Abstrakt
bakgrund. Det finns begränsade randomiserade kontrollerade studier av oral vitamin D-tillskott i psoriasis, särskilt i Asien, och resultaten är ofullständiga. Mål. Att undersöka den kliniska effekten av oral vitamin D-tillskott på psoriasis. Sätt. Patienter med psoriasis randomiserades för att få vitamin D2 60 000 IE eller liknande placebopiller en gång var 2: e vecka i 6 månader. Det primära resultatet var förbättring av Psoriasis Area and Severity Index (PASI) – poängen 3 och 6 månader efter behandlingen. Serumnivåer av 25 (OH)D, kalcium, fosfat, parathyroidhormon och C-reaktivt protein och biverkningar övervakades. Chi-square-testet, Fishers exakta test, Studentens t-test och Spearmans korrelationsanalys användes i statistisk analys. Resultat. Av 50 patienter som screenades var 45 berättigade och randomiserade till den orala vitamin D2-gruppen (n=23) eller placebogruppen (n=22). Vid anmälan var medelvärdet PASI-poäng 4,45 och 26.7% av patienterna hade D-vitaminbrist. Vid 3 månader hade den orala vitamin D2-gruppen signifikant högre PASI-förbättring än placebogruppen (Genomsnittlig PASI-förbättring: 1, 43 mot -0, 33, p-värde=0, 034; Genomsnittlig %PASI-förbättring: 34, 21% mot -1, 85%, p-värde=0, 039). Den genomsnittliga serum 25 (OH)D-nivån var signifikant högre i den orala vitamin D-gruppen än i placebogruppen (27, 4 mot 22, 4 ng/mL, p-värde=0, 029). Serum 25 (OH)d-koncentrationer var signifikant omvänt korrelerade med PASI-poäng vid 6-månadersuppföljningen. Inga större biverkningar observerades totalt sett. Slutsats. Oral vitamin D2-tillskott hos patienter med psoriasis ökade vitamin D-nivån i serum och förbättrade behandlingsresultatet avsevärt utan att öka biverkningarna. Rättegång Registrering. Denna studie är registrerad hos Thai Clinical Trials Registry TCTR20180613001.
1. Bakgrund
Psoriasis är en kronisk immunmedierad inflammatorisk hudsjukdom som har en komplex patogenes. Psoriatiska hudskador är resultatet av en hyperproliferativ epidermis med onormal differentiering. Det inflammatoriska infiltratet består huvudsakligen av dendritiska celler, makrofager och T-celler i dermis . Huden fungerar som både en plats för vitamin D-biosyntes och ett målorgan för vitamin D-aktivitet. D-Vitamin har en roll i ben-och kalciummetabolism, och det är viktigt vid reglering av keratinocytproliferation, differentiering och apoptos. Kliniska och laboratorieundersökningar bekräftade att 1,25-dihydroxyvitamin D3 (1,25(OH)2D3) är effektivt för att främja terminal differentiering och minska proliferationen av odlade humana keratinocyter på ett dosberoende sätt . Dessutom har D-vitamin en roll för att hämma t-cellproliferation och inducera regulatoriska T-celler . Aktuella vitamin D-analoger har studerats sedan 1985 och visat effektivitet vid psoriasis; därför har de använts som standardterapi i årtionden .
Psoriasis är en multisysteminflammatorisk störning med flera associerade comorbiditeter, såsom psoriasisartrit, fetma, metaboliskt syndrom, hjärt-kärlsjukdomar och cerebrovaskulära sjukdomar . Flera studier visade att cirkulerande 25 hydroxyvitamin D (25(OH)D) nivåer var signifikant lägre bland patienter med psoriasis än friska kontroller . Onormal d-vitaminmetabolism kan spela en roll i patogenesen av psoriasis . Hittills finns det begränsade data om effekten av D-vitamin hos asiatiska patienter med psoriasis. Vi genomförde därför en studie för att bedöma dess effekt mot psoriasis hos Thailändska patienter och dess effekt på vitamin D-metabolism.
2. Patienter och metoder
denna studie godkändes av vår lokala etikutskott och registrerades i Thai Clinical Trials Registry, studienummer TCTR20180613001. Alla patienter gav skriftligt informerat samtycke. Studien genomfördes enligt riktlinjerna för god klinisk praxis samt Helsingforsdeklarationen. Denna studie var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie som ägde rum från November 2016 och November 2017 vid Thammasat Universitetssjukhus i norra Bangkok, Thailand. Femtio patienter som inte hade svarat tillfredsställande på sin samtidiga psoriasisbehandling inkluderades i studien. Fyrtiofem patienter var berättigade. Inklusionskriterier var patienter med kronisk plackpsoriasis, de i åldern 18-70 år och de med mild psoriasis (Psoriasis Area and Severity Index score <10). Exklusions kriterier var patienter som för närvarande eller nyligen fick systemisk terapi eller fototerapi inom 30 dagar före inskrivning; de med nedsatt leverfunktion, nedsatt njurfunktion och cancer; de som får immunsuppressiv medicinering eller kemoterapi, vitamin D, ett kalciumtillskott, bisfosfonater, antiepileptiska medel och antikoagulantia; de med en historia av hyperkalcemi, nefrolitias och parathyroidsjukdom; gravida kvinnor; och ammande kvinnor.
2.1. Terapeutisk behandling
patienter randomiserades med användning av ett datorgenererat block av fyra för att få oralt vitamin D2 (kalciferolkapslar, British Dispensary, Samutprakarn, Thailand) eller placebo. Interventionen var tre vitamin D2-kapslar (20 000 IE/kapsel) var 2: e vecka under 6 månaders varaktighet. Deltagarna i placebogruppen fick tre identiska placebopiller var 2: e vecka i 6 månader. Utredarna, behandlande läkare och patienter var alla blinda för behandlingsallokering. Det fanns ingen förändring i patientens nuvarande psoriasisbehandlingsregim annat än studerad intervention under studieperioden.
3. Resultat och uppföljning
3.1. Primära och sekundära resultat
det primära resultatet var förbättring av PASI-poängen efter 3 och 6 månaders kontinuerlig behandling. De sekundära resultaten var förekomsten av vitamin D-brist och insufficiens bland deltagarna och förbättring av serum 25(OH)D-koncentrationen 3 och 6 månader efter behandlingen. D-vitaminbrist definierades som en serum 25(OH) vitamin D-nivå <20 ng/ml och vitamin D-insufficiens som en serum 25 (OH) vitamin D-nivå på 21-29 ng/ml . Serum 25 (OH)d-koncentrationer utvärderades med kemiluminescensmetoden. Förändringar i andra laboratorieparametrar, inklusive serumkalcium, fosfat, parathyroidhormon och C-reaktivt protein (CRP), övervakades vid 3 och 6 månader under behandlingsperioden. Biverkningar övervakades också.
3.2. Uppföljning
vid det första besöket registrerades sol exponering vid baslinjen, intag av vitamin D från mat, kroppsmassindex (BMI), komorbiditet och nuvarande mediciner inklusive psoriasismedicinering med hjälp av ett frågeformulär. Psoriasisskador fotograferades och PASI-poängen bedömdes av en hudläkare vid baslinjen, 3 månader och 6 månader. Serumnivåer av 25 (OH)D, parathyroidhormon, kalcium, fosfor, kreatinin och CRP registrerades vid baslinjen, 3 månader och 6 månader. Kliniska biverkningar (AE) söktes vid uppföljningsbesöken. En AE definierades som antingen utseendet på ett nytt symptom eller tecken eller förvärringen av ett symptom eller tecken närvarande vid baslinjen. Under studien genomfördes påminnelser per telefon varannan vecka för varje patient för att övervaka efterlevnaden och för att bedöma eventuella läkemedelsförändringar.
4. Statistisk analys
en provstorlek beräknades med typ i-fel på 95% och effekt på 90%. Den förväntade genomsnittliga andelen PASI-förändring i oral vitamin D-grupp var 50% enligt Perez A. et al. studie . Vi uppskattade den genomsnittliga andelen PASI-förändring i placebogruppen till 25%. Med tanke på en bortfallsfrekvens på 25% var det totala antalet erforderliga studiepopulationer 46.
förbättringar av PASI-poängen i båda grupperna analyserades med hjälp av intention-to-treat-analysen. Jämförelser mellan genomsnittliga förbättringar av PASI-poängen i båda grupperna analyserades med hjälp av studentens t-test, chi-square-test och Fishers exakta test, och demografiska egenskaper och frekvenser av biverkningarna jämfördes mellan grupperna med studentens t-test. Korrelationen mellan serum 25(OH)D-nivå och PASI-poäng bestämdes med hjälp av Spearmans rho-korrelationsanalys. Mantel haenszel-testet användes för att jämföra proportioner inom grupper. Alla statistiska analyser utfördes med hjälp av SPSS, version 22.0 (SPSS, Chicago, IL, USA). Statistisk signifikans definierades som ett p-värde <0,05.
5. Resultat
femtio patienter screenades. Fem patienter uteslöts, varav 3 avböjde att delta och 2 tog systemiska immunsuppressiva medel på grund av deras medicinska historia. I slutändan var 45 patienter berättigade och randomiserade till vitamin D-gruppen (23 patienter) eller placebogruppen (22 patienter) (Figur 1).
Diagram över patientrekrytering.
patienternas baslinjekarakteristik och demografiska data sammanfattas i Tabell 1. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i medelålder, BMI och läkemedel som användes för psoriasis mellan grupperna. De genomsnittliga nivåerna i serum 25(OH)d vid baslinjen var inte statistiskt signifikant olika mellan grupperna (vitamin D-grupp: 24,77 5,42 ng/mL jämfört med placebogruppen: 24,13 7,74 ng/mL, p=0,75). Drygt en fjärdedel av patienterna (26,7%) hade D-vitaminbrist vid inskrivningen och mer än hälften av patienterna (57.8%) had vitamin D insufficiency. The baseline PASI scores were not statistically significantly different between the groups (vitamin D: 4.68±3.12 vs. placebo group: 4.21±2.53, p=0.58).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Continuous data are mean ± standard deviation (SD); using the serum circulating 25-hydroxyvitamin D level, BMI: body mass index, LCD: Liquor Carbonis Detergens, PASI: Psoriasis Area and Severity Index, and CRP: C-reactive protein.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
5.1. Effekten av Orala Vitamin D2 på Psoriasis
Vid 3-månadersuppföljningen, menar PASI betyg i vitamin D-gruppen minskade från 4.68±3.12 att 3.11±2.43, som representerade en 34.21±35.24% förbättring, medan medelvärdet PASI i placebo ökade från 4.21±2,53 sek till 4,73±3.94, som representerade en -1.85 ±66.73% försämring av lesioner (Tabell 2). I oral vitamin D-grupp nådde 38, 1% PASI50 och 14, 3% hade uppnått PASI75, medan i placebogruppen uppnådde 11, 8% PASI50 och 11, 8% pasi75, lika. D-vitamingruppen hade signifikant högre PASI-förbättring än placebogruppen (p=0.039) (Figur 2). Denna förbättring kvarstod hos patienterna i vitamin D-gruppen. Två patienter i placebogruppen uteslöts under studieperioden på grund av försämring av psoriasis. En av dem krävde fototerapi och en annan behövde ytterligare medicinering för att kontrollera sjukdomen.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
PASI, Psoriasis Area and Severity Index; SD, standard deviation.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mean percentage of Psoriasis Area and Severity Index (PASI) improvement at the 3-month and 6-month follow-ups.
vid 6-månadersuppföljningen minskade medelvärdet PASI-poäng i vitamin D-gruppen kontinuerligt ytterligare till 2,39 1,97 kg, vilket representerade en 42,79 3,62% förbättring från baslinjen. Medelvärdet PASI-poäng i placebogruppen minskade till 3,35 2,49 21,57 23,22% förbättring (Tabell 2). Även om den genomsnittliga PASI-förbättringen inte var statistiskt signifikant olika mellan de två grupperna vid 6-månadersuppföljningen (p=0, 055), var det en trend mot högre förbättring av PASI-poängen i vitamin D-gruppen än i placebogruppen. Bland patienterna i vitamin D-gruppen hade 47, 6% och 23, 8% kliniskt svar på behandlingen och nådde PASI50 respektive PASI75. I placebogruppen uppnådde 31,3% av patienterna PASI50 och 25% av patienterna pasi75. 25 (OH)D-nivån var signifikant och omvänt korrelerad med PASI-poängen för hela studien vid 6 månader (r=-0.359, p=0.029) (Figur 3). Andelen patienter med D-vitaminbrist i vitamin D-armen minskade signifikant (p 0,001 0,001) från 17,4 till 0% medan de i placebogruppen med normal D-vitaminstatus sjönk signifikant (p 0,001 0,001 18,2 till 12.5% (Figure 4).
Relationship between the serum 25(OH)D level and severity of psoriasis PASI, Psoriasis Area and Severity Index.
Vitamin D status in each group at baseline and the 6-month follow-up.
5.2. Effekt av oralt Vitamin D2 på blodkemi nivåer
vid baslinjen hade mer än 80% av patienterna i varje grupp en serum 25(OH)D-nivå <30 ng/ml. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i serum 25(OH)D-nivå mellan de två grupperna (p=0,24). Vid 3 månader ökade medelvärdet av serum 25 (OH)D-nivån i vitamin D-gruppen något från 24,77 5,42 ng/mL till 26,61 6,38 ng/ml. I placebogruppen förblev den genomsnittliga serumnivån 25 (OH) d nära basvärdet (24,38 7,89 ng/mL). Den genomsnittliga 25 (OH)D-nivån var inte statistiskt signifikant olika mellan de två grupperna vid denna uppföljning. Vid 6 månader var den genomsnittliga serum 25(OH)D-nivån statistiskt signifikant högre i vitamin D-gruppen än i placebogruppen (27, 39 5, 89 ng/mL mot 22, 44 7, 28 ng/mL, p=0, 029). Ingen patient i vitamin D-gruppen hade vitamin D-brist vid 6-månadersuppföljningen, och detta var statistiskt signifikant annorlunda jämfört med placebogruppen (0, 0% mot 43, 8%, p=0, 003) (tabell 3, Figur 4).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Continuous data are mean ± standard deviation (SD); CRP, C-reactive protein.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
resultaten av de andra kemitesterna, inklusive parathyroidhormon -, kalcium -, fosfor-och CRP-nivåerna, hade ingen statistiskt signifikant förändring från baslinjevärdena. Parathyroidhormonnivån minskade något vid 6 månaders uppföljning (baslinje: 62,36 25,04 25,04 pg/ml, 3 månader: 63,09 21,47 21,47 pg/ml och 6 månader: 52,651 8.87 pg / ml) i vitamin D-gruppen, men det var inte statistiskt signifikant olika mellan de två grupperna. Kalcium-och fosfornivåerna förblev nära baslinjenivåerna i båda grupperna under studieperioden. Det fanns ingen rapport om hyperkalcemi totalt sett.
5.3. Biverkningar av Oral vitamin D2-tillskott
totalt sett var AEs få. Vid 3 månaders uppföljning rapporterade en patient dåsighet i vitamin D-gruppen och två patienter rapporterade illamående i både vitamin D-och placebogruppen. Det fanns inga rapporterade AEs vid 6-månadersuppföljningen. Det fanns inga allvarliga AEs under studieperioden.
6. Diskussion
vår studie visade fördelen med vitamin D-tillskott hos psoriasispatienter, vilket bestämdes av PASI-poängen vid 3-månadersuppföljningen. Detta resultat var förenligt med tidigare studier . Vi genomförde en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie i ett representativt spektrum av thailändska patienter med mild psoriasis; alla hade PASI-poäng < 10. Det kompletterande vitamin D 60 000 IE som gavs varannan vecka hade en signifikant fördel hos Thailändska patienter med mild psoriasis som tycktes upprätthålla till sex månader. Det lilla antalet patienter kan ha stått för den starka trenden (p=0,055) av förbättring som ses vid 6 månader. Den obetydliga skillnaden vid 6 månader kan orsakas av svårighetsgraden av psoriasis i vår studie, som var mild (PASI-poäng <10). Fler fall av olika sjukdomssvårigheter med mer inflammation kan uppvisa en statistiskt signifikant skillnad. Ändå fann vi att serum 25(OH)d-koncentrationer var signifikant omvänt korrelerade med PASI-poäng för hela gruppen vid 6-månaders uppföljning. Den högre 25 (OH)D-nivån var associerad med lägre svårighetsgrad av psoriasis.
D-Vitamin har flera kliniska fördelar vid reglering av ben-och kalciumhomeostas samt immunmodulerande effekter. Det finns växande bevis på fördelarna med D-vitamin vid kroniska inflammatoriska, autoimmuna och infektionssjukdomar . Tidigare studier av vitamin D i psoriasis har gett blandade resultat. En öppen designstudie av Morimoto et al. rapporterade att 76% av patienterna som behandlades oralt med 1 alfa-hydroxivitamin D3 visade signifikant förbättring av lesioner. Flera studier har rapporterat en förbättring av psoriasis med oral vitamin D-tillskott , men ingen av dem var dubbelblinda RCT som vår. En nyligen RCT av Ingram et al. drog slutsatsen att fördelen med vitamin D3-tillskott för psoriasis inte kunde bestämmas; de fann emellertid också ett signifikant omvänt förhållande mellan PASI-poängen och 25(OH)D-koncentrationen. En annan RCT av Jarrett et al. rapporterade att Oralt D-vitamin inte visade någon signifikant skillnad i PASI jämfört med placebogruppen vid mild psoriasis. Deras studie utesluter inte patienter som hade förändringar i sin psoriasismedicinering, den genomsnittliga baslinjen PASI-poäng var 3 vilket var lägre än våra patienter och författarna bedömde inte 25(OH)d-koncentration under 12-månadersstudien, därför oförmögen att dra slutsatsen orsaken till en liten förbättring av PASI i båda grupperna.
det finns bevis för att psoriasispatienter hade signifikant lägre serum 25(OH)d-koncentrationer än de friska kontrollerna och förekomsten av vitamin D-brist (<20 ng/ml) var signifikant högre hos psoriasispatienter än i kontrollerna . Vår studie visade en högre andel patienter med vitamin D-brist vid baslinjen, vilket är nästan femfaldigt högre än den thailändska befolkningsprevalensen på 5.7% . Dessa resultat tyder på att psoriasispatienter kan ha risk för D-vitaminbrist. Vissa studier har visat samband mellan vitamin D-bindande proteingenpolymorfism och risken för vitamin D-brist eller vitamin-D-receptorgenpolymorfism och graden av svar på aktuella vitamin D-analoger . Den optimala dosen av tillskott för att inducera den immunmodulerande effekten av D-vitamin är fortfarande okänd och varierar i många studier. Vi valde 60 000 IE var 2: e vecka, vilket motsvarar 4 285 IE per dag; denna dos ligger inom 4 000-10 000 IE/dag som tolereras väl och rekommenderas av Institute of Medicine and Endocrine Society rekommendation .
begränsningarna i vår studie var den lilla provstorleken och inkluderingen av patienter med endast mild psoriasis.
7. Slutsatser
vår studie visade förbättring av mild psoriasis med oral vitamin D2-tillskott, en ökning av serum 25(OH)d-koncentrationer, en minskad mängd vitamin D-brist och god tolerans. Våra data tyder på att vitamin D2 är en bra tilläggsbehandling till standardterapin. Ytterligare studier bör undersöka effekten av högre doser och längre varaktighet av vitamin D2 i måttligt svår och svår psoriasis för att avgöra om D-vitamin skulle vara en lämplig tilläggsbehandling.
datatillgänglighet
Alla data som genereras eller analyseras under denna studie ingår i denna publicerade artikel. De datauppsättningar som genererats / analyserats under den aktuella studien är tillgängliga från motsvarande författare på rimlig begäran.
Disclosure
denna studie presenterades vid det 34: e årsmötet, Royal College of Physicians of Thailand den 26th–28th April 2018.
intressekonflikter
alla författare förklarar att de inte har några intressekonflikter.
bekräftelser
denna studie finansierades av Thammasat University Research Fund under Tu Research Scholar, kontraktsnummer 2/49/2560. Vi är mycket tacksamma för de patienter som gick med på att delta i denna studie. Bob Taylor tackas för att ha granskat manuskriptet.