10-årig långsiktig överlevnad av en metastatisk EGFR-muterad icke-småcellig lungcancerpatient

till redaktören:

för 10 år sedan godkände US Food and Drug Administration erlotinib i andra och tredje linjens inställningar för omarkerade patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC). Aktivering av EGFR-mutationer upptäcktes genom analys av patientundergrupper som svarade på oral, första generationens, single-target reversibel EGFR tyrosinkinashämmare (TKI). Nio randomiserade kemoterapi-kontrollerade fas III-studier på EGFR-mutanta NSCLC-naiva patienter visade överlägsenheten av gefitinib, erlotinib respektive afatinib vad gäller svarsfrekvens och progressionsfri överlevnad. Svarsfrekvensen ligger i intervallet 70% och progressionsfri överlevnad cirka 1 år. Exon 19 in-frame deletioner representerar cirka 45% av de totala EGFR-mutationerna och hälften av de sensibiliserande . Nya generationens riktade terapier är för närvarande under klinisk utveckling. Behandlingssekvensen diskuteras emellertid fortfarande efter en första rad EGFR TKI-regim hos dessa molekylärt utvalda patienter. Vi rapporterar här ett fall av en metastatisk EGFR-muterad lungadenokarcinompatient som uppnådde en långvarig överlevnad på 10 år genom flera kirurgiska och medicinska behandlingar (fig. 1).

vår kvinnliga patient var 60 år gammal när en kronisk hosta ledde till diagnosen adenokarcinom i höger nedre lob i januari 2005. Hon hade rökt fem till sex cigariller per dag från 53 till 58 år, behandlades för högt blodtryck och hade genomgått en hysterektomi 1999 för personlig bekvämlighet. Hon presenterade en initial perikardiell effusion med en positiv cytologi. Tumören klassificerades sedan som steg IV (cT4N1pM1a), enligt den nuvarande sjunde TNM-klassificeringen. Således behandlades hon med en sexcykelplatinbaserad kemoterapidubblett. Tumören utvecklades i November 2006 och nya biopsier avslöjade en e746 A750-deletion i exon 19 av EGFR-genen. Neratinib administrerades sedan utan framgång i 3 månader med Grad 2 diarre och grad 1 hudsår i pekfingret. Tumören utvecklades genom tre cykler av pemetrexed. Det föreslogs att vår patient går med i en fas 1-studie som testar en oral signaltransduktionshämmare med både anti-angiogen (VEGFR1−3-hämning) och anti-her-funktioner (HER1, HER2, HER4): BMS690514 . Hon presenterade grad 1 ansiktsfollikulit, grad 2 diarre och grad 3 hypertoni, trots en förening av angiotensinkonverterande enzymhämmare och tiaziddiuretikum. Därför minskade läkemedelsdosen med 25%. BMS690514 avbröts efter 1 månad på grund av en tako-Tsubo kardiomyopati och återupptogs med en halv dos. Efter 15 månaders behandling genomgick patienten ett utökat kirurgiskt ingrepp i ett sammanhang av anmärkningsvärt partiellt svar. Tumörrester hittades i mediastinala adenopatier som ledde till lokal bestrålning. Bms690514 avbröts efter en 5-månaders adjuvansbehandling. Intressant visade inte postoperativa molekylära analyser någon EGFR-mutation utan en kromosom 7-polysomi. 1 år senare återföll tumören i all lungparenkym. Gefitinib administrerades utan framgång i 1 månad och bytte till ett sjätte recept på 85% fulldos erlotinib (på grund av grad 2 hudtoxicitet). Sjukdomen förblev stabil i 3 år i ett sammanhang av hanterbar grad 2 hudtoxicitet och en resekterad hudbasalcellkarcinom. I oktober 2013 registrerades patienten på AZD 9291 fas 1-studien som testade denna orala dagliga irreversibla EGFR-hämmare. Efter 1 år presenterar hon fortfarande ett utmärkt partiellt svar med utmärkt fysiskt tillstånd och normala dagliga aktiviteter.

Så vitt vi vet presenterar den här artikeln den längsta rapporterade överlevnaden hos en metastatisk lungcancerpatient med EGFR-mutation. En kinesisk kvinnlig patient som hade en EGFR-muterad metastatisk lungcancer uppnådde en 8-årig överlevnad. Hon behandlades med två alternerade sekvenser av konventionell kemoterapi och gefitinib . Flera publicerade fall rapporterade 3 års överlevnad för patienter med metastaserad lungcancer. Alla behandlades med minst en EGFR TKI-linje . Onkogen missbruk av EGFR-muterad NSCLC lungcancer är välkänd: tidpunkten för den första TKI-administrationen påverkar inte svarsfrekvensen eller patienternas totala överlevnad . Till skillnad från in vitro-data finns det ingen klinisk korsresistens mellan platinasalter och EGFR TKI. Sekvensen av riktade terapier och konventionell kemoterapiadministration är emellertid fortfarande under debatt efter första raden. Mok et al. nyligen rapporterade att vid progression på gefitinib första linjens behandling, standard kemoterapi ensam utan fortsättning av gefitinib bör vara den föredragna andra linjens behandling.

cirka 60% av patienterna som utvecklas genom första raden EGFR TKI utvecklar en resistensmutation såsom T790M .andra generationens EGFR TKI, såsom afatinib och dacomitinib, misslyckades med att övervinna signifikant förvärvad resistens mot erlotinib och gefitinib. CO1686 och AZD9291 är tredje generationens EGFR TKI som irreversibelt kan binda till EGFR-sensibiliserande mutationer, liksom den förvärvade T790M-mutationen, med hög selektivitet jämfört med vildtyp EGFR . Andra resistensmekanismer kan innebära c-Met-eller HER2-amplifiering, fenotypisk omvandling till småcellscancer eller epitel–mesenkymal övergång. 20% av resistensmolekylära mekanismer till EGFR TKI är fortfarande okända. Det aktuella fallet är av värde när det gäller EGFR-hämning. Vår patient visade ett primärt motstånd mot neratinib, hennes initiala EGFR TKI (en pan-HER-hämmare med obestridlig aktivitet i bröstcancer). Detta misslyckande är i linje med bristen på aktivitet av neratinib i klassiska EGFR-sensibiliserande mutationer (dvs. exon 19 och exon 21 mutationer). En fas II-studie kunde inte bekräfta någon klinisk relevans av denna andra generationens irreversibla pan-HER-hämmare hos lungcancerpatienter . Patienten exponerades sedan för bms690514-förening. Detta är en pleiotropisk signaltransduktionshämmare med obestridlig aktivitet på EGFR-sensibiliserande mutationer men på vilken utvecklingen stoppades efter en randomiserad fas II-studie jämfört med erlotinib, vilket visade liknande effektavläsningar men ökad toxicitet. Intressant nog hittades inte den initiala EGFR-mutationen efter operationen (Sanger-sekvensering). Vi introducerade gefitinib 2010 av tre huvudskäl: 1) tumören innehöll en exon 19 EGFR-borttagning 2006; 2) bristen på EGFR-mutation på det kirurgiska provet 2008 är troligen relaterat till sammanhanget med det samtidiga utmärkta partiella svaret (EGFR-klonen var förmodligen en mindre klon vid den tidpunkten); och 3) patienten hade gynnats av BMS690514, som också är en EGFR-hämmare. Vid återfall exponerades patienten för gefitinib utan framgång, men tillräckligt kontrollerad av erlotinib. De mest troliga förklaringarna till bristen på effekt av 250 mg gefitinib jämfört med den tydliga aktiviteten med 100 mg erlotinib är följande: 1) suboptimal plasmaexponering med gefitinib ; och 2) korsresistens mellan EGFR TKI. Faktum är att tre publicerade fall rapporterar signifikant effekt av erlotinib i gefitinib-resistent lungcancer . Sammantaget uppnådde vår patient genom sekventiella EGFR-hämmare tre progressionsfria överlevande på mer än 1 år i fjärde, sjätte respektive sjunde raden. Den nuvarande effekten av AZD9291 tredje generationens EGFR TKI i detta fall överensstämmer med nyligen rapporterade kliniska resultat . Slutligen måste det mycket utökade kirurgiska ingreppet som utfördes 3 år efter den första diagnosen ha varit en viktig punkt i vår patients långsiktiga överlevnad. Genom att minska tumörbördan kan operationen ha möjliggjort en minskning av antalet återstående EGFR-resistenskloner, vilket fördröjer återfall och tillåter ett tumörfritt intervall på 2 år.

trots begränsningarna i en fallrapport ger denna långsiktiga överlevnad av en EGFR-muterad metastatisk NSCLC-patient ett exempel på en optimal terapeutisk sekvens. Prospektiva kliniska prövningar är följaktligen motiverade för att validera en sådan Sekventiell Terapi och dess tidpunkt.