tem sido mais de um século desde que a “hipótese do colesterol” para a patogênese da aterosclerose foi colocada para a frente 1,2. Nas décadas seguintes, aprendemos que as principais fontes de colesterol na patogênese da aterosclerose são apolipoproteína B (apoB)-lipoproteínas do plasma. Quando se considera a totalidade das provas—a partir de epidemiologia, genética (incluindo randomização Mendeliana estudos), biologia celular, modelos experimentais e ensaios clínicos controlados, aleatorizados—o papel fundamental de colesterol rica apoB-contendo lipoproteínas de doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) é agora amplamente realizada, como foi provado, central, e causativo. Lipoproteína de baixa densidade (LDL) é o principal motor da iniciação e progressão do aterosclerótico paraque3. Com efeito, a confirmação de uma ligação directa entre o colesterol plasmático nas lipoproteínas contendo apoB e a aterosclerose conduziu a um dos maiores avanços da medicina moderna: a descoberta e o desenvolvimento de estatinas.
O papel fundamental das lipoproteínas que contêm apoB rico em colesterol na génese da aterosclerose não pode ser sobrestimado. Estas lipoproteínas aterogénicas incluem remanescentes de quilomicron, lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL), lipoproteína de densidade intermédia, LDL e lipoproteína(A). ApoB é uma grande proteína que envolve a superfície de lipoproteínas aterogénicas como um andaime macromolecular para fornecer integridade estrutural. A molécula apoB, presente em uma estequiometria definida, uma única cópia por partícula, também serve como um ligante para a depuração mediada pelo receptor LDL. LDL é a lipoproteína aterogénica mais abundante no sangue em jejum e o condutor mais proeminente do colesterol circulante para a parede da artéria. No entanto, a evidência crescente demonstra que a maioria das lipoproteínas contendo apoB (até cerca de 70 nm de diâmetro), exceto para quilomicrons totalmente formados e VLDL grandes, são capazes de promover a formação de placas 4.embora as lipoproteínas contendo ApoB sejam necessárias para a aterogénese, não são a única força em jogo, e vários outros factores humorais e parietais são necessários para iniciar e manter o processo de degeneração arterial em locais geralmente reprodutíveis e geograficamente confinados dentro da árvore arterial. Estes locais não são aleatórios e são condicionados por parâmetros hemodinâmicos, tais como baixa tensão de cisalhamento e fluxo não-pulsativo ou não-laminar5. Estas perturbações nas características do fluxo coronário estão relacionadas com a topografia da árvore vascular e são encontradas em áreas de ramificação e curvatura aumentada dos vasos 6. Embora as características hemodinâmicas desempenhem um papel importante na especificidade local das lesões ateroscleróticas, elas por si só não são responsáveis pelo início da aterosclerose. Pelo contrário, estes factores hemodinâmicos induzem segmentos coronários específicos e o seu perfil de expressão genética a interagir diferencialmente com factores sistémicos, resultando em susceptibilidade à aterosclerose em localizações especificas7. Estes factores hemodinâmicos coronários locais e as características do fluxo estão intrinsecamente ligados à função endotelial, inflamação e ao subsequente desenvolvimento de aterosclerosis5. A baixa tensão de cisalhamento e o fluxo perturbado desempenham um papel importante no início e propagação da aterosclerose através da ativação das células endoteliais e da regulação das moléculas de aderência em sua superfície. Estas moléculas de adesão facilitam o recrutamento de células inflamatórias circulantes para o espaço subendotelial 8. Além disso, estes mesmos fatores podem alterar a função endotelial de uma forma que prejudica as funções ateroprotetoras. Além disso, a proliferação de matrizes e, portanto,uma maior afinidade para a retenção de LDL nesses locais, provavelmente contribui para a sua maior susceptibilidade a aterosclerosis7, 9.como indicado acima,as lipoproteínas contendo apoB plasmático penetram no revestimento das células endoteliais da parede da artéria em regiões sensíveis de fluxo não laminar e entram no espaço intimal onde podem estar presas pela interacção dos resíduos positivamente carregados (arginina e lisina) em apoB com os grupos de sulfato negativamente carregados de proteoglicanos subendoteliais10, 11. Enquanto o LDL está preso na matriz extracelular, os receptores LDL (LDLRs) nas células de espuma podem reconhecer LDL nativo ou minimamente modificado (MM-LDL), o LDL oxidado sem modificações proteicas extensas12. Enquanto a apoB-contendo lipoproteínas de retenção de dentro da parede arterial, inicialmente, está relacionado com a ligação directa de LDL e proteoglicano glicosaminoglicano cadeias, a infiltração da íntima por macrófagos que secretam a ponte de moléculas, tais como a lipoproteína lipase, desencadeia uma transição para a ligação indirecta de apoB-contendo lipoproteínas. Estas moléculas de ligação trabalham em conjunto em sincronia com outras modificações proaterogénicas da matriz extracelular e LDL, culminando numa maior retenção de lipoproteínas aterogénicas13. À medida que a oxidação da lipoproteína se torna mais profunda, a sua afinidade para as LDLR diminui, mas a sua capacidade de entrar nas células aumenta devido à acção dos receptores de necrófagos, tais como o receptor-a (SRA) e o CD3614. Ao contrário das LDLR, os receptores de necrófagos não estão sujeitos à regulação do feedback pelos níveis de colesterol celular.; assim, os macrófagos arteriais podem internalizar quantidades não regulamentadas de éster de colesterol e,eventualmente, transformar-se em células de espuma 15, 16. Esta falta de regulação do feedback eleva a importância quantitativa do receptor necrófago acima da LDLR em termos da quantidade de absorção de colesterol pelos macrófagos arteriais. Curiosamente, as lipoproteínas contendo apob, ricas em triglicéridos (isto é, restos) não requerem que a modificação oxidativa seja reconhecida e massivamente absorvida pelos macrófagos arteriais. Além disso, estas lipoproteínas remanescentes incitam a uma resposta inflamatória mais profunda do que as LDLs17. O debate sobre o potencial aterogénico relativo das LDL versus outras lipoproteínas contendo apoB continua a suscitar e permanece por resolver. No entanto, deve-se ter em mente que, possivelmente com exceção da hipercolesterolemia familiar grave, a etiologia da aterogénese na pessoa típica reflete mais a acumulação de lipoproteínas remanescentes do que a das LDL puras, com depleção de triglicéridos. Esta é conhecida como a hipótese pós-prandial da aterogênese, formulada pela primeira vez cerca de 70 anos de ago18–20.embora a maior parte da atenção tenha sido focada no papel do LDL oxidado na formação de células de espuma, também é importante considerar que formas modificadas não oxidadas de LDL (pequenas densas, eletronegativas e especialmente desialiladas) têm sido implicadas na aterogénese também21.as células de espuma carregadas com colesterol activam um programa de expressão genética que aumenta as vias inflamatórias e induz a produção de várias proteases (por exemplo, colagenases, elastases e catepsinas)22. Cumulativamente, isto tem o efeito de recrutar mais monócitos para o seio coronário e de abrir passagens para a chegada de células musculares lisas do media23. A visão atual deste processo vê a resposta inicial à retenção subendotelial de lipoproteínas como uma tentativa apropriada e medida de limpar detritos indesejados e perigosos da parede da artéria. Em última análise, no entanto, a subsequente resposta inflamatória crónica torna-se maladaptiva na aterosclerose avançada, em grande parte devido ao comportamento alterado dos fagócitos arteriais que subjacentes defeitos na resolução da inflamação 24. Devido à carga lipídica, as células de espuma vascular perdem a mobilidade típica das células inflamatórias e são incapazes de sair da parede arterial. Além disso, durante as fases iniciais do desenvolvimento da placa, as células apoptóticas são captadas por outros fagócitos num processo chamado eferocitose e são efectivamente limpas. No entanto, a aterosclerose em fase tardia é caracterizada por eferocitose defeituosa, o que leva a uma resposta inflamatória aumentada, expansão do núcleo necrótico, e progressão da placa. A necrose macrófaga leva a uma resposta inflamatória ainda mais proeminente num ciclo de auto-perpetuação.como discutido até agora, as lipoproteínas contendo apoB estão intrinsecamente ligadas à iniciação, desenvolvimento e propagação da aterosclerose. Por outro lado, a lipoproteína de alta densidade (HDL) é vista como anti-aterogênica por causa de seu papel na extração de colesterol celular e transporte reverso de colesterol. Experiências em animais envolvendo a transplantação de segmentos aórticos ateroscleróticos em hospedeiros normolipidémicos demonstram diminuições no conteúdo macrófago da aorta25 transplantada. Além disso, esta resposta é exagerada pela sobreexpressão da apolipoproteína A1 (apoA-I) no destinatário26. No entanto, novos conhecimentos sobre biologia HDL estão produzindo uma história mais complexa. Embora o objectivo do colesterol LDL (C-LDL) tenha tido resultados impressionantes, é preocupante que as intervenções que visam o colesterol HDL (C-HDL) não tenham produzido benefícios, uma vez que a associação Epidemiológica do C-HDL e do ASCVD é pelo menos tão forte como a das LDL-C27–29. Ao que parece, o HDL-C, uma medida estática do colesterol celular realizada pelo HDL plasmático, pode ser um substituto pobre para as principais atividades biológicas do HDL. Apesar de HDL executa uma miríade de não-redundante funções que se estendem além do metabolismo lipídico (por exemplo, anti-oxidante, anti-plaquetária, anti-inflamatórias, e anti-apoptóticos propriedades), o seu papel no transporte reverso do colesterol pode ser sua mais importante no que diz respeito à mitigação da placa de desenvolvimento, vulnerabilidade, e (finalmente) catastrófica aterosclerótica eventos (Figura 1)30. A este respeito, uma medida dinâmica da função HDL pode aumentar a sua capacidade prognóstica. Uma investigação inicial revelou que a determinação do efluxo de colesterol a partir de células cultivadas (o primeiro passo no transporte de colesterol reverso) estava mais estreitamente correlacionada com a espessura do meio da carótida e a doença das artérias coronárias angiográficas quando comparada com o HDL-C31. Um outro estudo demonstrou que a capacidade de efluxo de colesterol prevê incidentes com ASCVD32. Estas constatações foram validadas num estudo33,34, mas contestadas num outro 34. HDL consiste em partículas que variam em Tamanho, Composição e função35. Presumivelmente, pelo menos parte da heterogeneidade funcional do espectro HDL é explicada pelas diferenças no seu proteoma e lipídoma36,37. Esta faceta da biologia HDL é um foco atual de intensa investigação que pode dar frutos de um desenvolvimento de drogas mais inteligente.
o núcleo necrótico não é a única alteração da composição que afecta o tamanho e a estabilidade da placa. Placas avançadas também são marcadas pela presença de cristais de colesterol. Curiosamente, alguns dos cristais são derivados de eritrócitos, cujas membranas são as mais ricas em colesterol livre entre todas as células do corpo. Hemorragia Intraplaque emergiu como um fator significativo para a ampliação do núcleo necrótico 38. Pensa-se que a origem da hemorragia advém de novos capilares que se infiltram na placa como tentativas de neovascularização fútil em resposta a um ambiente hipóxico criado pelo aumento da carga da lesão e dos macrófagos inflamatórios 39. Os capilares dentro da placa normalmente não possuem uma membrana basilar intacta, são mal estabilizados pelos pericitos circundantes, e mostram menos do que junções endoteliais apertadas, todos os fatores provavelmente responsáveis por sua incapacidade de manter o conteúdo.o efeito macrófago dos cristais de colesterol ou a formação de novo de cristais intracelulares de colesterol induzirão a desestabilização lisossómica e a libertação de catepsina B para o citoplasma, que activa um complexo de sinalização multimolecular conhecido como o receptor de Pirina 3 (NLRP3) rico em nucleótidos, contendo leucina. A activação do inflamasoma NLRP3 resulta na produção mediada pela caspase-1 da interleucina-1 beta (IL-1β) e, em última análise, da IL-6, que amplifica a cascata inflamatória 41. O Significado desta descoberta precisa ser realçado, pois oferece uma relação mecanicista entre hipercolesterolemia e inflamações vasculares 42. A importância dos cristais de colesterol dentro das células de espuma estende-se além de sua capacidade de aumentar a inflamação. O colesterol cristalino também pode provocar ruptura da placa por ruptura física do cap43 fibroso.Abela e Aziz44, 45 e Kellner-Weibelet al.44,45 investigaram o papel do colesterol cristalino em lesões ateroscleróticas avançadas. Eles observaram que a cristalização do colesterol pode resultar em cristais de colesterol afiados com potencial para penetrar membranas biológicas. Eles hipotetizaram que esses cristais de colesterol poderiam induzir ruptura da placa por perfuração mecânica das camadas externas de placas ateroscleróticas. Para sustentar esta hipótese, eles usaram microscopia eletrônica de varredura para demonstrar cristais de colesterol perfurando a intima arterial em pacientes que tinham morrido de síndromes coronárias agudas 46. Os autores não encontraram casos de perfuração do cristal de colesterol em indivíduos com aterosclerose grave, mas sem eventos cardíacos agudos. Estes estudos pioneiros foram os primeiros a sugerir que os cristais de colesterol podem provocar ruptura da placa e lesão vascular. No entanto, embora estes estudos sejam convincentes, não é inteiramente claro se os cristais de colesterol estão causalmente ligados, ou são meramente espectadores, à ruptura da placa.
O foco desta revisão tem sido em modelos experimentais de aterosclerose ao longo de várias décadas. No entanto, várias linhas ortogonais de evidência já estabeleceram claramente a ligação entre lípidos e ASCVD. Começando com o estudo visionário do Coração De Framingham em 1948, numerosos grandes estudos epidemiológicos realizados em todo o mundo forneceram resultados altamente reprodutíveis 47–51. A consistência da epidemiologia foi verdadeiramente impressionante e sugeriu a associação de LDL-C com ASCVD. A demonstração do papel causal de LDL com ASCVD emergiu da genética (hipercolesterolemia familiar, estudos de associação de genoma e estudos de aleatorização Mendeliana). Os indivíduos com C-LDL geneticamente elevado apresentam um risco elevado de ASCVD, enquanto os indivíduos com C-LDL geneticamente baixo apresentam um risco extremamente baixo de ASCVD. Os resultados dos grandes mega-ensaios de estatina prospectiva, dupla ocultação, randomizada e controlada por placebo sustentaram ainda mais a noção de que LDL é causal em ASCVD, embora muitos investigadores por anos atribuíram os benefícios das estatinas aos seus efeitos “pleiotrópicos” 52–57. Os resultados do ensaio IMPROVE-IT (melhoria da redução dos resultados: ensaio Internacional de eficácia de Vytorin) finalmente criaram uma cunha entre a certeza e a dúvida 58. Tendo em conta tudo isto, há agora provas inequívocas de que as lipoproteínas ricas em colesterol estão indissociavelmente ligadas à ASCVD e são os principais motores deste processo. Durante duas décadas e meia, as estatinas gozaram de um estatuto privilegiado; foram consideradas a classe mais eficaz de drogas para reduzir os eventos de LDL-C e ASCVD, para os quais não houve impacto adicional de drogas. O ensaio “IMPROVE-IT” inaugurou a nova era em que a redução de LDL com agentes não-estatinas demonstrou a capacidade de aumentar os benefícios da terapêutica com estatina58. Isso trouxe energia renovada para a descoberta de novas estratégias de redução de colesterol. Na última década, os investigadores associaram com sucesso os conhecimentos genéticos às vias moleculares, permitindo o rápido desenvolvimento de uma nova classe de fármacos potentes de redução de C-LDL, os inibidores da subtilisina-kexin–proproteína convertase tipo 9 (PCSK9) 59-61. Estes agentes têm potencial para transformar a redução do risco de ASCVD, dada a sua enorme potência de redução de LDL62. No entanto, é provável que a epidemia de doença cardiovascular seja interrompida por um agente de redução de LDL geralmente iniciado quando o paciente está perto ou já teve o primeiro evento isquêmico? Pensamos que não. A verdadeira revolução na prevenção e gestão do ASCVD chegará com ferramentas que proíbem o desenvolvimento de placas (necessárias por um grande número de indivíduos relativamente jovens e saudáveis) e ferramentas que induzem a regressão de placas (necessárias por pacientes com doença estabelecida). Estas ferramentas são susceptíveis de afetar processos parietais, tais como função endotelial, respostas inflamatórias, sobrevivência macrófago e saída, e efluxo lipídico. Em última análise, nada na literatura prevê a chegada destas ferramentas na prática tão cedo.