vad varje läkare behöver veta om autoimmun hemolytisk anemi:
autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) är ett sällsynt tillstånd med en förekomst av 0,8 per 100 000 per år och en förekomst av 17 per 100 000. Medianåldern vid presentationen är i mitten av 50-talet och 60% av patienterna är kvinnor.
primär AIHA är mindre vanligt än sekundär AIHA och kan induceras av ”varma” eller ”kalla” autoantikroppar.
i sekundär AIHA är diagnos och behandling av den underliggande sjukdomen avgörande för en framgångsrik behandling av hemolysen.
Evans syndrom definieras av närvaron av mer än två immunmedierade cytopenier, oftare anemi och trombocytopeni; de kan förekomma samtidigt eller sekventiellt. Medianåldern vid presentation och könsfördelning av Evans syndrom hos vuxna liknar AIHA.
detta kapitel kommer främst att inriktas på varm AIHA. Det finns inga publicerade riktlinjer för AIHA, och det finns inga randomiserade kontrollerade studier eller standardiserade svarskriterier för att definiera lämplig terapi. Detta gör rekommendationer för behandling svåra.
vilka funktioner i presentationen kommer att vägleda mig mot möjliga orsaker och nästa behandlingssteg:
beroende på akutheten eller svårighetsgraden av hemolys kan patienterna sträcka sig från att vara väsentligen asymptomatiska till att vara allvarligt funktionshindrade. Nivån av nöd bör diktera behandlingshastigheten. Patienter med AIHA uppvisar vanligtvis akut andnöd, andnöd vid ansträngning, hjärtklappning, yrsel, progressiv svaghet eller trötthet. Vid fysisk undersökning kan konjunktival, buccal och/eller nailbed pallor ses, beroende på graden av anemi. Ibland kan konjunktival eller generaliserad icterus ses. Patienterna är vanligtvis takykardiska, tachypneiska och kan vara hypotensiva. Mjälten kan vara måttligt förstorad.
hos patienter med Evans syndrom med samtidig trombocytopeni kan onormal blödning eller blåmärken ses. I 30% av fallen av Evans syndrom kan trombocytopeni föregå AIHA, och i 10% kan AIHA föregå trombocytopeni. I 50% av fallen är Evans syndrom sekundärt till lupus, antifosfolipidsyndrom, Sjögrens syndrom, CVID (Vanlig variabel immunbrist), immunoglobulin (Ig) A-brist, lymfom, CLL, MGUS (monoklonal gammopati av obestämd betydelse) eller hepatit C-infektion.
vilka laboratoriestudier ska du beställa för att ställa diagnosen och hur ska du tolka resultaten?
det första steget är att bekräfta förekomsten av anemi och hemolys, vilket kan åstadkommas genom att kontrollera ett fullständigt blodantal, retikulocytantal, LDH (laktatdehydrogenasnivå), bilirubin (totalt och direkt, de flesta laboratorier ger inte indirekta bilirubinnivåer) och haptoglobin. En diagnos av hemolytisk anemi föreslås av en kombination av ökad LDH och odetekterbara haptoglobinnivåer (90% specifika för hemolys), i samband med en låg hemoglobinnivå. Retikulocytantal är vanligtvis förhöjda och en ökad MCV (Genomsnittlig korpuskulär volym) (större än 100 fl) kan ses på grund av den större storleken på retikulocyter jämfört med mogna röda blodkroppar.
att granska ett perifert blodutstryk är till hjälp; AIHA föreslås av närvaron av mikrosferocyter (Figur 1), som är mindre i storlek än normala RBC och saknar den centrala blekheten. Andra karakteristiska fynd på smeten inkluderar polykromasi, makrocytos och kärnbildade röda blodkroppar.
När en diagnos av hemolys har ställts bör beställning av ett direkt Coombs-test (även känt som direkt antikroppstest eller DAT) bekräfta diagnosen AIHA. Direkt Coombs-test rapporteras som IGG+, C3+eller IgG/C3+. IGG + Coombs är associerad med varma IGG autoantikroppar. IgG / C3 + ses med varma IGG autoantikroppar som kan fixa komplement. Om Coombs endast är C3+, bör ett kallt agglutinin sökas, eftersom detta kan vara ett tecken på kall agglutininsjukdom. Indirekt Coombs-test är vanligtvis inte nödvändigt i arbetet.
om en patient uppvisar Evans syndrom med samtidig trombocytopeni, bör en upparbetning liknande ITP (idiopatisk trombocytopenisk purpura) beställas, inklusive HIV ELISA (enzymbunden immunosorbentanalys), HCV (hepatit C-virus) och HBV (hepatit B-virus) serologiska tester, SPEP (serumproteinelektrofoes) med immunfixering, kvantifiering av immunglobuliner, antinukleära antikroppar och Helicobacter pylori-antigen i avföring eller ureautandningstest.
vilka tillstånd kan förväxlas med autoimmun hemolytisk anemi?
-
kall agglutininsjukdom
– – kall agglutininsjukdom är associerad med kalla IgM-autoantikroppar. Detta tillstånd bör utvärderas eftersom terapin skiljer sig mycket från varm AIHA.
-
DIC (disseminerad intravaskulär koagulation) och TTP (trombotisk trombocytopenisk purpura)
– DIC (disseminerad intravaskulär koagulation) och TTP (trombotisk trombocytopenisk purpura) är vanligtvis associerade med närvaron av schistocyter eller fragmenterade RBC (röda blodkroppar) i perifert blodutstryk (Figur 2). DIC kommer också att presentera med minskade fibrinogennivåer och förlängd INR (international normalized ratio) och APTT (aktiverad partiell tromboplastintid). TTP kan uppvisa nedsatt njurfunktion och feber
-
läkemedelsinducerad hemolys
-läkemedelsinducerad hemolys är vanlig och listan över läkemedel för varje patient med AIHA bör granskas noggrant. Cefalosporiner, penicilliner och NSAID (icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel) är bland de vanligaste synderna. Läkemedel som orsakar hemolys bör stoppas omedelbart
-
medfödda hemolytiska processer
– – medfödda hemolytiska processer är sällan akuta; emellertid kan G6PD (glukos-6-fosfatdehydrogenas) brist utfällas genom användning av trimetoprim/sulfametoxazol eller dapson eller intag av favabönor.
– hos patienter med Evans syndrom rekommenderas starkt en minimal upparbetning för att utvärdera lymfom, CLL (kronisk lymfoid leukemi), ApS (antifosfolipidsyndrom) och andra immunbrister.
vilka tillstånd kan ligga till grund för autoimmun hemolytisk anemi:
AIHA kan vara den första manifestationen av andra systemiska processer som som lymfom, CLL, SLE (systemisk lupus erythematosus) och ApS (antifosfolipidantikroppssyndrom).
när behöver du få mer aggressiva tester:
en benmärgsbiopsi kan vara nödvändig om ingen retikulocytos ses i samband med pågående hemolys, om kall agglutininsjukdom misstänks eller lymfom eller CLL är en del av differentialdiagnosen.
vilka avbildningsstudier (om några) kommer att vara till hjälp?
CT (datortomografi) skanningar kan vara av värde i en liten delmängd av patienter i vilka en diagnos av lymfom eller annan malignitet underhålls. CT-skanningar eller ultraljud i buken kan också upptäcka splenomegali.
vilka terapier ska du initiera omedelbart och under vilka omständigheter – även om grundorsaken är oidentifierad?
patienter med AIHA representerar vanligtvis en utmaning för blodbanker eftersom de reagerar mot flera självantigener, vilket ibland gör matchningen svår. Men om patienten är hemodynamiskt instabil bör typ O-negativa packade röda blodkroppar transfuseras.
om patienten är stabil bör prednison i en dos av 1 mg/kg PO dagligen startas omedelbart. Målet med behandlingen med steroider är att bringa hemoglobinet till nivåer större än 10 g/dl, vilket bör erhållas mellan några dagar och 2 till 3 veckor. När ett hemoglobin större än 10 g/dl har uppnåtts kan dosen prednison minskas till 20 mg PO dagligen inom några veckor, följt av en långsammare avsmalning (5 mg po-droppe varje månad) med noggrann övervakning i några månader. Om ett hemoglobin större än 10 g/dl inte uppnås på 3 veckor, kommer andra linjens behandlingar att vara nödvändiga.
splenektomi och rituximab är andrahandsbehandlingar med bevisad kortsiktig effekt. Utöver andra raden finns det anekdotisk erfarenhet av IVIG (intravenöst immunglobulin), danazol, azatioprin, mykofenolatmofetil, cyklosporin, cyklofosfamid och alemtuzumab.
tillvägagångssättet för patienter med Evans syndrom bör likna patienter med AIHA, med steroider för första linjens behandling, följt av rituximab eller splenektomi.
vilka andra terapier är användbara för att minska komplikationer?
under steroidbehandling ska patienter få folsyra, bisfosfonater, vitamin D och kalcium. Det är också lämpligt att överväga Pneumocystis jirovecci profylax. Glukos bör kontrolleras för steroidrelaterad diabetes och behandling med insulin bör sättas in vid behov.
för splenektomi kan immuniseringar för pneumokocker, Haemophilus influenzae typ B och meningokocker administreras 4 till 6 veckor före eller 2 veckor efter operationen. Patienterna ska få säsongsinfluensavaccination årligen. Dödligheten för laparoskopisk splenektomi är 0,5%.
för rituximab bör hepatit B-titrar kontrolleras före behandling.
Vad ska du berätta för patienten och familjen om prognosen?
den initiala svarsfrekvensen på steroider är 80% m men risken för fullständig remission efter uttag av steroider har uppskattats till cirka 20%. Femtio procent av respondenterna kommer sannolikt att behöva långsiktiga doser av prednison större än 15 mg/dag, som är förknippade med biverkningar, vilket kräver andra linjens terapier.
patienter med Evans syndrom upplever också en svarsfrekvens på 80% med steroider men cirka 75% av de initiala respondenterna behöver någon typ av andra linjens behandling.
”vad händer om” scenarier.
-
samtidig eller sekventiell trombocytopeni och/eller neutropeni kan representera Evans syndrom
-
lymfadenopati kan indikera förekomst av kronisk lymfocytisk leukemi eller annan lymfoproliferativ sjukdom
-
ett malarutslag och/eller artrit kan föreslå systemisk lupus erythematosus
-
en historia av kroniska sinorespiratoriska infektioner kan indikera Vanlig variabel immunbrist
-
retikulocytantal
– dessa kan vara normala eller minskade om det finns samtidig folat, kobalamin och/eller järnbrist, eller patienten har underliggande parvovirus B19-infektion, anemi av kronisk sjukdom eller myelodysplasi.
-
cirka 1 till 5% av AIHA– patienterna kommer att ha ett negativt Coombs-test
– sådana patienter bär vanligtvis en antikropp med låg affinitet, som ligger under detektionsnivån för ett standard Coombs-test, eller kan ha iga-eller IgM-antikroppar, som inte detekteras av standard Coombs. I sådana fall kan ett känsligare Coombs-test (även känt som mini Coombs eller super Coombs) beställas.
patofysiologi
förstörelse av röda blodkroppar i AIHA kan vara extravaskulär eller intravaskulär, även om den förra är vanligare med varma autoantikroppar. Varma IGG-autoantikroppar fäster vid antigener av röda blodkroppar. Emellertid är etiologin för antikroppsproduktionen okänd i de flesta fall. IGG-belagda röda blodkroppar intas delvis av mjältens makrofager genom en process som underlättas av immunoadherens. Detta partiella intag lämnar mikrosferocyter, de karakteristiska cellerna i AIHA (Figur 1). Mikrosferocyter, som har minskad deformerbarhet jämfört med normala röda blodkroppar, fångas i mjältens sinusoider och avlägsnas från cirkulationen.
hos patienter med Evans syndrom anses mekanismen för förstörelse av erytrocyter likna AIHA. Dessutom bör mekanismen för trombocytförstöring likna ITP.
vilka andra kliniska manifestationer kan hjälpa mig att diagnostisera autoimmun hemolytisk anemi?
det är viktigt att fråga om nyligen luftvägsinfektioner eller virussjukdomar, eftersom AIHA i några få fall kan utlösas av infektion med Mycoplasma pneumoniae, Epstein-Barr-virus och andra smittämnen.
vilka andra ytterligare laboratoriestudier kan beställas?
Immunglobulinnivåer kan kontrolleras för att utvärdera för vanlig variabel immunbrist eller en plasmacelldyskrasi.
Serumproteinelektrofores och immunfixering bör utföras om en plasmacelldyskrasi misstänks.
Lupus antikoagulant och antikardiolipinantikroppar kan kontrolleras för att utvärdera för antifosfolipidsyndrom, främst hos patienter med historia av djup ven, trombos, lungemboli eller graviditetsförlust.
perifer blodflödescytometri kan beställas om en patient uppvisar lymfocytos.
vad är bevisen?
Lechner, K, Jager, U. ”hur jag behandlar autoimmuna hemolytiska anemier hos vuxna”. Blod. vol. 116. 2010. s. 1831-1838.
Eaton, WW, Rose, nr, Kalaydijan, A, Pedersen, MG, Mortensen, PB. ”Epidemiologi av autoimmuna sjukdomar i Danmark”. J Autoimmun. vol. 29. 2007. PP. 1-9.
Michel, M, Chanet, V, Dechartres, A. ”spektrumet av Evans syndrom hos vuxna: ny inblick i sjukdomen baserat på analysen av 68 fall”. Blod. vol. 114. 2009. s. 3167-3172.
Gehrs, BC, Friedberg, RC. ”Autoimmun hemolytisk anemi”. Am J Hematol. vol. 69. 2002. s. 258-271.
Kung, KE, Ness, PM. ”Behandling av autoimmun hemolytisk anemi”. Semin Hematol. vol. 42. 2005. s. 131-136.
Coon, WW. ”Splenektomi vid behandling av hemolytisk anemi”. Arch Surg.vol. 120. 1985. s. 625-628.
Shanafelt, TD, Madueme, Hl, Wolf, RC, Teffer, A. ”Rituximab for immune cytopenia in adults: idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia and Evans syndrome”. Mayo Clin Proc. vol. 78. 2003. pp. 1340-1346.
Garratty, G. ” Immune hemolytic anemia associated with negative routine serology”. Semin Haematol. vol. 42. 2005. pp. 156-164.
Dhaliwal, G, Cornett, PA, Tierney, LM. ”Hemolytic anemia”. Am Fam Physician. vol. 69. 2004. pp. 2599-2606.