Motion / trainingEdit
många biokemiska anpassningar av skelettmuskler som äger rum under en enda träning eller en längre träningstid, såsom ökad mitokondriell biogenes och kapacitet, ökad muskelglykogen och en ökning av enzymer som specialiserar sig på glukosupptag i celler som GLUT4 och hexokinas II tros delvis förmedlas av AMPK när den aktiveras. Dessutom kan nya upptäckter tänkas föreslå en direkt AMPK-roll för att öka blodtillförseln till tränade/utbildade muskelceller genom att stimulera och stabilisera både vaskulogenes och angiogenes. Sammantaget visar dessa anpassningar sannolikt som ett resultat av både tillfälliga och bibehållna ökningar av AMPK-aktivitet som orsakas av ökningar i AMP:ATP-förhållandet under enstaka träningsövningar och långvarig träning.
under en enda akut träningsmatch tillåter AMPK de kontraherande muskelcellerna att anpassa sig till energiutmaningarna genom att öka uttrycket av hexokinas II, translokation av GLUT4 till plasmamembranet, för glukosupptag och genom att stimulera glykolys. Om träningsövningar fortsätter genom en långsiktig träningsplan, kommer AMPK och andra signaler att underlätta kontraherande muskelanpassningar genom att eskortera muskelcellsaktivitet till en metabolisk övergång som resulterar i en fettsyraoxidationsmetod för ATP-generation i motsats till en glykolytisk metod. AMPK åstadkommer denna övergång till oxidativ metabolism genom att uppreglera och aktivera oxidativa enzymer såsom hexokinas II, PPARalpha, PPARdelta, PGC-1, UCP-3, cytokrom C och TFAM.
AMPK-aktiviteten ökar med träning och LKB1/MO25 / STRAD-komplexet anses vara den största uppströms AMPKK av 5′-AMP-aktiverad proteinkinas fosforylering av AMPK: s underenhet för AMPK vid thr-172. Detta faktum är förbryllande med tanke på att även om AMPK-proteinöverflöd har visat sig öka i skelettvävnad med uthållighetsträning, har aktivitetsnivån visat sig minska med uthållighetsträning i både utbildad och otränad vävnad. För närvarande är aktiviteten hos AMPK omedelbart efter en 2-timmars träning av en uthållighetsutbildad råtta oklart. Det är möjligt att det finns en direkt koppling mellan den observerade minskningen av AMPK-aktivitet i uthållighetstränad skelettmuskel och den uppenbara minskningen av AMPK-svaret på träning med uthållighetsträning.
kontrovers angående AMPK: s roll i träningsanpassning
Även om AMPKalpha2-aktivering har ansetts vara viktig för mitokondriella anpassningar till träningsträning, motsätter sig en ny studie som undersöker svaret på träningsträning i AMPKa2 knockout-möss denna tanke. Deras studie jämförde svaret på träningsträning av flera proteiner och enzymer i vildtyp och AMPKalpha2 knockout-möss. Och även om knockout-mössen hade lägre basala markörer av mitokondriell densitet (COX-1, CS och HAD) ökade dessa markörer på samma sätt som vildtypsmössen efter träningsträning. Dessa fynd stöds av en annan studie som inte visar någon skillnad i mitokondriella anpassningar för att träna träning mellan vildtyp och knockout-möss.
maximal livslängd
C. elegans homolog av AMPK, aak-2, har visats av Michael Ristow och kollegor att krävas för förlängning av livslängden i tillstånd av glukosbegränsning som förmedlar en process som heter mitohormes.
Lipidmetabolismedit
en av effekterna av träning är en ökning av fettsyrametabolismen, vilket ger mer energi för cellen. En av de viktigaste vägarna i AMPK: s reglering av fettsyraoxidation är fosforylering och inaktivering av acetyl-CoA-karboxylas. Acetyl-CoA-karboxylas (ACC) omvandlar acetyl-CoA till malonyl-CoA, en hämmare av karnitinpalmitoyltransferas 1 (CPT-1). CPT – 1 transporterar fettsyror in i mitokondrierna för oxidation. Inaktivering av ACC resulterar därför i ökad fettsyratransport och efterföljande oxidation. Man tror också att minskningen av malonyl-CoA sker som ett resultat av malonyl-CoA-dekarboxylas (MCD), som kan regleras av AMPK. MCD är en antagonist mot ACC, dekarboxylerande malonyl-CoA till acetyl-CoA, vilket resulterar i minskad malonyl-CoA och ökad CPT-1 och fettsyraoxidation.AMPK spelar också en viktig roll i lipidmetabolism i levern. Det har länge varit känt att hepatisk ACC har reglerats i levern genom fosforylering. AMPK fosforylerar och inaktiverar också 3-hydroxi-3-metylglutaryl-CoA-reduktas (HMGCR), ett nyckelenzym i kolesterolsyntes. HMGR omvandlar 3-hydroxi-3-metylglutaryl-CoA, som är gjord av acetyl-CoA, till mevalonsyra, som sedan färdas ner flera mer metaboliska steg för att bli kolesterol. AMPK hjälper därför till att reglera fettsyraoxidation och kolesterolsyntes.
glucose transportEdit
Insulin är ett hormon som hjälper till att reglera glukosnivåerna i kroppen. När blodsockret är högt frigörs insulin från Langerhans öar. Insulin kommer bland annat att underlätta upptaget av glukos i celler via ökat uttryck och translokation av glukostransportör GLUT-4. Under träningsförhållanden är blodsockernivån inte nödvändigtvis hög, och insulin aktiveras inte nödvändigtvis, men musklerna kan fortfarande ta in glukos. AMPK verkar vara delvis ansvarig för detta övningsinducerade glukosupptag. Goodyear et al. observerade att med träning ökades koncentrationen av GLUT – 4 i plasmamembranet, men minskade i de mikrosomala membranen, vilket tyder på att träning underlättar translokationen av vesikulär GLUT-4 till plasmamembranet. Medan akut träning ökar GLUT – 4-translokation, kommer uthållighetsträning att öka den totala mängden GLUT-4-protein tillgängligt. Det har visats att både elektrisk sammandragning och AICA ribonukleotid (AICAR) behandling ökar AMPK-aktivering, glukosupptag och GLUT-4-translokation i perfuserad råtthindlimb-muskel, som kopplar träningsinducerat glukosupptag till AMPK. Kroniska AICAR-injektioner, som simulerar några av effekterna av uthållighetsträning, ökar också den totala mängden GLUT-4-protein i muskelcellen.
två proteiner är väsentliga för reglering av GLUT-4 – uttryck på transkriptionsnivå-myocytförstärkningsfaktor 2 (MEF2) och GLUT4-förstärkningsfaktor (GEF). Mutationer i DNA-bindningsregionerna för något av dessa proteiner resulterar i ablation av transgen GLUT-4-uttryck. Dessa resultat ledde till en studie 2005 som visade att AMPK direkt fosforylerar GEF, men det verkar inte direkt aktivera MEF2. AICAR-behandling har emellertid visats öka transporten av båda proteinerna in i kärnan, liksom öka bindningen av båda till GLUT-4-promotorregionen.
det finns ett annat protein som är involverat i kolhydratmetabolism som är värt att nämna tillsammans med GLUT-4. Enzymet hexokinas fosforylerar ett sexkolsocker, framför allt glukos, vilket är det första steget i glykolys. När glukos transporteras in i cellen fosforyleras den av hexokinas. Denna fosforylering hindrar glukos från att lämna cellen och genom att ändra glukosstrukturen genom fosforylering minskar den koncentrationen av glukosmolekyler och upprätthåller en gradient för att mer glukos ska transporteras in i cellen. Hexokinase II transcription is increased in both red and white skeletal muscle upon treatment with AICAR. With chronic injections of AICAR, total protein content of hexokinase II increases in rat skeletal muscle.
MitochondriaEdit
Mitochondrial enzymes, such as cytochrome c, succinate dehydrogenase, malate dehydrogenase, α-ketoglutarate dehydrogenase, and citrate synthase, increase in expression and activity in response to exercise. AICAR-stimulering av AMPK ökar cytokrom c och XXL-aminolevulinatsyntas (ALAS), ett hastighetsbegränsande enzym som är involverat i produktionen av heme. Malatdehydrogenas och succinatdehydrogenas ökar också, liksom citratsyntasaktivitet, hos råttor behandlade med AICAR-injektioner. Omvänt finns det i LKB1 knockout-möss minskningar i cytokrom c och citratsyntasaktivitet, även om mössen ”tränas” genom frivillig träning.
AMPK krävs för ökat peroxisomproliferatoraktiverat receptor gamma-koaktivator-1 msk (PGC-1 msk) uttryck i skelettmuskel som svar på kreatinutarmning. PGC-1 är en transkriptionsregulator för gener som är involverade i fettsyraoxidation, glukoneogenes och anses vara huvudregulatorn för mitokondriell biogenes.
för att göra detta ökar aktiviteten hos transkriptionsfaktorer som nukleär respiratorisk faktor 1 (NRF-1), myocytförstärkningsfaktor 2 (MEF2), värdcellsfaktor (HCF) och andra. Den har också en positiv återkopplingsslinga som förbättrar sitt eget uttryck. Både MEF2 och cAMP response element (CRE) är väsentliga för sammandragningsinducerad PGC-1-promotoraktivitet. LKB1 knockout-möss visar en minskning av PGC-1 msk, såväl som mitokondriella proteiner.
Sköldkörtelhormonredigera
AMPK och sköldkörtelhormon reglerar vissa liknande processer. Att känna till dessa likheter, Winder och Hardie et al. utformade ett experiment för att se om AMPK påverkades av sköldkörtelhormon. De fann att alla subenheter av AMPK ökades i skelettmuskulaturen, särskilt i soleus och red quadriceps, med sköldkörtelhormonbehandling. Det fanns också en ökning av fosfo-ACC, en markör för AMPK-aktivitet.
Glukosavkänningssystem
förlust av AMPK har rapporterats förändra känsligheten hos glukosavkänningsceller genom dåligt definierade mekanismer. Förlust av AMPKa2-subenheten i pankreatiska betaceller och hypotalamiska neuroner minskar känsligheten hos dessa celler för förändringar i extracellulär glukoskoncentration. Dessutom minskar råttans exponering för återkommande anfall av insulininducerad hypoglykemi/glukopeni aktiveringen av AMPK i hypotalamus samtidigt som det motreglerande svaret på hypoglykemi undertrycks. Farmakologisk aktivering av AMPK genom leverans av AMPK-aktiverande läkemedel AICAR, direkt i hypotalamus kan öka det motreglerande svaret på hypoglykemi.
Lysosomal skada, inflammatoriska sjukdomar och metforminEdit
AMPK rekryteras till lysosomer och regleras vid lysosomerna via flera system av klinisk betydelse. Detta inkluderar AXIN-LKB1-komplexet, som verkar som svar på glukosbegränsningar som fungerar oberoende av AMP-avkänning, som detekterar låg glukos som frånvaro av fruktos-1,6-bisfosfat via en dynamisk uppsättning interaktioner mellan lysosomalt lokaliserad V-ATPas-aldolas i kontakt med endoplasmatisk retikulum lokaliserad TRPV. Ett andra AMPK-kontrollsystem lokaliserat till lysosomer beror på galektin-9-TAK1-systemet och ubiquitinationssvar vid kontrollerad av deubiquitinerande enzymer såsom USP9X som leder till AMPK-aktivering som svar på lysosomal skada, ett tillstånd som kan uppstå biokemiskt, fysiskt via proteinaggregat såsom proteopatisk tau i Alzheimers sjukdom, kristallin kiseldioxid som orsakar silikos, kolesterolkristaller som orsakar inflammation via NLRP3-inflammasom och bristning av aterosklerotiska lesioner, uratkristaller associerade med gikt eller under mikrobiell invasion såsom Mycobacterium tuberkulos eller koronavirus som orsakar SARS. Båda ovanstående lysosomalt lokaliserade system som styr AMPK aktiverar det som svar på metformin, ett allmänt föreskrivet Anti-diabetc-läkemedel.
Tumörundertryckning och promotionEdit
vissa bevis tyder på att AMPK kan ha en roll i tumörundertryckning. Studier har funnit att AMPK kan utöva de flesta, eller till och med alla, de tumörundertryckande egenskaperna hos leverkinas B1 (LKB1). Dessutom fann studier där AMPK-aktivatorn metformin användes för att behandla diabetes en korrelation med minskad risk för cancer jämfört med andra läkemedel. Gen knockout-och knockdown-studier med möss fann att möss utan genen att uttrycka AMPK hade större risker för att utveckla lymfom, men eftersom genen slogs ut globalt istället för bara i B-celler var det omöjligt att dra slutsatsen att AMP knockout hade cellautonomiska effekter inom tumörprogenitorceller.
däremot har vissa studier kopplat AMPK med en roll som tumörpromotor genom att skydda cancerceller från stress. Således, när cancerceller har bildats i en organism, kan AMPK byta från att skydda mot cancer för att skydda själva cancer. Studier har funnit att tumörceller med AMPK knockout är mer mottagliga för döden genom glukossvält eller extracellulär matrisavlossning, vilket kan indikera att AMPK har en roll för att förhindra dessa två resultat. Det finns inga direkta bevis för att inhibering av AMPK skulle vara en effektiv cancerbehandling hos människor.