angiogenes som ett terapeutiskt mål
angiogenes kan vara ett mål för att bekämpa sjukdomar såsom hjärtsjukdom som kännetecknas av antingen dålig vaskularisering eller onormal vaskulatur. Användning av specifika föreningar som kan hämma eller inducera skapandet av nya blodkärl i kroppen kan hjälpa till att bekämpa sådana sjukdomar. Närvaron av blodkärl där det inte borde finnas någon kan påverka de mekaniska egenskaperna hos en vävnad, vilket ökar sannolikheten för misslyckande. Frånvaron av blodkärl i en reparerande eller på annat sätt metaboliskt aktiv vävnad kan hämma reparation eller andra väsentliga funktioner. Flera sjukdomar, såsom ischemiska kroniska sår, är resultatet av misslyckande eller otillräcklig blodkärlbildning och kan behandlas genom en lokal expansion av blodkärl, vilket ger nya näringsämnen till platsen, vilket underlättar reparation. Andra sjukdomar, såsom åldersrelaterad makuladegenerering, kan skapas genom en lokal expansion av blodkärl, som stör normala fysiologiska processer.
den moderna kliniska tillämpningen av principen om angiogenes kan delas in i två huvudområden: anti-angiogena terapier, som angiogen forskning började med och pro-angiogena terapier. Medan anti-angiogena terapier används för att bekämpa cancer och maligniteter, som kräver ett överflöd av syre och näringsämnen för att proliferera, undersöks Pro-angiogena terapier som alternativ för att behandla hjärt-kärlsjukdomar, den främsta dödsorsaken i västvärlden. En av de första tillämpningarna av pro-angiogena metoder hos människor var en tysk studie med fibroblasttillväxtfaktor 1 (FGF-1) för behandling av kranskärlssjukdom.
När det gäller verkningsmekanismen kan pro-angiogena metoder differentieras i tre huvudkategorier: genterapi, inriktning på gener av intresse för amplifiering eller hämning; proteinersättningsterapi, som främst manipulerar angiogena tillväxtfaktorer som FGF-1 eller vaskulär endoteltillväxtfaktor, VEGF; och cellbaserade terapier, som involverar implantation av specifika celltyper.
det finns fortfarande allvarliga, olösta problem relaterade till genterapi. Svårigheter inkluderar effektiv integration av de terapeutiska generna i genomet av målceller, vilket minskar risken för ett oönskat immunsvar, potentiell toxicitet, immunogenicitet, inflammatoriska svar och onkogenes relaterad till de virala vektorerna som används vid implantering av gener och den rena komplexiteten hos den genetiska grunden för angiogenes. De vanligaste störningarna hos människor, såsom hjärtsjukdomar, högt blodtryck, diabetes och Alzheimers sjukdom, orsakas sannolikt av de kombinerade effekterna av variationer i många gener, och sålunda kan injektion av en enda gen inte vara signifikant fördelaktig vid sådana sjukdomar.
däremot använder pro-angiogen proteinterapi väldefinierade, exakt strukturerade proteiner, med tidigare definierade optimala doser av det enskilda proteinet för sjukdomstillstånd och med välkända biologiska effekter. Å andra sidan är ett hinder för proteinterapi leveranssättet. Orala, intravenösa, intra-arteriella eller intramuskulära vägar för proteinadministration är inte alltid lika effektiva, eftersom det terapeutiska proteinet kan metaboliseras eller rensas innan det kan komma in i målvävnaden. Cellbaserade Pro-angiogena terapier är fortfarande tidiga stadier av forskning, med många öppna frågor om bästa celltyper och doser att använda.
Tumörangiogenesisedit
cancerceller är celler som har förlorat sin förmåga att dela sig på ett kontrollerat sätt. En malign tumör består av en population av snabbt delande och växande cancerceller som gradvis uppkommer mutationer. Tumörer behöver emellertid en dedikerad blodtillförsel för att ge syre och andra väsentliga näringsämnen de behöver för att växa utöver en viss storlek (vanligtvis 1-2 mm3).
tumörer inducerar blodkärlstillväxt (angiogenes) genom att utsöndra olika tillväxtfaktorer (t.ex. VEGF) och proteiner. Tillväxtfaktorer som bFGF och VEGF kan inducera kapillärtillväxt i tumören, vilket vissa forskare misstänker att tillförsel krävs näringsämnen, vilket möjliggör tumörutvidgning. Till skillnad från normala blodkärl utvidgas tumörblodkärlen med oregelbunden form. Andra kliniker tror att angiogenes verkligen fungerar som en avfallsväg och tar bort de biologiska slutprodukterna som utsöndras av snabbt delande cancerceller. I båda fallen är angiogenes ett nödvändigt och nödvändigt steg för övergång från ett litet ofarligt kluster av celler, som ofta sägs vara ungefär storleken på metallkulan i slutet av en kulspetspenna, till en stor tumör. Angiogenes krävs också för spridning av en tumör eller metastas. Enstaka cancerceller kan bryta sig bort från en etablerad fast tumör, komma in i blodkärlet och transporteras till en avlägsen plats, där de kan implantera och börja tillväxten av en sekundär tumör. Bevis tyder nu på att blodkärlet i en given fast tumör faktiskt kan vara mosaikkärl, bestående av endotelceller och tumörceller. Denna mosaicitet möjliggör väsentlig utgjutning av tumörceller i vaskulaturen, vilket möjligen bidrar till utseendet av cirkulerande tumörceller i perifert blod hos patienter med maligniteter. Den efterföljande tillväxten av sådana metastaser kommer också att kräva en tillförsel av näringsämnen och syre och en avfallshanteringsväg.
endotelceller har länge ansetts vara genetiskt mer stabila än cancerceller. Denna genomiska stabilitet ger en fördel för att rikta endotelceller med antiangiogen terapi, jämfört med kemoterapi riktad mot cancerceller, som snabbt muterar och förvärvar läkemedelsresistens mot behandling. Av denna anledning anses endotelceller vara ett idealiskt mål för terapier riktade mot dem.
bildning av tumörblodkärlredigera
mekanismen för blodkärlsbildning genom angiogenes initieras genom spontan delning av tumörceller på grund av en mutation. Angiogena stimulatorer frigörs sedan av tumörcellerna. Dessa reser sedan till redan etablerade, närliggande blodkärl och aktiverar deras endotelcellreceptorer. Detta inducerar en frisättning av proteolytiska enzymer från vaskulaturen. Dessa enzymer riktar sig mot en viss punkt på blodkärlet och får en por att bildas. Detta är den punkt där det nya blodkärlet kommer att växa från. Anledningen till att tumörceller behöver en blodtillförsel är att de inte kan växa mer än 2-3 millimeter i diameter utan en etablerad blodtillförsel som motsvarar cirka 50-100 celler.
angiogenes för kardiovaskulär sjukdomredigera
angiogenes representerar ett utmärkt terapeutiskt mål för behandling av hjärt-kärlsjukdom. Det är en potent, fysiologisk process som ligger till grund för det naturliga sättet på vilket våra kroppar svarar på en minskning av blodtillförseln till vitala organ, nämligen produktion av nya säkerhetskärl för att övervinna den ischemiska förolämpningen. Ett stort antal prekliniska studier har utförts med protein -, gen-och cellbaserade terapier i djurmodeller av hjärtischemi, liksom modeller av perifer artärsjukdom. Reproducerbara och trovärdiga framgångar i dessa tidiga djurstudier ledde till stor entusiasm att detta nya terapeutiska tillvägagångssätt snabbt kunde översättas till en klinisk fördel för miljontals patienter i västvärlden som lider av dessa störningar. Ett decennium av klinisk testning både gen – och proteinbaserade terapier utformade för att stimulera angiogenes i underperfuserade vävnader och organ har dock lett från en besvikelse till en annan. Även om alla dessa prekliniska avläsningar, som erbjöd stort löfte för övergången av angiogenesbehandling från djur till människor, på ett eller annat sätt införlivades i kliniska prövningar i tidigt skede, har FDA hittills (2007) insisterat på att den primära slutpunkten för godkännande av ett angiogent medel måste vara en förbättring av träningsprestanda hos behandlade patienter.
dessa misslyckanden föreslog att antingen dessa är fel molekylära mål för att inducera neovaskularisering, att de bara kan användas effektivt om de formuleras och administreras korrekt, eller att deras presentation i samband med den övergripande cellulära mikromiljön kan spela en viktig roll i deras användbarhet. Det kan vara nödvändigt att presentera dessa proteiner på ett sätt som efterliknar naturliga signalhändelser, inklusive koncentration, rumsliga och temporala profiler, och deras samtidiga eller sekventiella presentation med andra lämpliga faktorer.
Övningredigera
angiogenes är i allmänhet associerad med aerob träning och uthållighetsträning. Medan arteriogenes producerar nätverksförändringar som möjliggör en stor ökning av mängden totalt flöde i ett nätverk, orsakar angiogenes förändringar som möjliggör större näringstillförsel under en lång tidsperiod. Kapillärer är utformade för att ge maximal näringstillförsel effektivitet, så en ökning av antalet kapillärer gör det möjligt för nätverket att leverera mer näringsämnen på samma tid. Ett större antal kapillärer möjliggör också större syreutbyte i nätverket. Detta är mycket viktigt för uthållighetsträning, eftersom det gör det möjligt för en person att fortsätta träna under en längre tid. Inga experimentella bevis tyder dock på att ökad kapillaritet krävs vid uthållighetsträning för att öka maximal syretillförsel.
Macular degenerationEdit
överuttryck av VEGF orsakar ökad permeabilitet i blodkärl förutom att stimulera angiogenes. Vid våt makuladegeneration orsakar VEGF spridning av kapillärer i näthinnan. Eftersom ökningen av angiogenes också orsakar ödem, läcker blod och andra retinala vätskor in i näthinnan, vilket orsakar synförlust. Anti-angiogena läkemedel som riktar sig mot VEGF-vägarna används nu framgångsrikt för att behandla denna typ av makuladegeneration
vävnadsteknisk konstruktion
angiogenes av kärl från värdkroppen till en implanterad vävnadsteknisk konstruktion är väsentlig. Framgångsrik integration är ofta beroende av grundlig vaskularisering av konstruktionen eftersom den ger syre och näringsämnen och förhindrar nekros i implantatets centrala områden. PDGF har visat sig stabilisera vaskularisering i kollagen-glykosaminoglykanställningar.