Abstrakt
mål. Vi utförde en systematisk genomgång av litteraturen för att utvärdera effekterna av alfa-liposyra för symptomatisk perifer neuropati hos patienter med diabetes mellitus. Forskningsdesign och metoder. Databaserna MEDLINE och EMBASE sökte med hjälp av nyckelorden ”lipoic acid”, ”thioctic acid”, ”diabet*” och MeSH-termerna ”thioctic acid” och ”diabetes mellitus”. Randomiserade kontrollerade studier med TSS-poäng som resultatmått valdes och bedömdes för deras metodologiska kvalitet. Studieval och kvalitetsbedömning utfördes oberoende av tre observatörer. Resultat. Sammantaget avslöjade den sammanslagna standardiserade medelskillnaden uppskattad från alla studier en minskning av TSS-poäng på -2,26 (CI: -3,12 till -1,41; ) till förmån för administrering av alfa-lipoinsyra. Subgruppsanalyser av oral administrering (-1, 78 CI: -2, 45 till -1, 10; ) och intravenös administrering (-2, 81 CI: -4, 16 till -1, 46; ) bekräftade robustheten i det totala resultatet. Slutsats. När det ges intravenöst i en dos av 600 mg / dag under en period av 3 veckor leder alfaliponsyra till en signifikant och kliniskt relevant minskning av neuropatisk smärta (grad av rekommendation a). Det är oklart om de signifikanta förbättringarna som ses efter 3-5 veckors oral administrering i en dos av >600 mg/dag är kliniskt relevanta.
1. Inledning
neuropati är en mikrovaskulär komplikation av diabetes mellitus som leder till betydande sjuklighet och minskad livskvalitet . Perifer neuropati kan förekomma som stickningar, brännande, smärta, kramper, parestesi eller domningar. Det finns överväldigande bevis för att utvecklingen av mikrovaskulära komplikationer är relaterad till nivån av glukosdysreglering under en lång tidsperiod . Hyperglykemi inducerar en ökad produktion av fria syreradikaler i mitokondrier (oxidativ stress), vilket leder till aktivering av de fyra kända vägar som är ansvariga för hyperglykemisk skada: vägarna polyol, hexosamin, proteinkinas C och ålder . Detta resulterar i skador på endotel-och neuronceller.
neuropatisk smärta är svår att behandla, och vanliga analgetika är vanligtvis inte tillräckligt effektiva . De mediciner som för närvarande används för att behandla neuropatisk smärta hos patienter med diabetes inkluderar främst antidepressiva medel, antiepileptika och opioider. Dessa läkemedel är begränsade i sin effektivitet, de har betydande biverkningar och de har ingen effekt på de processer genom vilka hyperglykemi leder till cellskador . Antioxidanter, såsom alfaliponsyra, kan teoretiskt vara effektiva vid behandling av diabetisk neuropati. 1951 identifierades alfa-liposyra som ett koenzym i trikarboxylsyracykeln (Krebs-cykeln) . Alpha lipoic acid är också en potent antioxidant, rapporterad för att minska och förebygga diabetiska mikro – och makrovaskulära komplikationer i djurmodeller . En ny studie på människor med typ 1 diabetes mellitus visade en normalisering av den ökade åldersbildningen och en minskning av hexosaminvägen . Genom att förhindra skador orsakade av hyperglykemi kan alfa-liposyra inte bara vara en smärtstillande behandling utan kan också förbättra nervfunktionen. Dessutom visar de senaste bevisen att alfaliponsyra minskar neuronal känslighet för smärta genom att selektivt hämma neuronala kalciumkanaler av T-typ . Dessutom, jämfört med de mediciner som för närvarande används, har alfa-liposyra få biverkningar . I Tyskland är alfaliponsyra godkänd för behandling av diabetisk neuropatisk smärta och täckt av sjukförsäkringsbolag, men användningen har inte antagits allmänt någon annanstans.
en tidigare metaanalys av fyra randomiserade kontrollerade studier (RCT) på alfaliponsyra (600 mg/dag) hos patienter med diabetes och neuropatisk smärta drog slutsatsen att tre veckors behandling med intravenös alfaliponsyra (600 mg/dag) ledde till en signifikant minskning av rapporterad neuropatisk smärta . Studier som undersökte effekten av oral administrering inkluderades emellertid inte. Dessutom uppfyllde metaanalysen inte Cochranes metodkriterier för systematiska översyner. Ett protokoll för en föreslagen systematisk granskning finns i Cochrane Library . Nyligen genomförde vi en kvalitativ systematisk granskning av litteraturen . Dessutom var det vårt syfte att utvidga litteratursökningen och att utföra en kvantitativ metaanalys. Syftet med denna metaanalys var att utvärdera effekterna av intravenös såväl som oral administrering av alfaliponsyra jämfört med placebo hos patienter med symptomatisk perifer diabetisk neuropati.
2. Forskningsdesign och metoder
2.1. Litteratursökning
i November 2010 genomförde tre av författarna (GSM, AA och NK) en sökning efter relevanta publikationer i den elektroniska databasen Medline, med hjälp av sökmotorn PubMed och EMBASE. Sökstrategin som användes i MEDLINE använde termerna ”liposyra”, ”tioctic acid” och ”diabet*” och MeSH-termerna ”thioctic acid” och ”diabetes mellitus”: ((liposyra eller tioktinsyra eller tioktinsyra ) och(diabete* eller diabeti* eller diabeto* eller diabetes mellitus )) och ((klinisk och prövning ) eller kliniska prövningar eller klinisk prövning eller slumpmässig* eller slumpmässig fördelning eller terapeutisk användning )). En liknande sökstrategi användes i EMBASE: ((liposyra eller tioktinsyra) och (diabetes mellitus eller diabetiker*) och (/lim eller /lim eller /lim eller /lim eller /lim eller / lim)). Alla författare fick samma resultat.
2.2. Studieval
för studieval användes följande inklusionskriterier: (1) RCT på alfaliponsyra, (2) en studiepopulation bestående av patienter med diabetes mellitus och perifer neuropatisk smärta, och (3) användning av total symptompoäng (TSS) som resultatmått. Språket var inte en begränsning. GSM, AA och NK identifierade oberoende studier som ska ingå i granskningen genom att kontrollera titlar och abstrakter som laddats ner från databaserna. Ett konsensusmöte hölls sedan för att lösa eventuella meningsskiljaktigheter. Det slutliga beslutet att inkludera eller utesluta någon studie baserades på artikelns fullständiga text. Referenslistorna över de identifierade studierna granskades för att upptäcka ytterligare potentiellt berättigade studier. Opublicerade data och konferensförfaranden uteslöts från denna översyn.
2.3. Metodologisk kvalitetsbedömning
de ovannämnda författarna fortsatte att självständigt utvärdera kvaliteten på varje studie med hjälp av det standardiserade utvärderingsformuläret för RCT och systematiska recensioner som utvecklats av nederländska Cochrane Center (http://www.cochrane.nl/) (Tabell 1). Levels of evidence and recommendation grades were applied according to the Oxford Centre of Evidence-based Medicine, version 2001 (http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025/).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2.4. Resultatmått
det primära resultatmåttet i denna metaanalys var total symptompoäng (TSS). TSS är ett frågeformulär där patienten uppmanas att bedöma intensiteten (frånvarande, mild, måttlig, svår) och frekvensen (då och då, ofta kontinuerlig) av fyra symtom (smärta, brännande, parestesi, domningar) vilket resulterar i en skalad poäng där 0 betyder inga symtom och 14, 64 betyder att alla fyra symtomen är svåra och mer eller mindre kontinuerligt närvarande (Tabell 2). A 30% change on this scale is considered to be clinically relevant (or ≥2 points in patients with a starting score ≤4 points) .
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2.5. Statistisk analys
för denna metaanalys kombinerades övergripande resultat baserade på TSS-poäng för oral och intravenös administrering av alfa-liposyra och placebo. Metaanalys genomfördes med hjälp av RevMan5-programvara (Nordic Cochrane Centre, Cochrane Collaboration). Statistiken användes för att bedöma statistisk heterogenitet . An ansågs beteckna heterogenitet. En slumpmässig effektmodell användes vid heterogenitet, en fast effektmodell i frånvaro av heterogenitet. Den inverse variansmetoden användes för att väga poängen för enskilda studier. När det var möjligt kontaktades studieförfattare för att klargöra data. Studier uteslöts från metaanalysen om otillräcklig information tillhandahölls för att möjliggöra standardfelberäkning. Mantel-Haenszel-metoden användes därefter för att uppskatta poolade effektstorlekar. För att undersöka robustheten i våra resultat genomförde vi följande, a priori specificerade, subgruppsanalyser: intravenös och oral administrering av alfa-liposyra kontra placebo.
vi följde KVOROMRIKTLINJERNA för rapportering av metaanalyser av randomiserade studier .
3. Resultat
3.1. Identifiering och urval av studier
sökningen gav 242 publikationer i Medline och 112 i Embase (Figur 1). De 112 publikationer som hittades i Embase identifierades också i Medline. Efter att ha granskat titlarna och sammanfattningarna av de 242 publikationerna valdes 10 randomiserade placebokontrollerade studier på alfaliponsyra hos patienter med diabetisk neuropatisk smärta . Efter att ha läst de fullständiga artiklarna uteslöts två studier, eftersom de behandlade effekterna av alfaliponsyra på autonom istället för diabetisk neuropati. Två studier uteslöts eftersom TSS inte användes som ett resultatmått. Det fanns ingen oenighet bland granskarna angående de studier som valts för inkludering.
flödesschema.
3.2. Metodologisk kvalitetsbedömning
en undersökning av metodologisk kvalitetsbedömning visas i Tabell 1. Fyra av RCT: erna var av god metodkvalitet (nivå 1b). Två RCT hade betydande metodologiska begränsningar (nivå 2b). Studien av Liu et al. uteslöts från vår meta-analys på grund av oacceptabla metodologiska begränsningar, inklusive frånvaro av allokering dölja och bländande. Studien av Ziegler et al. ansågs för inkludering trots uteslutningsförspänning på grund av selektiv förlust för uppföljning, men artikeln gav otillräcklig information för att möjliggöra standardfelberäkning. Studieförfattarna kontaktades för att klargöra data, men de svarade inte på upprepade förfrågningar. Därför utesluts också denna studie från metaanalysen.
3.3. Beskrivande analyser av utvalda randomiserade kontrollerade studier
slutligen inkluderades fyra RCT i vår systematiska granskning och metaanalys. Studiepopulationerna i de fyra utvalda RCT: erna bestod alla av patienter med perifer diabetisk neuropati . Åldersintervallet var från 18 till 74 år, och de flesta av de inkluderade patienterna hade typ 2 diabetes mellitus. Effekterna av oralt administrerad alfa-liposyra undersöktes i två studier och intravenös administrering i ytterligare två studier (tabell 3). Två studier inkluderade jämförelser med flera doser. Doseringen av alfa-liposyra varierade från 100 till 1800 mg per dag. Intravenös alfa-liposyra gavs i tre veckor, och oral administrering varierade mellan tre veckor och sex månader.
en signifikant förbättring av TSS-poängen rapporterades i alla studier. I dessa studier sågs en genomsnittlig 50% reduktion i TSS vid oral eller intravenös administrering av minst 600 mg per dag. Jämfört med försökspersonerna i kontrollgrupperna var dock minskningen av TSS faktiskt mindre än den kliniskt relevanta tröskeln på 30%, eftersom TSS i kontrollgruppen också minskade. Detta var särskilt tydligt i studierna där alfaliponsyra administrerades oralt. I en studie, där alfaliponsyran administrerades intravenöst, visade interventionsgruppen en mer än 30% minskning av TSS jämfört med kontrollgruppen . Doser högre än 600 mg per dag resulterade inte i en ytterligare förbättring av TSS och resulterade i en större förekomst av biverkningar som illamående, kräkningar och yrsel. Biverkningarna som sågs med doser 600 mg per dag var inte annorlunda än med placebo. En säkerhetsanalys av behandling med alfaliponsyra under 4 år vid diabetisk polyneuropati visade att behandlingstolerans och avbrott på grund av bristande tolerans inte skilde sig mellan placebo och behandlingsgrupper. Frekvensen av allvarliga biverkningar var dock högre på alfaliponsyra (38.1%) än de som fick placebo (28,0%) . Av alla rapporterade biverkningar observerades endast hjärtfrekvens och rytmstörningar signifikant oftare hos patienter behandlade med alfa-lipoinsyra jämfört med patienter behandlade med placebo (6, 9% mot 2, 7%, 0, 047) .
3.4. Metaanalys
sammantaget visade den sammanslagna standardiserade medelskillnaden uppskattad från alla studier en minskning av TSS-poäng på -2,26 (CI: -3,12 till -1,41; ) till förmån för administrering av alfa-lipoinsyra (Tabell 4). Resultatet av subgruppsanalyserna av oral administrering (-1, 78 CI: -2, 45 till -1, 10; ) och intravenös administrering (-2, 81 CI: -4, 16 till -1, 46;) bekräftade robustheten i det totala resultatet (Tabell 5 och 6).
4. Diskussion
baserat på de fyra nivå 1B randomiserade, placebokontrollerade studierna som ingår här finns det bevis för att alfa-liposyra orsakar en signifikant och kliniskt relevant minskning av neuropatisk smärta när den administreras under en period av tre veckor i en dos av 600 mg per dag (grad av rekommendation a). De signifikanta förbättringarna som ses efter oral administrering av alfaliponsyra under en period av 3-5 veckor i en dos av 600 mg per dag är emellertid förmodligen inte kliniskt relevanta, eftersom minskningen av TSS faktiskt var mindre än tröskeln på 30% som ansågs vara kliniskt relevant. Det finns för närvarande inga publikationer där effekterna av långvarig behandling med intravenös eller oral liposyra presenteras.
RCT: erna utförs främst av en enda tysk forskargrupp. Ett antal av dessa studier var multicenterstudier som inkluderade såväl tyska som ryska, israeliska och kroatiska patienter. Förmodligen finns det ingen överlappning mellan dessa patientpopulationer. Alla studier sponsrades av ett läkemedelsföretag som tillverkade alfaliponsyra. Ett antal av författarna fick löner från detta företag, förutom att läkemedelsföretaget också hade representanter som satt i det rådgivande organet för flera av dessa studier.
det är slående att kliniskt relevanta effekter på neuropatisk smärta ses efter endast 3-5 veckors administrering av alfa-liposyra. Detta är oväntat snabbt för ett antioxiderande kosttillskott. Detta kan förklaras av den selektiva moduleringen av neuronala kalciumkanaler av T-typ med alfaliponsyra . I studier på diabetisk autonom neuropati sågs effekter av alfaliponsyra efter 8-16 veckor, beroende på studiedesign.
de inkluderade RCT: erna var inte utformade för neuropatisk smärta. Individuella poäng på var och en av de fyra symtomen på TSS (smärta, brännande, parestesi, domningar) var inte tillgängliga från de inkluderade studierna.
tyvärr finns det ännu inga resultat publicerade för administrationen under en längre tidsperiod. Den fortsatta, långsiktiga effekten av någon behandling är av yttersta vikt för kroniska tillstånd som diabetisk neuropati.
slutligen kommer en metaanalys sannolikt att drabbas av publiceringsbias, metodologiska brister och heterogenitet. Vi höll sannolikheten för bias till ett minimum genom att utveckla ett detaljerat protokoll innan vi startade denna studie, genomföra en noggrann sökning efter publicerade studier och använda explicita metoder för studieval, datautvinning och dataanalys. Vi studerade också totaliteten av randomiserade bevis genom att inkludera alla relevanta ordentligt randomiserade studier.
vi drar slutsatsen att intravenös administrering av alfa-liposyra leder till signifikanta och kliniskt relevanta förbättringar av symptomatisk perifer diabetisk neuropati på kort sikt. Resultaten vi presenterar är uppmuntrande nog att överväga intravenös alfa-liposyra för behandling av diabetisk neuropati hos patienter som inte svarar på vanlig terapi. Det är oklart om de signifikanta förbättringarna som ses vid oral administrering av alfaliponsyra är kliniskt relevanta. Ytterligare forskning med längre varaktighet med hjälp av en informativ neuropatisk smärtskala kommer att vara nödvändig för att undersöka effekterna av båda vägarna.
Författarbidrag
G. S. Mijnhout utvecklade sökstrategin, utförde databassökning och urval av studier och metodologisk kvalitetsbedömning och skrev manuskriptet; B. J. Kollen var ansvarig för den statistiska studiemetodiken, utförde statistisk sammanslagning och redigerade manuskriptet; A. Alkhalaf och N. Kleefstra utförde databassökning, urval av studier och metodologisk kvalitetsbedömning och redigerade manuskriptet; H. J. G. Bilo redigerade manuskriptet och var ansvarig för kritisk bedömning och slutligt godkännande av manuskriptet. Alla författare läste och godkände det slutliga manuskriptet.
intressekonflikt
författarna har ingen intressekonflikt att avslöja.
bekräftelser
författarna tackar A. Reznichenko, M. D., från Njurcentret, Institutionen för internmedicin, University Medical Center Groningen, Nederländerna, för hennes vilja att översätta den ryska publikationen av Strokov et al. . De tackar också Ning Qu, M. D. Ph. D., från Cardiothoracic Surgery Department of University Medical Center Groningen, Nederländerna, för hans vilja att översätta den kinesiska publikationen av Liu et al. .