambos os grupos durante o período de estudo. Não houve relatos de hipercalcemia em geral.
5. 3. Os acontecimentos adversos da suplementação Oral de vitamina D2
globalmente, foram poucos os acontecimentos adversos. No seguimento de 3 meses, um doente notificou sonolência no grupo da vitamina D e dois doentes notificaram náuseas tanto no grupo da vitamina D como no grupo do placebo. Não houve relatos de AEs no seguimento de 6 meses. Não houve AEs graves durante o período de estudo.
6. Discussão
o nosso estudo demonstrou o benefício da suplementação com vitamina D em doentes psoriáticos, conforme determinado pela pontuação PASI no seguimento de 3 meses. Este achado foi consistente com o de estudos anteriores . Realizámos um ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, num espectro representativo de doentes tailandeses com psoríase ligeira; todos tinham pontuações PASI < 10. A dose suplementar de 60.000 UI de vitamina D administrada de duas em duas semanas teve um benefício significativo em doentes tailandeses com psoríase ligeira que pareceu manter-se até seis meses. O pequeno número de doentes pode ter sido responsável pela forte tendência (p=0, 055) de melhoria observada aos 6 meses. A diferença não significativa aos 6 meses pode ser causada pela gravidade da psoríase em nosso estudo, que foi leve (pontuação PASI <10). Mais casos de severidade diferente da doença com mais inflamação pode ser capaz de exibir uma diferença estatisticamente significativa. No entanto, descobrimos que as concentrações séricas de 25 (OH) D estavam significativamente inversamente correlacionadas com as pontuações PASI de todo o grupo no seguimento de 6 meses. O nível mais elevado de 25 (OH) D foi associado a uma menor gravidade da psoríase.a vitamina D tem vários benefícios clínicos na regulação da homeostase óssea e cálcica, bem como efeitos imunomodulatórios. Há evidências crescentes dos benefícios da vitamina D em doenças inflamatórias crônicas, autoimunes e infecciosas . Estudos anteriores de vitamina D na psoríase produziram resultados mistos. An open-design study by Morimoto et al. relataram que 76% dos doentes tratados por via oral com 1 alfa-hidroxivitamina D3 apresentaram melhoria significativa das lesões. Vários estudos relataram uma melhoria da psoríase com suplementação oral de vitamina D , mas nenhum deles foi RCTs duplamente cegos como o nosso. A recent RCT by Ingram et al. concluiu-se que o benefício da suplementação de vitamina D3 para a psoríase não podia ser determinado; no entanto, também encontraram uma relação inversa significativa entre a pontuação PASI e a concentração de 25(OH)D. Outro RCT de Jarrett et al. relataram que a vitamina D oral não mostrou diferença significativa no PASI em comparação com o grupo placebo na psoríase ligeira. O seu estudo não excluiu doentes com alterações na medicação para a psoríase, a pontuação basal média PASI foi de 3, que foi inferior à dos nossos doentes, e os autores não avaliaram a concentração de 25(OH)D durante o ensaio de 12 meses, pelo que não foram capazes de concluir a causa de uma pequena melhoria na PASI em ambos os grupos.
Existem evidências de que a psoríase pacientes tiveram significativamente menor do soro de 25(OH)D concentrações do que os controles saudáveis e a prevalência de deficiência de vitamina D (<20 ng/ml) foi significativamente maior no psoriática pacientes do que nos controles . Nosso estudo mostrou uma maior proporção de pacientes com deficiência de vitamina D na linha de base, que é quase cinco vezes maior do que a prevalência da população tailandesa de 5,7% . Estes resultados sugerem que os doentes psoriáticos podem estar em risco de carência em vitamina D. Alguns estudos demonstraram associações entre o polimorfismo dos genes da proteína de ligação da vitamina D e o risco de deficiência da vitamina D ou polimorfismo dos genes dos receptores da vitamina D e o grau de resposta aos análogos tópicos da vitamina D. A dose óptima de suplementação para induzir o efeito imunomodulatório da vitamina D é ainda desconhecida e varia em muitos estudos. Escolhemos 60 000 UI a cada 2 semanas, o que equivale a 4 285 UI por dia; esta dose está dentro dos 4 000-10 000 UI/dia que é bem tolerada e recomendada pelo Instituto de Medicina e recomendação da Sociedade Endócrina .as limitações do nosso estudo foram o pequeno tamanho da amostra e a inclusão de doentes com psoríase ligeira.
7. Conclusões
o nosso estudo demonstrou melhoria da psoríase ligeira com suplementação oral de vitamina D2, um aumento das concentrações séricas de 25(OH)D, uma taxa reduzida de deficiência de vitamina D e uma boa tolerabilidade. Nossos dados sugerem que a vitamina D2 é um bom tratamento adjuvante à terapia padrão. Estudos adicionais devem examinar a eficácia de doses mais elevadas e uma maior duração da vitamina D2 na psoríase moderadamente grave e grave para determinar se a vitamina D seria um tratamento adjuvante adequado.todos os dados gerados ou analisados durante este estudo estão incluídos neste artigo publicado. Os conjuntos de dados gerados/analisados durante o presente estudo estão disponíveis junto do autor correspondente, mediante pedido razoável.este estudo foi apresentado na 34ª Reunião Anual, o Royal College of Physicians of Thailand, de 26 a 28 de abril de 2018.
conflitos de interesses
todos os autores declaram que não têm conflitos de interesses.este estudo foi financiado pelo Thammasat University Research Fund sob o TU Research Scholar, Contrato número 2/49/2560. Estamos muito gratos aos pacientes que concordaram em participar deste estudo. Agradece-se ao Bob Taylor por rever o manuscrito.