upptäckter som överskrider gränser är bland de största läckerheterna i vetenskaplig forskning, men sådana språng förbises ofta eftersom de överträffar konventionellt tänkande. Ta till exempel en ny upptäckt för behandling av demens som trotsar mottagen visdom genom att kombinera två tidigare orelaterade forskningsområden: hjärnvågor och hjärnans immunceller, kallad microglia. Det är ett viktigt resultat, men det kräver fortfarande inköp och förståelse för forskare för att uppnå sin sanna potential. Historien om hjärnvågor visar varför.1887 tillkännagav Richard Caton sin upptäckt av hjärnvågor vid ett vetenskapligt möte. ”Läs mitt papper om hjärnans elektriska strömmar”, skrev han i sin personliga dagbok. ”Det var väl mottaget men inte förstått av de flesta av publiken.”Även om Catons observationer av hjärnvågor var korrekta, var hans tänkande för oortodox för att andra skulle ta på allvar. Inför en sådan brist på intresse övergav han sin forskning och upptäckten glömdes i årtionden.
Flash fram till oktober 2019. Vid en samling av forskare som jag hjälpte till att organisera vid det årliga mötet i Society for Neuroscience i Chicago frågade jag om någon kände till ny forskning av neurovetenskapsmän vid Massachusetts Institute of Technology som hade hittat ett nytt sätt att behandla Alzheimers sjukdom genom att manipulera mikroglia och hjärnvågor. Ingen svarade.
Jag förstod: forskare måste specialisera sig för att lyckas. Biologer som studerar mikroglia tenderar inte att läsa papper om hjärnvågor, och hjärnvågforskare är i allmänhet inte medvetna om glialforskning. En studie som överbryggar dessa två traditionellt separata discipliner kan misslyckas med att få dragkraft. Men denna studie behövde uppmärksamhet: otroligt som det låter förbättrade forskarna hjärnan hos djur med Alzheimers helt enkelt genom att använda LED-lampor som blinkade 40 gånger i sekunden. Även ljud som spelades på denna charmade frekvens, 40 hertz, hade en liknande effekt.idag är hjärnvågor en viktig del av neurovetenskaplig forskning och medicinsk diagnos, även om läkare aldrig har manipulerat dem för att behandla degenerativ sjukdom förrän nu. Dessa oscillerande elektromagnetiska fält produceras av neuroner i hjärnbarken som skjuter elektriska impulser när de bearbetar information. Mycket som människor som klappar i händerna i synkronisering genererar dånande rytmisk applåder, producerar den kombinerade aktiviteten hos tusentals neuroner som skjuter ihop hjärnvågor.
dessa vågor finns i olika former och i många olika frekvenser. Alfavågor oscillerar till exempel vid frekvenser av 8 till 12 hertz. De ökar när vi stänger våra ögon och stänger ut extern stimulering som aktiverar högre frekvens hjärnvågaktivitet. Snabbt oscillerande gamma vågor, som reverberate vid frekvenser av 30 till 120 hertz, är av särskilt intresse för Alzheimers forskning, eftersom deras oscillationsperiod är väl anpassad till hundra-av-en-andra tidsramen för synaptisk signalering i neurala kretsar. Hjärnvågor är viktiga vid informationsbehandling eftersom de kan påverka neuronal avfyring. Neuroner avfyra en elektrisk impuls när spänningsskillnaden mellan insidan och utsidan av neuronen når en viss utlösningspunkt. Topparna och trågen av spänningsoscillationer i hjärnvågor knuffar neuronen närmare utlösningspunkten eller längre bort från den, vilket ökar eller hämmar dess tendens att elda. Den rytmiska spänningen ökar också neuroner tillsammans, vilket gör att de brinner i synkronisering när de ”rider” på olika frekvenser av hjärnvågor.
Jag visste redan så mycket, så för att bättre förstå det nya arbetet och dess ursprung sökte jag Li-Huei Tsai, en neurovetenskapsman vid MIT. Hon sa att tanken på att använda en av dessa frekvenser för att behandla Alzheimers kom från en nyfiken observation. ”Vi hade märkt i våra egna data, och i andra grupper, att 40-hertz rytmkraft och synkronisering reduceras i musmodeller av Alzheimers sjukdom,” sa hon, liksom hos patienter med sjukdomen. Tydligen, om du har Alzheimers, producerar din hjärna inte starka hjärnvågor i den specifika frekvensen. I 2016 resonerade hennes doktorand Hannah Iaccarino att kanske öka kraften hos dessa försvagade gamma vågor skulle vara till hjälp vid behandling av denna allvarliga och irreversibla demens.för att öka gammavågskraften vände sig laget till optogenetisk stimulering, en ny teknik som gör det möjligt för forskare att kontrollera hur och när enskilda neuroner brinner genom att skina lasrar direkt in i dem, via Fiberoptiska kablar implanterade i hjärnan. Tsais team stimulerade neuroner i den visuella cortexen hos möss med Alzheimers, vilket gjorde dem brandimpulser vid 40 hertz. Resultaten, som publicerades 2016 i Nature, visade en markant minskning av amyloidplakor, ett kännetecken för sjukdomen.
det var en bra indikation på att dessa hjärnvågor kan hjälpa, men Tsais team visste att ett optogenetiskt tillvägagångssätt inte var ett alternativ för människor med sjukdomen på grund av etiska problem. De började leta efter andra sätt att öka hjärnans gammavågaktivitet. Tsais mit-kollega Emery Brown pekade henne på ett äldre papper som visar att du kan öka kraften hos gamma vågor i kattens hjärna helt enkelt genom att stirra på en skärm upplyst av ett strobe-ljus som flimrar vid vissa frekvenser, vilket inkluderade 40 hertz. ”Hannah och våra medarbetare byggde ett system för att prova den sensoriska stimuleringen hos möss, och det fungerade,” sa Tsai till mig. Tanken är att de blinkande lamporna piskar upp gamma vågor eftersom den rytmiska sensoriska ingången sätter neurala kretsar ”gungande” vid denna frekvens, som när människor rockar en fast bil ur en ruta genom att trycka ihop i rytm.
faktum är att strobljusen hade en ytterligare effekt på möss: de rensade också ut amyloida plack. Men det var inte klart exakt hur den optogenetiska stimuleringen eller den blinkande ljusterapin kunde göra det.
Efter en ledtråd från Alois Alzheimer själv skiftade forskarna snabbt sin uppmärksamhet från neuroner till mikroglia. I Alzheimers första beskrivning av hjärnvävnad som tagits från patienter med” presenil demens”, som han undersökte under ett mikroskop nära början av 20-talet, noterade han att avsättningarna av amyloidplakor var omgivna av dessa immunceller. Efterföljande forskning bekräftade att microglia uppsluka plack pockmarking dessa patienters hjärnor.
Tsai och kollegor bestämde sig för att kolla in dessa immunceller i djuren vars hjärnvågor de hade ökat. De observerade att mikroglia hos alla behandlade djur hade ökat i storlek, och fler av dem smälte amyloidplakor.
hur visste dessa celler att göra detta? Till skillnad från immunceller i blodet, som inte är medvetna om neuronala överföringar, är hjärnans mikroglia inställda på rytmerna av elektrisk aktivitet i hjärnan. Medan immunceller i blodomloppet och mikroglia i hjärnan båda har cellulära sensorer för att upptäcka sjukdom och skada, kan mikroglia också upptäcka neuroner som skjuter elektriska impulser. Det beror på att de har samma neurotransmittorreceptorer som neuroner använder för att överföra signaler genom synapser. Detta ger microglia förmågan att” lyssna in ” på information som flyter genom neurala nätverk och, när dessa överföringar störs, att vidta åtgärder för att reparera kretsarna. Således kan de högra hjärnvågorna driva mikroglia för att konsumera de giftiga proteinavlagringarna.
”Jag tycker att denna korsning är ett av de mest spännande och spännande resultaten av vårt arbete”, sa Tsai till mig. Hennes team rapporterade förra året i Neuron att förlängning av LED-strobe-ljuset som blinkade i tre till sex veckor inte bara rensade de giftiga plackarna i mösshjärnor utan också förhindrade neuroner från att dö och till och med bevarade synapser, vilket demens kan förstöra.teamet ville veta om andra typer av rytmisk sensorisk inmatning också kunde rocka neurala kretsar som en fast bil, vilket gav gamma vågor som resulterade i färre amyloida plack. I en utvidgad studie i Cell rapporterade de att precis som att se blinkar vid 40 hertz resulterade i färre plack i den visuella cortexen, minskade ljudstimulering vid 40 hertz amyloidprotein i hörselbarken. Andra regioner påverkades på liknande sätt, inklusive hippocampus-avgörande för inlärning och minne — och de behandlade mössen presterade bättre på minnestester. Att exponera mössen för båda stimuli, en ljusshow synkroniserad med pulserande ljud, hade en ännu kraftfullare effekt, vilket minskade amyloida plack i regioner i hela hjärnbarken, inklusive den prefrontala regionen, som utför högre verkställande funktioner som är försämrade i Alzheimers.
Jag blev förvånad, så bara för att se till att jag inte blev alltför upphetsad över möjligheten att använda blinkande ljus och ljud för att behandla människor, pratade jag med Hiroaki Wake, en neurovetenskapsman vid Kobe University i Japan som inte var inblandad i arbetet. ”Det skulle vara fantastiskt!”sa han. ”Behandlingen kan också vara effektiv för ett antal neurodegenerativa störningar som Parkinsons sjukdom och ALS,” där mikroglia också spelar en roll. Han noterar emellertid att medan länken mellan mikroglia och hjärnoscillationer är välgrundad, är den biologiska mekanismen genom vilken 40-hertz-stimulering ger microglia att ta bort plack och rädda neuroner från förstörelse fortfarande okänd.
Tsai sa att mysteriet kan lösas snart. Ett team av forskare vid Georgia Institute of Technology, inklusive Tsai lab veteran Annabelle Singer, anges en möjlighet i en Februari papper. De rapporterade att i normala möss inducerade gamma-stimulering med LED-lampor snabbt mikroglia för att generera cytokiner, proteiner som neuroner (och immunceller i allmänhet) använder för att signalera varandra. De är en av de viktigaste regulatorerna för neuroinflammation som svar på hjärnskada och sjukdom, och mikroglia släppte dem förvånansvärt snabbt, inom bara 15 till 60 minuter efter stimuleringen. ”Dessa effekter är snabbare än du ser med många läkemedel som riktar sig mot immunsignalering eller inflammation”, sa Singer.
cytokiner finns i många former, och studien fann att att få mikroglia att producera olika typer krävde specifika frekvenser. ”Neural stimulering slår inte bara på immunsignalering”, sa Singer. Det tog en viss rytm att producera dessa speciella proteiner. ”Olika typer av stimulering kan användas för att ställa in immunsignalering efter önskemål.”det betyder att läkare potentiellt kan behandla olika sjukdomar bara genom att variera de ljus-och ljudrytmer de använder. De olika stimuli skulle rocka neuronerna till att producera lämpliga hjärnvågfrekvenser, vilket orsakar närliggande mikroglia att frigöra specifika typer av cytokiner, vilket berättar för mikroglia i allmänhet hur man ska gå till jobbet för att reparera hjärnan.
Naturligtvis kan det fortfarande ta ett tag innan sådana behandlingar är tillgängliga för patienter. Och även då kan det finnas biverkningar. ”Rytmisk sensorisk stimulering påverkar sannolikt många typer av celler i hjärnvävnad,” sa Tsai. ”Hur var och en av dem känner och svarar på gammaoscillationer är okänt.”Wake påpekade också att rytmisk stimulering kan göra mer skada än nytta, eftersom sådana stimuli kan inducera anfall, vanliga i många psykiatriska och neurodegenerativa störningar.
ändå är de potentiella fördelarna stora. Tsais team har just börjat bedöma sin strobe-light-metod på patienter, och de kommer säkert att bli förenade med andra, eftersom fler forskare lär sig om detta lovande arbete. (De flesta experter jag pratade med var inte medvetna om denna forskning förrän jag frågade.)
precis som nya arter växer upp vid gränserna mellan ekosystem, kan ny vetenskap blomstra i gränssnittet mellan discipliner. Det tar ett skarpt öga att upptäcka det, men som Richard Caton fann kan det också kräva lite övertalning för att övertyga andra.