diagnos och behandling av kronisk hepatit hos hundar; sammanfattning av ACVIM Consensus 2019

av Daniela Vrabelova Ackley, DVM, DACVIM
angell.org/internalmedicine
MSPCA-Angell West
781-902-8400

denna konsensus genererades från publicerade veterinär-och utvalda humanstudier sammanfattade av en panel av 7 specialister med lång erfarenhet och utbildning i hund hepatologi.

När leverbiopsi avslöjar inflammation måste vi vara noga med att skilja mellan primär och sekundär hepatopati. I båda fallen finns inflammatoriska infiltrat inklusive lymfocytisk, plasmacytisk eller granulomatös inflammation. Huvudskillnaden är att i primära hepatopatier ses bevis på hepatocytcelldöd tillsammans med varierande grader av fibros och regenerering. Sekundära eller” reaktiva ” hepatopatier uppstår på grund av en primär sjukdomsprocess någon annanstans i kroppen, ofta i mag-tarmkanalen (GIT), som orsakar inflammation i levern utan nekros och fibros. Detta är ett mycket viktigt övervägande vid tolkning av leverbiopsier eftersom den primära sjukdomen måste undersökas och åtgärdas. Vi kommer att diskutera primär kronisk hepatit hos hundar (CH).

etiologi

även om det finns tecken på infektiösa, metaboliska, toxiska och immun orsaker till CH, är de flesta fall idiopatiska (Tabell 1.).

tabell 1. Etiologiska faktorer inblandade i CH och relativ styrka av bevis baserat på litteratur.

ETIOLOGY	SUBCATEGORY	EVIDENCE
Immune		Moderate-strong
Toxic	Copper	Strong
Metabolic	Protoporphyria	Moderate (rare)
	Alpha-1-anti-trypsin	Weak
Infectious	Leptospirosis	Moderate
	Leishmaniasis	Moderate-strong
	Rickettsial	Weak
	Mycobacteria	Moderate
	Histoplasmosis	Moderate
	Bartonella	Weak
	Protozoal (Neospora, Sarcocystis, Toxoplasma)	Moderate
	Viral	försumbar

infektiösa orsaker

till skillnad från humanmedicin finns det inga starka tecken på viral etiologi hos hund CH. Leptospiros orsakar akut hepatit men kan också inducera ett kroniskt pyogranulomatöst svar. Ehrlichia canis har associerats med CH och experimentellt infektion med Anaplasmosis spp. kan orsaka subakut hepatit. Flera andra systemiska sjukdomar kan ha leverinvolvering, men lesioner är vanligtvis akuta och nekrotiserande och en del av en multisystemisk störning.

droger och toxiner

flera läkemedel och toxiner har varit inblandade i leverskada inklusive karprofen, oxibendazol, amiodaron, aflatoxin och cykasin. Oftast orsakar de akut hepatopati, men i vissa fall är CH eller cirros potentiella följder. Starka bevis tyder på att fenobarbital, primidon, fenytoin och lomustin kan resultera i CH. Hos människor uppskattas att växtbaserade och kosttillskott är ansvariga för upp till 18% av läkemedelsinducerad leverskada! Tilläggstoxicitet är vanligtvis svårt att bevisa i veterinärmedicin men en fullständig läkemedelshistoria inklusive kosttillskott är avgörande.

den vanligaste toxiska skadan som orsakar CH hos hundar är kopparassocierad CH, därför bör varje leverbiopsi utvärderas med avseende på onormalt kopparinnehåll i levern. Förändrad utsöndring av koppar i gallan, överdriven kostintag eller båda misstänks. Panelen anser att nuvarande kostråd (ingen gräns för dietkoppar), tillsammans med en förändring till mer biotillgängliga Cu-förblandningar på 1990-talet, är kopplade till ökad hepatisk cu-ackumulering hos hundar som noterats i flera studier.

metaboliska tillstånd

alfa-1 antitrypsin (AAT) – brist, orsakad av onormal leverbehandling av AAT, resulterar i hepatocytretention av onormalt vikta proteiner som orsakar CH i amerikanska och engelska Cocker Spaniels. Det är okänt om ackumulering av lever AAT orsakar leversjukdom eller bara återspeglar leverskada.hos människor är diagnosen autoimmun hepatit beroende av flera kriterier inklusive serummarkörer (enzymer, IgG och antinukleära, Anti-mitokondriella, Anti-lever-och njurmikrosomala antikroppar), uteslutning av andra orsaker, typisk histologi och svar på immunsuppressiv behandling. Det tros förekomma hos genetiskt predisponerade individer utsatta för vissa triggers (patogener, läkemedel, vaccinationer, toxiner eller förändringar i GI-mikrobiom).

baserat på tillgängliga veterinärstudier föreslås en immunbas för CH av flera kriterier (lymfocytisk infiltrat, onormalt uttryck av MHC klass II, positiva serumautoantikroppar, familjär historia och kvinnlig predisposition). Presumtiv klinisk diagnos av immunmedierad CH kräver eliminering av andra etiologier och ett gynnsamt svar på immunsuppressiv behandling.det finns starka bevis för en ökad förekomst av CH i Bedlington Terrier, Doberman pinschers, Labrador retrievers, dalmatiner, amerikanska och engelska cocker spaniels, engelska springer spaniels, West Highland white terriers och standardpudlar. Den totala medelåldern för kliniska tecken är 7,2 år.

klinisk patologi

Persistent (> 2 månader) oförklarliga ökningar av ALT med eller utan andra laboratorieförändringar är det bästa screeningtestet som för närvarande är tillgängligt för tidig upptäckt av CH.

om både ALT och ALP ökas överstiger storleken på ALT-ökningen ofta den för ALP. Det finns en lång subklinisk fas när diagnosen bör bedrivas med den bästa chansen för intervention. När öppna tecken utvecklas representerar de ofta komplikationer av sen stadium sjukdom med dålig prognos (portalhypertension, ascites, HE, koagulationsstörningar, infektion och gastroduodenalsår).

hyperbilirubinemi rapporteras hos 50% av hundar med CH och är en negativ prognostisk indikator. Hypoalbuminemi är en sen markör för leversyntetiskt misslyckande. Minskad BUN och kolesterol utvecklas hos cirka 40% av hundar med CH, vanligtvis när cirros utvecklas. Hypoglykemi är oftare förknippad med akut leversvikt. Serum gallsyror är det mest känsliga leverfunktionstestet. De är dock inte känsliga för tidiga stadier av CH och bör inte användas som grund för att besluta att bedriva leverbiopsi.

IMAGING

hepatisk ultraljud är den mest användbara bildmodaliteten för hundar med CH, men dess känslighet är låg (lever kan ha normalt utseende hos 14-57% av hundar med CH, särskilt i tidiga skeden), och inga förändringar är diagnostiska för CH.

biopsi

det primära problemet för eventuell leverprovtagning är blödning. Publicerade studier inklusive en heterogen grupp av leversjukdomar indikerar en relativt låg förekomst av blödningskomplikationer på 1,2-3,3%. Tester som används för att bedöma risken för blödning inkluderar PCV, trombocytantal, PT, aPTT, fibrinogen, BMBT och vWF hos predisponerade raser. Högriskhundar (PCV < 30%, trombocyter < 50 000, antingen PT eller aPTT > 1,5 x övre gräns, fibrinogen < 100 mg/dL, bmbt > 5 min, VWF < 50%) bör ha laparoskopisk leverbiopsi där vävnadsskada är mindre jämfört med kirurgi och hemostas kan kontrolleras tätare jämfört med ultraljudsstyrd nålbiopsi. Patienterna ska läggas in på sjukhus över natten efter en leverbiopsi för att övervaka blödning eller andra komplikationer. Det finns inte tillräckligt med bevis för att rekommendera rutinprofylax med färskfryst plasma, andra blodprodukter eller K-vitamin och deras användning bör övervägas från fall till fall.

fin nål aspirat har ingen roll i den definitiva diagnosen CH, eftersom de ofta saknar inflammatoriska infiltrat, fibros eller onormal kopparackumulering.

laparotomi indikeras om det finns en oro för extra-hepatisk gallvägsobstruktion (EHBDO), svår gallblåspatologi eller en vaskulär anomali.

laparoskopi är den metod som valts för leverbiopsi hos hundar med misstänkt CH, eftersom denna minimalt invasiva metod möjliggör grov utvärdering av levern, extra-hepatiskt gallsystem och säkert förvärv av stora riktade biopsier från flera leverlober (Pic. 1.). Minst 5 biopsier från minst 2 leverlober bör erhållas för histopatologi (3), aerob/anaerob kultur (1) och kvantitativ kopparanalys (1). Ultraljudsstyrd leverbiopsi är minst invasiv, men liten provstorlek äventyrar ofta diagnosen.

behandling

om grundlig diagnostisk undersökning inte hittar en etiologi, kan behandling med icke-specifika hepatoprotektiva medel såsom ursodeoxikolsyra och S-adenosylmetionin anges. Gynnsamma effekter av Silymarin har inte bevisats i humana studier, därför rekommenderas det inte. Det finns begränsade bevis på effekten av E-vitamin i CH hos hundar.

varje ökning av leverkoppar bör behandlas med D-penicillamin (valfri kelator) och en kopparbegränsad diet, sannolikt i månader till år.

studier stöder förekomsten av en delmängd av hundar med CH som svarar på immunsuppressiva behandlingar. Det finns dock inte tillräckligt med bevis för att rekommendera ett optimalt immunsuppressivt protokoll. Kortikosteroider är effektiva som en förstahandsbehandling, men har många biverkningar problematiska hos hundar med avancerad leverskada (natrium-och vattenretention som framkallar ascites, katabolism, risk för enterisk sårbildning som utlöser hepatisk encefalopati, hyperkoagulerbarhet). Vissa panelmedlemmar kombinerar kortikosteroider med azatioprin eller cyklosporin för att möjliggöra snabbare avsmalning av steroider till varannan dag antiinflammatoriska doser. För de flesta experter var underhåll på det andra läkemedlet ensamt målet. Vissa experter använder enstaka cyklosporin två gånger dagligen som förstahandsbehandling för att undvika de negativa effekterna av kortikosteroider. Min personliga erfarenhet av ciklosporin (Atopica) för behandling av CH har varit utmärkt. Mykofenolat har också använts av panelmedlemmar som en första – eller andrahandsbehandling och i kombination med steroider. Längden på tiden till remission och huruvida livslång underhållsbehandling är nödvändig är odefinierad.

prognos

hundar med CH går vanligtvis inte in i spontan remission och det finns en stor mängd bevis för att en gång diagnostiserad, histologiska lesioner av CH-framsteg och många hundar dör av orsaker relaterade till deras leversjukdom. I flera studier Genomsnittlig överlevnadstid var 561 kcal 268 dagar. Hos hundar med cirros är överlevnaden betydligt kortare(23 23 dagar). Faktorer associerade med dålig prognos inkluderar hyperbilirubinemi, långvarig PT och aPTT, hypoalbuminemi, närvaron av ascites och graden av fibros vid biopsi.

ta hem poäng

många hundar har ökning av ALT, när ska jag vara orolig?

• predisponerade raser
• progressiv ökning under seriella utvärderingar
• ALT större än 3 gånger den övre gränsen för normal
• någon ökning av bilirubin