Coronary Collaterals

viktiga riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom (CVD) har identifierats, men de misslyckas med att förklara varför vissa patienter med ateroskleros blir symptomatiska och har återkommande symtomatisk sjukdom, och andra inte. Bortsett från omfattningen av koronar ateroskleros (bland andra faktorer) är organens känslighet för episoder av ischemi troligen av betydelse. Ett organ kan vara mindre känsligt för episoder av ischemi om det levereras med tillräckligt blodflöde av välutvecklade säkerhetskärl. Tyvärr verkar vissa organ eller till och med vissa individer inte ha välutvecklade säkerhetsfartyg, om de utvecklas alls. För närvarande är det inte klart varför det finns skillnader mellan individer i deras förmåga att utveckla en tillräcklig säkerhetscirkulation. Potentialen hos individer att utveckla koronar säkerheter cirkulation har hittills till stor del försummats men kan spela en viktig roll för att bestämma myokardiell sårbarhet.

i denna artikel föreslår vi varför koronar säkerheter är viktiga, och varför denna individuella potential att utveckla säkerheter bör betraktas som en ytterligare indikator på hjärt sårbarhet. Vi granskar också determinanter som spelar en roll i säkerheter koronar blodtillförsel.

koronar säkerheter cirkulation: aktuell kunskap

koronar säkerheter, eller ”naturliga förbikopplingar,” är anastomotiska anslutningar utan en mellanliggande kapillärbädd mellan delar av samma kransartär och mellan olika kransartärer (Figur 1).1 säkerheter cirkulation erbjuder potentiellt en viktig alternativ källa till blodtillförsel när det ursprungliga kärlet inte ger tillräckligt med blod.2 snabb utvidgning av säkerheter kan till och med undvika transmural hjärtinfarkt (MI) och död hos symtomatiska patienter.3 så tidigt som 1956 demonstrerade Baroldi et al4 närvaron vid födseln av mestadels korkskruvformade säkerheter i normala mänskliga hjärtan, med en lumendiameter på 20 till 350 kcal och längder från 1 eller 2 cm till 4 eller 5 cm. I hjärtan med typiska fynd av kranskärlssjukdom vid obduktion ökade antalet koronar säkerheter, särskilt i fall med en historia av långsamt utvecklad koronar obstruktion.4 avaskulära områden hittades vid akuta hjärtinfarkt. Baroldi et al4 föreslog att funktionell koronar säkerheter cirkulation resultat från hypertrofisk utveckling av fartyg, närvarande i normala hjärtan. Faktum är att Fulton et al 1964 visade att ju längre angina historia är, desto större är antalet koronära säkerheter med stor kaliber vid postmortemundersökning. När mätningar av lumendiameter översattes till kapacitet för blodflöde var den funktionella betydelsen av några stora kanaler överväldigande jämfört med ett stort antal små kanaler. Sedan dess har mycket forskning utförts med målet att förstå mekanismerna för säkerhetskärlstillväxt: vaskulogenes, angiogenes och arteriogenes.6 – 12vaskulogenes avser de initiala händelserna i vaskulär tillväxt, där endotelcellsprekursorer (angioblaster) migrerar till diskreta platser, differentierar in situ och samlas i fasta endotelkablar och bildar senare en plexus med endokardiella rör.10 termen angiogenes användes tidigare för att beskriva bildandet av nya kapillärer genom att spira ut från redan existerande postkapillära venuler.9 för närvarande anses angiogenes vara den efterföljande tillväxten, expansionen och ombyggnaden av dessa primitiva kärl till ett komplext, moget vaskulärt nätverk.10 slutligen hänvisar arteriogenes till omvandlingen av redan existerande (säkerheter) arterioler till funktionella (muskulösa) säkerhetsartärer, när en tjock muskulär kappa tillsätts, samtidigt med förvärv av viskoelastiska och vasomotoriska egenskaper.10

riskfaktorer, Triggerfaktorer och myokardiell sårbarhet

riskfaktorer för CVD

mycket är känt om patogenesen av ateroskleros13 och om riskfaktorer för initiering och progression av sjukdomen.14 faktorer som är starkt associerade med CVD inkluderar (bland annat) ålder, manligt kön, rökning, förhöjt serumkolesterol, störd kolhydratmetabolism och förhöjt blodtryck.15 denna kunskap är emellertid otillräcklig för att på ett adekvat sätt förutsäga initiering och progression av CVD och förekomsten av (nya) ischemiska symtom. Sekundär prevention syftar till att upptäcka och behandla dessa riskfaktorer, för att bromsa utvecklingen av aterosklerotiska processen och förhindra ytterligare sjuklighet och dödlighet.16 men de flesta patienter med symtomatisk CVD har liknande nivåer av traditionella riskfaktorer, och alla har ateroskleros i större eller mindre grad.17

förmodligen, förutom omfattningen av koronar ateroskleros, är organens känslighet för episoder av ischemi av betydelse. Därför kan andra faktorer också spela en roll: i synnerhet förekomsten av en säkerhetscirkulation. Ett organ kan vara mindre känsligt för episoder av ischemi om det levereras med tillräckligt blodflöde av välutvecklade säkerhetskärl. Coronary collaterals kan således skydda hjärtat och förhindra ischemiska hjärthändelser.

Triggerfaktorer

1986 hade Oliver18 infört ett schema som sammanfattade de viktigaste determinanterna för förekomsten av kardiovaskulära händelser i närvaro av ateroskleros: koronar ateroskleros, triggerfaktorer och myokardiell sårbarhet (Figur 2).18 närvaron av ateroskleros eller ett sårbart myokardium i sig behöver inte leda till symtomatiska händelser. Vid denna tidpunkt kan utlösningsfaktorer spela en viktig roll. Triggerfaktorer är faktorer som främjar snabb ocklusion av arteriella kärl som redan komprometteras av ateroskleros, vilket ”utlöser” plötsliga minskningar av koronarflöde och ischemi.18 även om det är särskilt tydligt för kranskärlssjukdom, kommer detta sannolikt att gälla förekomsten av ischemiska händelser i andra kärlbäddar, såsom hjärnan. Begreppet triggerfaktorer är av avgörande betydelse för att förstå slutfasen av aterosklerotisk CVD, när den skiftar från asymptomatisk till symptomatisk sjukdom—en fas där trombos är central.14 plackbrott med överlagrad trombos är den främsta orsaken till akuta koronarsyndrom, inklusive instabil angina, MI och plötslig hjärtdöd.19 många mekaniska och biologiska faktorer är involverade i att bestämma plackstabilitet och i processen som leder till plackbrott, inklusive (bland annat) plackarkitektur (tjocklek på fibröst lock, placering av lipidkärna), mekaniska krafter (skjuvspänning, repetitiv deformation), extracellulär matrisbiologi (syntes och nedbrytning) och inflammation.20 nyligen visade Moons et al19 att vävnadsfaktor, en potent initiator av koagulationskaskaden, kan spela en nyckelroll vid bestämning av placktrombogenicitet.

förutom trombogena faktorer kan andra kandidater fungera som utlösande faktorer, även om de så småningom kan påverka trombogenes också, såsom sympatisk nervsystemaktivitet, vasoaktiva hormoner, rökning och psykosocial stress.14,21

myokardiell sårbarhet

lika viktigt är begreppet myokardiell känslighet för episoder av ischemi på grund av minskat koronarflöde. Den ischemiska episoden måste överstiga ett specifikt tröskelvärde i varaktighet eller svårighetsgrad för att producera kliniska händelser som plötslig MI eller till och med plötslig hjärtdöd. Detta tröskelvärde beror på myokardiums känslighet för ischemi, vilket bestäms av (bland andra faktorer) dess skyddsnivå—till exempel genom närvaron av en säkerhetscirkulation.för närvarande finns det få metoder för att helt enkelt mäta myokardiums känslighet för ischemi på grund av plötslig partiell eller fullständig minskning av blodtillförseln.18,17 viktiga faktorer som har visat sig påverka myokardiell sårbarhet negativt inkluderar vänster ventrikulär hypertrofi (LVH), diastolisk hjärtsvikt och tidigare MI. Dessa förhållanden förekommer ofta hos äldre individer.14,22 närvaron av LVH predisponerar för ischemi via flera mekanismer.23 Det finns en otillräcklig koronartillväxt i förhållande till muskelmassa, vilket resulterar i en minskad kapillärdensitet. Den ökade väggtjockleken ökar det epikardiella-endokardiella avståndet, vilket resulterar i större transmural förlust av subendokardiellt perfusionstryck och lägre subendokardiellt perfusionstryck. Koronarremodellering sker med ökad medial tjocklek och perivaskulär fibros. Detta resulterar i en förändrad koronar vaskulär viloton och en begränsad förmåga att öka myokardiell perfusion och koronarflöde och en ökning av syrebehovet som svar på stress. En ond cirkel skapas, där LVH predisponerar för ischemi, ischemi orsakar en överdriven försämring av avslappning i hjärtat med LVH, vilket i sin tur förvärrar svårighetsgraden av subendokardiell ischemi.23

andra faktorer som påverkar myokardiell sårbarhet inkluderar rökning, kronisk njurinsufficiens, diabetes mellitus, systemisk hypertoni, restriktiv kardiomyopati (oftast amyloidos), aortaklaffstenos och hypertrofisk kardiomyopati.22

determinanter för koronar Säkerhetscirkulation

myokardiell ischemi

återkommande och svår myokardiell ischemi antas stimulera utvecklingen av koronar säkerhetscirkulation.2 Takeshita et al24 föreslog att koronar säkerheter utvecklas som svar på intermittent myokardiell ischemi och att dessa säkerheter bevaras även om de är stängda i vila, för att erbjuda omedelbart funktion vid akut kranskärl ocklusion, efter rekrytering. Faktum är att Herlitz et al25 visade att patienter med kronisk angina pectoris (AP) före en akut MI hade mindre infarkter jämfört med patienter med AP av kort varaktighet före en akut MI. De hade dock en högre dödlighet på 1 år och en högre risk för återinfarkt. Detta återspeglar förmodligen mer omfattande kranskärlssjukdom (CAD) hos dessa patienter, med högre risk för dödsfall. Dessutom kan det faktum att patienterna med kronisk AP hade mindre infarkter lämna dem med ett större område i riskzonen, och därmed skulle de vara mer benägna att utveckla en återinfarkt.25 myokardiell ischemi kan i sig vara en tillräcklig stimulans för att inducera koronar säkerhetsutveckling, eventuellt genom biokemiska signaler, inklusive frisättning av angiogena tillväxtfaktorer.2 exponering för låga syrenivåer, både in vitro och in vivo, inducerar ackumulering av vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) mRNA.10 många andra gener som är direkt eller indirekt involverade i angiogenes är också uppreglerade som svar på hypoxi—bland annat VEGF-receptorerna och transformerande tillväxtfaktor (TGF) – Xiaomi. Ett transkriptionskomplex, sammansatt av hypoxiinducerbara faktorer, tjänar till att öka uttrycket av flera av de gener som är involverade i angiogenes och cellöverlevnad.10 tillväxten av kollaterala artärer genom arteriogenes är emellertid inte beroende av ischemi.8,11 kollaterala artärer utvecklas i icke-hypoxisk vävnad. Medan angiogenes induceras av hypoxi induceras arteriogenes av en ökning av skjuvspänning. Kemokinerna och tillväxtfaktorerna som är involverade i båda processerna skiljer sig också åt. Faktorer som inducerar angiogenes (bland andra, TGF-megapixlar, VEGF, och grundläggande fibroblasttillväxtfaktor ) inducerar proliferation av endotelceller, medan faktorer som stimulerar arteriogenes (bland andra, TGF-megapixlar, granulocyt-makrofag kolonistimulerande faktor , och b-FGF) inducerar också proliferation av glatta muskelceller.11

tryckgradient och skjuvspänningar

processen för arteriogenes medieras mekaniskt genom en ökning av skjuvspänningar.11 till exempel, i händelse av en hemodynamiskt relevant stenos av en huvudmatnings artär, skapas en tryckgradient och säkerhetsartärer rekryteras. På grund av minskningen av artärtrycket distalt till stenosen omfördelas blodflödet genom de existerande arteriolerna som nu förbinder ett högtryck med ett lågtrycksområde.2,11 detta resulterar i en ökad flödeshastighet och därmed ökad skjuvspänning i de preexisterande säkerhetsartärerna, vilket leder till en markant aktivering av endotelet, uppreglering av celladhesionsmolekyler och ökad vidhäftning av monocyter, som omvandlas till makrofager. Därefter förekommer flera morfologiska förändringar och vaskulär ombyggnad.11,10

tillväxtfaktorer

olika tillväxtfaktorer och kemokiner är involverade i angiogenes och arteriogenes.11,10 dessa inkluderar VEGF, TGF-Asia och sur fibroblasttillväxtfaktor (a-FGF) vid angiogenes; och GM-CSF, monocyt kemoattraktantprotein-1 (MCP-1) och TGF-export i arteriogenes. Vissa tillväxtfaktorer spelar en roll i båda processerna: till exempel b-FGF och PDGF (platelet-derived growth factor).11,10 i ischemisk vävnad har förbättrat uttryck av flera angiogena faktorer och deras receptorer visats.10 omvänt har nedsatt säkerhetscirkulation vid diabetes, hyperlipidemi och åldrande associerats med minskat uttryck av angiogena faktorer.26 flera studier har rapporterat ökade nivåer av cirkulerande angiogena faktorer hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom, stroke eller ischemi i extremiteterna, troligen som svar på vävnadsischemi och skada.12 slutligen observerade Sasayama et al2 att mastceller är associerade med neovaskularisering genom att öka endotelcellmigrationen som den tidigaste händelsen vid bildandet av en kapillärspira. De föreslog till och med att behandla ischemisk hjärtsjukdom med läkemedel (heparin) för att främja utvecklingen av koronar säkerhetscirkulation. Sedan dess har detta koncept av terapeutisk angiogenes och arteriogenes väckt stor uppmärksamhet.11 intressanta resultat har nyligen publicerats om terapeutisk angiogenes vid perifer artärsjukdom genom att förbättra säkerhetsutvecklingen genom administrering av angiogena tillväxtfaktorer.27,28 i ischemisk hjärtsjukdom visade tidiga studier, med användning av rekombinanta proteiner eller gener som kodar för vaskulära tillväxtfaktorer, uppmuntrande resultat med klinisk förbättring och föreslog något förbättrad myokardiell perfusion i det behandlade området. Efterföljande studier visade emellertid inte någon behandlingseffekt.11,12

Säkerhetscirkulation och prognos

koronar säkerheter kan hjälpa till att skydda myokardiet hos patienter med CAD. De begränsar myokardiell ischemi under koronar ocklusion hos patienter.29 Fukai et al30 fann att välutvecklade koronära säkerheter kan minimera infarktområdet och förutsäga närvaron av livskraftigt myokardium hos patienter med anteroseptal MI. Sabia et al31 visade att myokardiet kan förbli livskraftigt under en längre period hos patienter med en nyligen akut MI och en ockluderad infarktrelaterad kransartär i närvaro av säkerheter. Myokardiell livskraft tycktes vara associerad med närvaron av koronär säkerhetsblodflöde i infarktbädden. Vid akut MI kan närvaron av koronar säkerheter förlänga den tillgängliga tidsperioden tills framgångsrik koronar reperfusion.32,33

Säkerhetscirkulation kan visualiseras vid koronarangiografi.34 graden av säkerhetsfyllning på angiografi har relaterats till AP och omfattningen av tidigare MI hos patienter med CAD.29,30 på samma sätt kan graden av säkerhetsfyllning förutsäga närvaron av kvarvarande livskraftigt myokardium hos patienter med en gammal MI.30 studier där säkerhetsutsträckning och funktion studeras som prognostiska determinanter för vaskulärt resultat är dock knappast tillgängliga. Först nyligen, Antoniucci et al35 publicerade en studie om betydelsen av preintervention angiografiska bevis på koronar säkerheter cirkulation hos patienter med akut hjärtinfarkt som genomgick primär angioplastik eller stentning inom 6 timmar efter symtomdebut. Vid 6 månader var dödligheten lägre hos patienter med koronar säkerheter cirkulation jämfört med patienter utan säkerheter, utan tydliga effekter på kliniska resultat.35

denna studie beaktar emellertid endast förekomsten av koronar säkerheter hos patienter med akut MI. Uppföljningstiden var också ganska kort. Det är uppenbart att kardiovaskulära slutpunktsstudier med långvarig uppföljning behövs, där säkerhetsgrad och funktion studeras som prognostiska determinanter för vaskulärt resultat hos patienter med signifikant ateroskleros.

vi postulerar att individernas potential att utveckla säkerheter bör betraktas som en ytterligare indikator på hjärtsårbarhet. Förmågan att utveckla säkerheter kommer sannolikt att ge ett viktigt svar på vaskulär ocklusiv sjukdom och delvis bestämma svårighetsgraden av ischemisk vävnadsskada.

slutsats

individernas potential att utveckla koronar säkerhetscirkulation försummas ofta men är av potentiell stor betydelse vid myokardiell sårbarhet. Välutvecklade koronar säkerheter kan bidra till att skydda myokardiet från infarkt under episoder av ischemi och kan förlänga det begränsade antalet värdefulla ”gyllene timmar” från början av en akut hjärtinfarkt till framgångsrik koronar reperfusion. Lovande resultat har nyligen publicerats om genterapi i CVD genom att främja säkerhetsutveckling genom administrering av angiogena tillväxtfaktorer. Ändå behövs kardiovaskulära slutpunktsstudier med långvarig uppföljning, där säkerhetsgrad och funktion studeras som prognostiska determinanter för vaskulärt resultat, för att bestämma positionen för säkerheter i mekanismerna som leder till ischemiska händelser hos patienter med signifikant ateroskleros. Detta kan indikera nya möjligheter för förebyggande av re-händelser hos patienter som lider av CAD eller för förebyggande av händelser hos dem med avancerad koronar ateroskleros.

fotnoter