doxycyklin-Doryx
doxycyklin är för närvarande den vanligaste tetracyklin och anses vara ett viktigt läkemedel av Världshälsoorganisationen. Även om vissa tetracykliner har syntetiserats kemiskt är de inte allmänt tillgängliga i kommersiella kvantiteter.
industriell metod för beredning av doxycyklin är baserad på kemiska modifieringar av fermentationstetracykliner—oxytetracyklin (30.2.2) eller metacyklin (30.2.5). Oxytetracyklin (30.2.2) är ett viktigt utgångsmaterial för doxycyklinproduktion.
ett av de första tillvägagångssätten är hydrogenering av oxytetracyklin (30.2.2) över en 5% Rh/C-katalysator för att producera önskad doxycyklin (30.2.8) (schema 30.1.).
ett annat tillvägagångssätt kom med observationen att interaktionen mellan oxytetracyklin och N-klorsuccinimid i ett lösningsmedel, såsom 1,2-dimetoxietan, resulterar i bildandet av 11-chlorotetracycline-6,12-hemiketal (30.2.9), som vid dehydrering med flytande vätefluorid producerade 6-metylen-11-chloro tetracycline (30.2.11). Det avhalogeneras lätt under milda förhållanden med natriumhydrosulfit till metacyklin (30.2.5) .
ett annat sätt för framställning av metacyklin består i att tillsätta pyridin-SO3-komplex till oxytetracyklin (30.2.2), som producerar 5-oxytetracyklin 6,12-hemiketal-12-svavelsyraester (30.2.10), som på workup med flytande HF producerade den önskade metacyklin (30.2.5) . HF kan ersättas med andra dehydratiserande syror. Den erhållna metacyklinen reagerar med merkaptaner, särskilt med bensentiol för att producera addukt (30.2.12), som vid reduktion på Raney-ni-katalysator gav önskad doxycyklin (30.2.8) (se schema 30.1.).
schema 30.1. Syntesen av doxycyklin.
för beredning av doxycyklin och andra 6-deoxytetracykliner, direkt katalytisk hydrering av motsvarande 6-metylenintermediärer (30.2.9) och (30.2.10) beskrevs, där det visades att reduktion av 6-metylen-11a-klorderivat av tetracykliner med Rh-katalysatorer gav höga utbyten och attackerade inte 7-halogruppen, medan Pd dehalogenerade 7-positionen (se schema 30.1.).
efterföljande ansträngningar har riktats mot utvecklingen av synteser för att producera 6-deoxytetracyklinerna i större utbyten och med större stereoselektivitet för bildning av de önskade epimererna av den önskade epimeren av den. Användningen av andra ädelmetall-eller ädelmetallsaltkompositioner som heterogena hydreringskatalysatorer vid framställning av doxycyklin har också avslöjats . Användningen av rodiumklorid/trifenylfosfin (Wilkinsons katalysator) och liknande komplex som homogena, stereospecifika hydrogeneringskatalysatorer vid framställning av doxycyklin och andra 6-deoxi-5-oxytetracykliner har diskuterats .tetracyklinerna, som är konstruerade av fyra linjärt smälta sexledade ringar med hög densitet av polära funktionella grupper och stereokemisk komplexitet, har varit en stor utmaning för organiska kemister, som har riktat mycket forskningsvikt mot den totala syntesen av tetracykliner.
uppgiften blir extremt svår att göra, med hänsyn till den kemiska känsligheten hos dessa molekyler, deras labilitet i sura och basiska medier.
den första totala 22-stegs syntesen av racemisk 6-des-metyl-6-deoxytetracyklin med ett totalt utbyte av 0.003% rapporterades 1962 av den legendariska Woodward och kollegor . Den första enantioselektiva syntesen av (-)-tetracyklin i 34 steg rapporterades av Tatsuda och kollegor med ett totalt utbyte på 0,002%. Andra tillvägagångssätt för syntesen av tetracyklin demonstrerades av Shemyakin , Muxfeldt (22 steg, 0,06% utbyte) , Stork och Myers . Tetracyklinernas tidiga kemi har granskats .
Myers syntes av doxycyklin (30.2.8) startade genom helcellsmikrobiell hydroxylering av bensoesyra (30.2.13) med användning av en mutant stam av A. eutrophus B9, som producerade diolen (30.2.14) med mer än 95% enantiomer överskott och 79% utbyte. Epoxidering av den erhållna produkten med M-klorperbensoesyra gav epoxiden (30.2.15), förestring av vilken med trimetylsilyldiazometan, följt av bis-silylering och samtidig epoxidisomerisering i närvaro av tert-butyldimetylsilyltrifluormetansulfonat gav epoxiestern (30.2.16).
organolitiumreagenset erhållet från 3-bensyloxi-5-dimetylaminometylisoxazol (30.2.17) och n-butyllitium reagerades med erhållen epoxiester (30.2.16) och bildade ketonen (30.2.18).
ett av A-nyckelstegen i denna syntes-är cyklisering som uppnås genom uppvärmning av ketonen (30.2.18) med litiumtriflate vid 60 CCB, följt av selektivt avlägsnande av allylsilyletergruppen med trifluorättiksyra, som producerade föreningen (30.2.19). Man tror att dessa omvandlingar involverar initial sn-prime-öppning av allylepoxiden av N,N-dimetylamin grupp, med motsvarande ylidbildning följt av-sigmatropisk omläggning, en process som påminner om Sommelet-Hauser-omarrangemanget.
nästa steg inkluderade ersättning av den sekundära allyliska hydroxylgruppen (30.2.19) med en tiofenylgrupp med stereokemisk retention. För detta ändamål tillsattes trifenylfosfin och koltetrabromid till en lösning av allylalkohol i acetonitril. Den resulterande allylbromiden reagerades med bensentiol i närvaro av trietylamin för att producera den önskade allyliska tioletern (30.2.20). Diastereoselektiv sulfoxidation med en kiral oxidant ( – ) – oxaziridin (30.2.21) gav allylsulfoxid (30.2.22), som genomgick en 2,3-sigmatropisk Mislow-Evans-omläggning med användning av standardreagenset-trimetylfosfit i metanol. Denna reaktion gav en ny allylalkohol (30.2.23).
Efter skydd av hydroxylgruppen i erhållen alkohol (30.2.23) med bensylkloroformat avlägsnades tert-butyldimetylsilylgruppen i syntetiserad (30.2.24) med användning av tetrabutylammoniumfluorid i ättiksyra för att producera diol (30.2.25). Produkten oxiderades med 2-jodoxibensoesyra i dimetylsulfoxid för att producera (30.2.26). Den återstående hydroxylgruppen skyddades igen med tert-butyldimetylsilyltrifluormetansulfonat och den erhållna föreningen (30.2.27) kopplades med Boc-skyddat litiumfenyl-2-etyl-6-hydroxibensoat (30.2.28) i närvaro av N,N,N’n’ – tetrametyletylendiamin.
den tetracykliska kopplingsprodukten av Michael-Claisen-cyklisering (30.2.29) isolerades kromatografiskt som en enda diastereomer. Efter deprotektion av hydroxylgrupperna med HF-acetonitrillösning, föreningen (30.2.30) genomgick en efterföljande slutlig reduktiv deprotektion med användning av väte på palladiumkatalysator, som producerade den önskade doxycyklin (30.2.8) (schema 30.2.).
schema 30.2. Myers syntes av doxycyklin.
dessa syntetiska sekvenser möjliggör beredning av 5 till 20 mg mängder av olika tetracyklinanaloger.
även om många tetracyklinantibiotika hade syntetiserats kemiskt, är de inte allmänt tillgängliga i kommersiella kvantiteter.
doxycyklin är för närvarande den vanligaste tetracyklin och anses vara ett viktigt läkemedel av Världshälsoorganisationen och har använts i medicin i mer än 40 år. Det har en mängd olika tillämpningar på vanliga respiratoriska och genitourinära infektioner, men också bland atypiska infektioner, såsom malaria, rickettsiala infektioner, leptospirose, brucellos och några av bioterroristmedlen, inklusive miltbrandcytostatisk och cytotoxisk aktivitet som visas mot cellinjer av olika tumör ursprung. Det är ett väl tolererat läkemedel som är bakteriostatiskt och som i allmänhet ges i en dos av 100 mg dagligen eller två gånger dagligen. Det absorberas väl och har i allmänhet god vävnadspenetration. Halveringstiden i serum är 18 till 22 timmar beroende på dosering. Större biverkningar är gastrointestinala och dermatologiska och det är generellt kontraindicerat under graviditet eller barndom .