Duchenne Muskeldystrofi (DMD)

forskning

i Duchenne muskeldystrofi (DMD) saknar muskeln ett viktigt strukturellt protein som kallas dystrofin, vilket gör det mer mottagligt för skada. Så småningom kan kroppen inte hålla jämna steg med reparation och regenerering, vilket leder till muskelförlust (slöseri) och svaghet. Forskare arbetar därför hårt med utvecklingen av kompletterande terapier som kan ersätta dystrofin, skydda muskeln från skada och/eller främja muskelreparation och återväxt. Läkare hoppas att dessa potentiella terapier en dag kan användas i kombination för maximal nytta.

många exempel på dessa potentiella terapier har redan avancerat in i kliniska prövningar där de utvärderas för fördelar hos personer med DMD. Se vår kliniska Prövningsfinnare för en lista över kliniska prövningar som för närvarande genomförs för DMD.

MDA har också skapat ett dedikerat DMD-kliniskt forskningsnätverk som syftar till att främja mänskliga kliniska prövningar i denna sjukdom.

infoga nya dystrofingener

Genriktad terapi, hänvisar till en behandling som förändrar genetisk aktivitet med hjälp av en mängd olika terapeutiska medel, såsom exon-hoppande läkemedel eller gendämpande molekyler. Genersättningsterapi levererar en frisk gen direkt till patientens vävnad och ersätter den felaktiga genen. Båda terapeutiska metoderna används ofta för att behandla patienter i flera sjukdomsområden.

för genterapi i DMD är ett primärt mål att leverera en ersättningskopia av dystrofingenen. Forskare hoppas att genom att införa en funktionell dystrofingen kan genterapi erbjuda en mer permanent fördel än andra terapier, men forskare är snabba att varna att genterapi för DMD är osannolikt att helt stoppa eller vända sjukdomen.

för att åstadkomma genöverföring i DMD syftar vissa forskare till att utnyttja virusens verkan. Ett virus fungerar genom att sätta in sitt eget genetiska material i en värd. Forskare har infört en mindre version av dystrofingenen i viruset så att viruset kommer att leverera dystrofingenen i muskelceller för att tillverka dystrofinprotein. För att uppnå detta utan att göra patienten sjuk, använder forskare virus som inte orsakar sjukdom hos människor.

forskning om utveckling av genterapi för DMD är robust, men vissa utmaningar kvarstår. De viktigaste svårigheterna som forskare arbetar för att övervinna är att hantera den stora storleken på dystrofingenen, leverera en tillräcklig mängd av de nya generna till muskler (samtidigt som man undviker andra vävnader) och undviker ett oönskat immunsvar mot proteinerna från de nya generna.

den stora storleken på dystrofingenen utgör en utmaning eftersom genterapi är beroende av konstruerade virus, och det finns en gräns för storleken på den belastning som dessa virus kan bära. För att ta itu med detta har mda-stödda forskare skapat mindre, men fortfarande funktionella, versioner av dystrofin att använda i genterapi. Mini dystrofin (rAAV2.5-CMV-minidystrofin) är en miniatyriserad, fungerande dystrofingen som har testats hos pojkar med DMD. I slutet av klinisk testning bestämde forskare att behandlingen var säker, men tyvärr upplevde några av pojkarna ett oönskat immunsvar mot dystrofinproteinet. Detta immunsvar hindrade det nyligen syntetiserade mini-dystrofinproteinet från att användas korrekt av muskelceller och begränsade därmed effektiviteten av detta tillvägagångssätt.

flera forskargrupper arbetar nu mot utvecklingen av en ännu mindre version av dystrofin, kallad mikrodystrofin. Mikrodystrofin innehåller den minsta mängd information från dystrofingenen som behövs för att producera ett funktionellt protein. För närvarande arbetar Serepta, Solid Biosciences och andra mot läkemedel som är beroende av denna mekanism för att förbättra patienternas kliniska tillstånd.

Solid Biosciences arbetar med en fas1 / 2-studie för experimentell genöverföringsterapi. För mer information, läs Solid Biosciences tillkännager preliminära resultat av DMD-genterapiförsök och detta antända DMD-meddelande.

Sarepta Therapeutics arbetar med en öppen fas 1-studie för mikrodystrofingenöverföring hos patienter med DMD. Läs Sarepta rapporterar positiva preliminära resultat i DMD-genterapiförsök för att ta reda på mer.för att ta itu med leverans av gener specifikt till muskler (samtidigt som man undviker andra vävnader) har forskare infört en muskelspecifik promotor som fungerar som en kontrollomkopplare för den nya dystrofingenen. Muskelspecifika promotorer främjar selektivt aktivering av genen i muskeln, men i andra vävnader förblir genen vilande så att den inte kan skapa oönskade biverkningar.

kontrollera hur celler läser genetiska instruktioner

Exon hoppning är en strategi som för närvarande utvecklas för DMD (även om den kan ha tillämpning på andra genetiska sjukdomar längs linjen) där delar av genetisk kod (exoner) ”hoppas över”, vilket möjliggör skapandet av delvis funktionellt dystrofin, muskelproteinet saknas i DMD. Exon hoppning är inte ett botemedel mot DMD, men potentiellt kan minska den allvarliga muskelsvaghet och atrofi som är kännetecknet för denna sjukdom, vilket gör det mer som Becker muskeldystrohy (BMD).

Laboratorieutveckling av exon hoppning började på 1990-talet och har fått betydande finansiering från MDA sedan dess.

Exon hoppning använder små molekyler eller antisensoligonukleotider (ASOs) för att koaxa muskelfibrer för att ignorera vissa delar av de genetiska instruktionerna för att skapa dystrofin och därigenom återställa den genetiska ”läsramen.”Resultat från små kliniska studier visade att veckovis subkutan (under huden) administrering av en antisensoligonukleotid (PRO051 eller drisapersen) var associerad med nytt dystrofinuttryck. Men i januari 2016 avböjde US Food and Drug Administration (FDA) godkännande av drisapersen på grund av brist på väsentliga bevis på effektivitet och misslyckande med att visa en acceptabel risk-nyttoprofil.

för att förstå detta, tänk på den genetiska koden för ett protein som en mening. Celler måste läsa den genetiska ” meningen ”i enheter med tre” bokstäver ” vardera.

till exempel:

på September. 19, 2016, beviljade FDA påskyndat godkännande till eteplirsen (varumärke Exondys 51) som det första sjukdomsmodifierande läkemedlet för DMD. Exondys 51 riktar sig specifikt till en del av genetisk kod som kallas exon 51 i dystrofingenen. Det uppskattas att 13% av pojkarna med DMD kan dra nytta av att hoppa över exon 51, även om den faktiska kliniska nyttan är obevisad.

de vanligaste biverkningarna som rapporterades i Exondys 51-studier var balansstörning, kräkningar, kontaktdermatit, kontusion, excoriation (kronisk hudplockning), ledvärk, utslag, smärta vid kateterstället och övre luftvägsinfektion. Allergiska reaktioner har också inträffat, inklusive bronkospasm, hypotoni, utslag och urtikaria, feber, rodnad, hosta och andfåddhet.

För mer, se Topp 5 Vanliga frågor: Eteplirsen (Exondys 51) för DMD-behandling.

ytterligare exon-hoppande läkemedel som kan påverka andra former av DMD rör sig genom läkemedelsutvecklingsrörledningen. Just nu, forskare arbetar för närvarande med utveckling av exon-hoppande läkemedel för att rikta exoner 44, 45, 50, 52, 53, och 55, samt strategier för att rikta flera exoner.

en annan typ av terapi under utveckling kallas stop codon read-through. I stoppkodon genomläsning riktar sig läkemedel mot mutationer som kallas för tidiga stoppkodoner (även kallade nonsensmutationer), som berättar för en cell att sluta göra ett protein — som dystrofin — innan det har monterats fullständigt. Drogerna koaxceller att ignorera, eller” läsa igenom”, ett för tidigt stoppkodon i en gen. Mellan 5% och 10% procent av personer med DMD har för tidiga stoppkodon/nonsensmutationer och kan därför en dag dra nytta av genomläsningsterapier.

ett företag som heter PTC Therapeutics, i samband med Genzyme Corp.och med finansiering från MDA, utvecklade ett experimentellt stoppkodon genomläsningsläkemedel som heter ataluren (PTC124) för att behandla DMD eller BMD på grund av ett för tidigt stoppkodon. Det uppskattas att detta läkemedel kan gynna de uppskattade 10% till 15% av patienterna med DMD/BMD som har nonsens (stopp) mutationer. I oktober 2010 meddelade PTC att en lägre dos ataluren verkade fungera bättre än en högre dos. I en klinisk studie gick de i den lägre dosen i genomsnitt 29,7 meter (cirka 97 fot) mer på sex minuter än de i högdos-eller placebogrupperna (även om alla gruppers gångavstånd minskade under prövningen PTC rekryterar patienter för en säkerhetsstudie efter godkännande för att samla in data om läkemedlets effektivitet och säkerhet i rutinmässig klinisk praxis. Dessutom rekryterar PTC också patienter för att utvärdera dystrofinnivåer hos deltagare, som fick Ataluren under en period av nio månader eller mer.

kör muskeltillväxt

ett framträdande symptom på DMD är muskelförlust, så forskare syftar till att utveckla terapier som främjar återväxt av muskler och i sin tur ökar muskelstyrkan.

en strategi som har fått betydande mda-stöd innebär att man hämmar åtgärderna hos ett naturligt förekommande protein som kallas myostatin som begränsar muskeltillväxten. I friska muskler utför myostatin en viktig roll: Det skjuter tillbaka mot tillväxtsignaler för att upprätthålla muskler på en rimlig storlek. Men i DMD, där muskelförlust bidrar till en minskning av funktionen, förvärrar myostatin problemet. Således hoppas forskare att blockering av myostatin kan tillåta DMD-muskler att växa större och starkare.

hämmare av myostatin har fått mycket uppmärksamhet från det neuromuskulära sjukdomsforskningsgemenskapen sedan upptäckten för många år sedan att människor och djur med en genetisk brist på myostatin verkar ha stora muskler och god styrka utan uppenbara skadliga effekter.

initiala ansträngningar för att utveckla terapier baserade på myostatin hämning inte bära ut. Under 2008 misslyckades en terapi som heter MYO-029 (utvecklad av Wyeth) att uppfylla sin slutpunkt under en klinisk prövning av personer med olika dystrofier, men inte inklusive DMD. Dessutom, under 2011, måste en DMD-studie med ACE-031, som utvecklades av Acceleron Pharma, avbrytas på grund av säkerhetsproblem. Även om dessa myostatin-hämmare inte lyckades, lärdes mycket av dessa ansträngningar.

För närvarande utvecklar Pfizer en myostatin-hämmare som kallas PF-06252616 (domagrozumab), som är i kliniska prövningar för att testa dess effektivitet hos pojkar med DMD. Bristol-Myers Squibb utvecklar också ett myostatinhämmare, BMS-986089 (talditercept alfa). Denna potentiella terapi är för närvarande i en fas 2/3-studie. Förutom dessa två potentiella DMD-läkemedel utvecklar Eli Lilly (LY2495655), Regeneron (REGN1033) och Novartis (BYM338) också läkemedel som hämmar myostatin, men dessa testas i kliniska studier för deras effekter vid cancerförtvining (kakexi), sarkopeni respektive inklusion-kroppsmyopati (IBM).

en annan unik strategi för att blockera verkan av myostatin använder genterapi för att introducera follistatin, en naturligt förekommande hämmare av myostatin. Möss med en DMD-liknande sjukdom som fick gener för follistatinproteinet visade en total ökning av kroppsmassa och vikt hos enskilda muskler. Dessutom hade apor som fick follistatingenöverföring starkare, större muskler. En genterapi för att leverera follistatin till personer med DMD kallad rAAV1.CMV.huFollistatin344 utvecklas av Milo Biotechnology. Denna potentiella terapi har hittills genomgått testning i en klinisk prövning i tidigt skede.

forskare undersöker också möjligheten att inducera muskeltillväxt hos DMD-patienter genom aktivering av androgenreceptorer med hjälp av läkemedel som kallas selektiva androgenreceptormodulatorer (SARMs). Androgenreceptorer binder till testosteron och andra steroider för att inducera muskeltillväxt, men anabola steroider orsakar många oönskade biverkningar.SARMs kan erbjuda ett sätt att skörda fördelarna med muskelandrogenmedierad tillväxt men med färre biverkningar. Läkemedlet DT-200 är en oral SARM i utveckling av Akashi Therapeutics och har visat positiva effekter i tidiga studier. Akashi next syftar till att studera säkerheten för denna förening i en klinisk prövning med friska frivilliga. Deras långsiktiga plan är att utveckla DT-200 för behandling av DMD.

ett andra företag som heter GTx Inc. också utvecklar SARMs för en mängd olika muskelförtvining villkor, inklusive muskeldystrofi och cancer. Bolagets DMD-program befinner sig i den prekliniska utvecklingsfasen.

accelererande muskelreparation

i DMD är muskeln mer mottaglig för skada eftersom den saknar dystrofinproteinet. Muskeln kommer kontinuerligt att arbeta för att reparera sig själv men kommer så småningom att falla bakom. Så hoppas forskare att påskynda reparationen genom att transplantera stamceller i DMD-muskler.

stamceller finns normalt i en mängd olika vävnader, inklusive muskler, där de spelar en avgörande roll vid reparation och underhåll. Stamceller kan ses som celler som befinner sig i de mycket tidiga utvecklingsstadierna, innan de har blivit specialiserade (differentierade) för att utföra specifika roller i vävnader. De kan vara föregångare till en specifik celltyp (såsom muskel — eller nervceller), eller de kan fortfarande behålla pluripotency-förmågan att utvecklas till någon av ett antal olika celltyper. Hos vuxna och barn finns stamceller i muskelvävnad där de förblir vilande tills vävnaden skadas av skada eller sjukdom. Efter vävnadsskada aktiveras stamceller och tjänar sedan till att fylla på de skadade vävnaderna. För behandling av DMD hoppas forskare att stamceller en dag kan transplanteras (från friska givare) för att öka muskeltillväxten.

en typ av stamcell som har mycket löfte för transplantation kallas en inducerad pluripotent stamcell (iPS-cell). Denna typ av cell härrör från vuxna celler i en process som var banbrytande av Dr. Shinya Yamanakas laboratorium i Japan. År 2012 tilldelades han Nobelpriset för detta arbete.baserat på detta genombrott har mda-stödda forskare under ledning av Dr Radbod Darabi visat att mänskliga hud-härledda iPS-celler kan differentieras till muskler och kan framgångsrikt transplanteras till möss som modellerar DMD. Mössen kan acceptera de nya cellerna, och cellerna producerar dystrofinproteinet.

ett team av MDA-stödda forskare ledda av Dr. Rita Perlingeiro har uppfunnit och fortsätter att förfina en metod för att effektivt generera omogna skelettmuskelceller från iPS-celler. Dessutom har de visat att cellerna, när de har transplanterats, integreras med befintliga skelettmuskelceller. Därefter arbetar laget för att bestämma effektiviteten med vilken genetiskt korrigerade iPS-celler kan öka muskelregenerering i DMD-möss.

för att säkerställa att stamceller växer för att ta på sig den rätta arkitekturen hos en muskel, är mda-stödda forskare ledda av Dr.Deok-Ho Kim fokuserade på att utveckla material som fungerar som byggnadsställningar. Eftersom muskler är en mycket ordnad vävnad, med celler orienterade i specifika riktningar, kan dessa byggnadsställningar tjäna ett kritiskt syfte i cellskalan för att främja optimal tillväxt av muskler i de mest vävnadsliknande mönstren. I praktiken används ställningarna för att odla muskler från stamceller i laboratoriet, som sedan kan transplanteras till levande organismer för att ersätta skadad muskel. Detta arbete syftar slutligen till att generera en funktionell muskelplåster som kan ge långvarig muskelstyrka och regenerativ kapacitet och för att förbättra symtomen hos personer med DMD.

stamcellstransplantation är fortfarande ett mycket lovande tillvägagångssätt för att behandla muskelförlusten som uppstår med DMD. Stamceller fortsätter att vara ett stort undersökningsområde för MDA-stödda forskare. Vid denna tidpunkt finns det inga terapeutiska stamcells kliniska prövningar som genomförs i USA i DMD. Fem försök (fas 1 och 2) genomförs dock av forskare utanför USA, i Mellanöstern och Asien. Det rekommenderas att allvarligt rådfråga din läkare innan du fattar något beslut att delta i någon rättegång utanför USA.

förutom stamcellstransplantation undersöker forskare potentialen att använda en mer traditionell läkemedelsmetod för att aktivera en patients egna muskelstamceller. Dessa muskelstamceller, kallade satellitceller på grund av sin position bredvid muskelceller, finns naturligtvis för att utföra muskelreparation. Preliminärt arbete av flera mda-stödda laboratorier har visat att satellitceller aktiveras efter hämning av enzymer som kallas histondeacetylaser (HDAC). I en musmodell av DMD inducerar HDAC-hämning muskeltillväxt, minskar inflammation och minskar fibros. Med utgångspunkt i detta prekliniska arbete utvecklar forskare vid ett företag som heter Italfarmaco en HDAC-hämmare som heter givinostat. Italfarmaco inledde registrering för kliniska fas 2-studier på patienter med DMD.

MDA har också tillhandahållit finansiering för att stödja utveckling av ett protein som kallas WNT7a, vilket har visat sig driva en expansion av satellitstamcellspopulationen och underlätta muskelregenerering, vilket resulterar i signifikant funktionell förbättring av prekliniska modeller av muskeldystrofi. Baserat på dessa resultat utvecklar ett företag som heter Fate Therapeutics en läkemedelsliknande föreningsbas på WNT7a. detta program är för närvarande i preklinisk utveckling.

skydda muskler från skador

DMD-muskler är mer mottagliga för skador eftersom det saknas dystrofin, ett protein som sitter vid muskelcellmembranet och är avgörande för att upprätthålla muskelns strukturella integritet. Således har mda-stödda forskare utarbetat ett antal potentiella terapier som de hoppas kommer att göra DMD-muskler mer resistenta mot skador.

en potentiell strategi är att kompensera för bristen på dystrofin med ett liknande muskelprotein, såsom utrophin. Utrophin är ett naturligt förekommande strukturellt protein som liknar dystrofin och utför en mycket liknande funktion i muskeln. En viktig skillnad är att utrophin produceras under muskelutveckling eller tidig muskelreparation och sedan stängs av och ersätts av dystrofin (förutom området kring den punkt där nerven möter muskeln, där utrophin fortsätter att vara närvarande i vuxenvävnad). Forskare tror att om utrophinproduktionen slogs på igen, kan det kanske kompensera för frånvaron av dystrofin.

en tredje strategi för att stärka DMD-muskeln är att införa ett annat naturligt förekommande strukturellt protein som kallas laminin 111. MDA har stött grundforskning för detta tillvägagångssätt, där införandet av laminin 111 visade sig förbättra träningskapaciteten, öka muskelstyrkan och minska muskelskador i en musmodell av DMD. Baserat på detta arbete, ett företag som heter Prothelia Inc., i samarbete med Alexion Pharmaceuticals, har utvecklat en konstruerad version av laminin 111 som heter PRT-01. Denna potentiella terapi är för närvarande i preklinisk utveckling för DMD såväl som andra dystrofier.

en fjärde strategi för att öka muskelstyrkan är behandlingen med kreatininmonohydrat. Denna behandling har associerats med förbättrad greppstyrka hos den dominerande handen och upprätthåller muskelmassa.. Kreatinbehandling har dock inte associerats med signifikant förbättring av funktionella åtgärder eller aktiviteter i det dagliga livet. Demonstration av kliniskt viktig förbättring i större studier behövs innan denna behandling rekommenderas för patienter med DMD.

forskare undersöker också om muskelintegritet kan stärkas genom införande av ett enzym som kallas beta-1,4-n – acetylgalaktosamingalaktosyltransferas (GALGT2) med hjälp av genriktad terapi. GALGT2 är involverad i att tillsätta sockermolekyler till ett protein som kallas alfa-dystroglykan, som ingår i ett kluster av proteiner som ligger vid muskelfibermembranet. Detta kluster är onormalt i DMD-muskler. Tidigare arbete av MDA-stödda forskare har visat att höjning av GALGT2-nivåer hos möss kan bidra till att kompensera för förlusten av dystrofin och skydda muskler från skador. Sedan dessa fynd rapporterades har GALGT2-genterapi effektivt levererats till kalvsmuskler i makakapor. Nu har forskare vid Nationwide Children ’ s Hospital initierat en tidig öppen dosökning klinisk prövning för GALGT2 genriktad terapi (rAAVrh74.MCK.GALGT2) för DMD-patienter.

förutom att identifiera proteiner som utrophin, biglycan, laminin 111 och GALGT2 som kan befästa mot förlusten av dystrofin, undersöker forskare andra metoder för att skydda muskler från skador. Till exempel har mda-stödda forskare identifierat en förening som kallas Carmaseal-MD (polaxamer 188 NF) som fungerar som ett membrantätningsmedel i en musmodell av DMD. Hos möss verkar denna förening genom att fylla tårarna i membranet som härrör från skador. Företaget som utvecklar Carmaseal-MD, Phrixus Pharmaceuticals, är i fas 2 kliniska prövningar som rekryterar patienter, utvärderar säkerhet, tolerans och effekt.

de upprepade skadorna som uppstår i DMD-muskler har visat sig så småningom inducera död (nekros) i muskelcellerna. Forskare tror att terapier som blockerar signalerna som bidrar till celldöd en dag kan användas för att bromsa muskeldegenerering och i sin tur funktionsförlust.

forskare har rapporterat att ett enzym som kallas hematopoietiskt prostaglandin D2-syntas (HPGDS) kan bidra till nekros av muskelceller i DMD. För att förhindra muskelcelldöd utvecklas en hämmare av denna HPGDS, TAS-205, av Taiho Pharmaceuticals. Denna förening visade sig minska nekros och förbättra körningen i en musmodell av DMD. TAS-205 är nu klar fas 2 klinisk testning i Japan.

forskare har också identifierat reglering av kalcium i muskler som en potentiell strategi för terapeutisk intervention. Detta tillvägagångssätt bygger på det faktum att ackumulering av kalcium i en cell, som tros hända i DMD, orsakar nedbrytning av muskelproteiner och utlöser celldöd. Det finns bevis för att kalcium faktiskt spelar en viktig roll i sjukdomsprogression i DMD-muskler, så flera grupper undersöker sätt att rampa ner ackumulering av kalcium i DMD-muskelceller.

bekämpa inflammation i muskler

under hälsosam muskelreparation aktiveras inflammatoriska svar och är kända för att hjälpa till vid rengöring och återställande av skadad muskel. I DMD aktiveras emellertid dessa inflammatoriska svar kroniskt och blir därför skadliga för reparationsprocessen. Mda-stödda forskare arbetar därför för att förstå och störa inflammation i och runt muskelfibrer som kan bidra till DMD-sjukdomsförloppet.kortikosteroider (som prednison och deflazacort) används ofta i DMD för att bevara muskelstyrka och funktion, för att förhindra skolios och för att förlänga tiden som personer med DMD kan gå. Man tror att kortikosteroider fungerar, åtminstone delvis, genom att minska inflammation. Kortikosteroider orsakar emellertid också oönskade biverkningar som ökad aptit, viktökning, förlust av benmassa och grå starr.

FDA den Feb. 9, 2017, godkänd deflazacort (varumärke Emflaza) för att behandla DMD för patienter 5 år och äldre. För mer, se FDA godkänner Emflaza för behandling av Duchenne Muskeldystrofi. Nyligen godkände FDA PTC Therapeutics ’ Emflaza för behandling av DMD hos patienter mellan 2 och 5 år.

MDA har investerat kraftigt i forskare som arbetar med att utveckla nya antiinflammatoriska terapier som har färre eller mindre allvarliga biverkningar än de kortikosteroider som för närvarande används. Många av dessa potentiella terapier utvärderas i kliniska prövningar. Dessa inkluderar Vamorolon och CAT-1004.

blockering av muskelfibros

När musklerna degenereras hos en person med DMD ersätts muskelfibrerna med fett och bindväv i en process som kallas fibros. Fibros liknar ärrbildning, och närvaron av fibrotisk vävnad i muskler hindrar korrekt funktion och reparation. Faktum är att forskare har observerat att omfattningen av fibros i DMD-muskelspår med minskad funktion. Således undersöker mda-stödda forskare om muskelfunktionen kan skyddas av mediciner, benämnda antifibrotika, som minskar denna fibros. Dessutom hoppas forskare att minskning av fibros också kan bidra till att öka effekten av andra potentiella terapier. MDA har investerat nästan 4 miljoner dollar i att undersöka potentialen för sådana terapier.

Targeting bindvävstillväxtfaktor (CTGF) är en vanlig mediator av fibrotisk sjukdom. MDA har stött grundläggande arbete som visar en fördel med att hämma CTGF i en musmodell av DMD. Detta arbete visade att CTGF minskar förmågan hos skadade muskelceller att reparera sig själva och främjar muskelfibros, och att inhibering av CTGF minskar muskelfibros och förbättrar muskelfunktionen. Baserat på detta prekliniska arbete utvecklar ett företag som heter FibroGen nu en ctgf-hämmare, kallad FG-3019. FibroGen har nyligen fått godkännande från FDA för att påbörja fas 2 klinisk testning av FG-3019 i DMD och fått särläkemedelsstatus från FDA. Dessutom har FG-3019 också testats i kliniska fas 2-studier för idiopatisk lungfibros, där det visade sig vända fibros hos ett signifikant antal patienter. För närvarande planerar FibroGen en fas 3-studie för idiopatisk lungfibros hos vuxna och äldre.

maximera blodflödet till muskler

personer med DMD upplever otillräckligt blodflöde till sina muskler under träning, vilket kan bidra till trötthet och minskad prestanda. Således hoppas forskare att läkemedel som återställer korrekt blodflöde till muskler kan gynna muskelstyrka och funktion.

experiment har visat att när dystrofin saknas i muskelfibermembranet, orsakar det ett annat protein som kallas neuronal kväveoxidsyntas (nNOS) att saknas också. Detta resulterar i en oförmåga hos blodkärlen som levererar muskler att på ett adekvat sätt utvidgas under träning, vilket leder till trötthet. När möss med nNOS-brist behandlades med en fosfodiesterashämmare, som utvidgar blodkärlen, eliminerades deras överdrivna trötthetssvar på träning. Fosfodiesterashämmare är en klass av läkemedel som inkluderar sildenafil (Viagra) och tadalafil (Cialis), båda används för att behandla erektil dysfunktion och pulmonell arteriell hypertoni.på grundval av dessa och andra fynd har forskare börjat undersöka möjligheten att fosfodiesterashämmare kan förbättra muskelfunktionen hos personer med DMD eller BMD. Under 2010 började en mda-stödd försök att testa effekterna av tadalafil på blodflödet till muskler hos män med BMD. Denna studie visade att tadalafil kunde återställa normal blodflödesreglering efter en enda dos. Ytterligare studier pågår för att avgöra om denna effekt kommer att leda till förbättrad muskelfunktion i BMD.

en senare studie utförd i DMD fann att behandling med antingen sildenafil eller tadalafil återställer blodflödet till musklerna under träning eller vila hos DMD-patienter. Ytterligare kliniska studier planeras för att avgöra om detta ökade blodflöde kommer att översättas till ökad muskelfunktion i DMD.Observera att viss forskning har fokuserat på effekterna av fosfodiesterashämmare på hjärtfunktionen i DMD och BMD. Tyvärr visade en studie med sildenafil att det var osannolikt att hjälpa hjärtfunktionen i dessa patientgrupper. En andra studie med sildenafil, som hade registrerat ett litet antal deltagare, avslutades faktiskt på grund av oro över risken för negativ inverkan på hjärtfunktionen hos vuxna med DMD och BMD. På grund av den lilla studiestorleken kvarstår frågor om huruvida sildenafil faktiskt är osäkert för BMD-hjärtat.

forskare undersöker också effekten av att modifiera blodflödet i DMD och BMD-muskler med kväveoxid. Kväveoxid är produkten av ett enzym som kallas kväveoxidsyntas. nNOS (som saknas i DMD-och BMD-muskler) och fungerar på liknande sätt som fosfodiesterashämmarna som beskrivs ovan.slutligen studerar forskare från Cedars – Sinai Medical Center för närvarande effekterna av natriumnitrat, en kväveoxiddonator, hos personer med BMD i två separata kliniska prövningar. Den första studien är en fas 2-3-studie för att avgöra om natriumnitrat förbättrar blodflödet till muskler, som fosfodiesterashämmarna har visat sig göra. Den andra är en klinisk fas 1-studie för att avgöra om det finns en funktionell fördel för muskler som är resultatet av behandling med natriumnitrat.

skydda det dystrofinbristande hjärtat

DMD-hjärtmuskeln, som skelettmuskel, är mer mottaglig för skador eftersom den saknar dystrofin, en viktig strukturell komponent i cellmembranet. Som ett resultat kan vissa patienter utveckla kardiomyopati eller hjärtskador som försvagar hjärtans förmåga att komma i kontakt och pumpa blod.

för att ta itu med DMD-associerad kardiomyopati, bedriver forskare aggressivt flera strategier för att upprätthålla eller förbättra hjärtfunktionen. De testar redan befintliga mediciner för deras möjliga fördelar i det DMD-drabbade hjärtat och bedriver forskning för att hitta nya metoder för att specifikt behandla det dystrofinbristande hjärtat.

eftersom flera kardiomyopatiläkemedel har utvecklats under åren för att behandla hjärtsvikt hos äldre patienter, har läkare redan några verktyg till sitt förfogande för behandling av DMD-hjärtat. Dessa terapier fokuserar på sätt att minska belastningen på pumphjärtat. För detta ändamål kan läkare ordinera angiotensinomvandlande enzymhämmare (ACE-hämmare) och angiotensinreceptorblockerare (arb) som gör blodkärlen öppna breda och därmed minska motståndet mot hjärtats pumpverkan. Läkare kan också ordinera diuretika för att ta bort extra vatten från blodet, så att det finns mindre volym för hjärtat att pumpa. Slutligen kan läkare ordinera betablockerare för att sakta ner hjärtfrekvensen, vilket ger DMD-hjärtat tillräckligt med tid att tömma och fylla på med varje takt så att det kan pumpa blod mer effektivt.

forskare fortsätter att studera befintliga läkemedel för att bestämma den bästa regimen för att bevara hjärtfunktionen i DMD. För närvarande syftar flera kliniska studier till att bestämma den bästa kombinationen och dosen för att förhindra minskning av hjärtfunktionen. Dessa inkluderar studier av den relativa effekten av aldosteronreceptorantagonister som kallas spironolakton och eplerinon, som är diuretika. Detta är en klinisk fas 3-studie ledd av Dr.Subha Raman vid Ohio State University. Tidigare arbete av denna grupp visade att behandling med eplerinon (tillsammans med ACE-hämmare eller ARB) bromsade minskningen av hjärtfunktionen hos pojkar med DMD under ett år. Ytterligare studier som undersöker den optimala läkemedelsregimen för att bromsa hjärtminskningen i DMD inkluderar en fas 4-studie i Italien som jämför effekterna av karvedilol (en betablockerare) med Ramipril (en ACE-hämmare) och en fas 3-studie i Frankrike som undersöker effekterna av nebivolol (en betablockerare).

en lovande och helt ny terapi i utveckling specifikt för DMD kallas CAP – 1002 och utvecklas av Capricor Therapeutics. CAP – 1002 är en terapi baserad på hjärtstamceller härledda från givarhjärtvävnad. Forskare syftar till att transplantera dessa terapeutiska stamceller till personer med DMD med hopp om att cellerna kommer att främja muskelvävnadsregenerering. För närvarande genomför Capricor en klinisk prövning för att utvärdera CAP-1002s potentiella förmåga att gynna skelettmuskelfunktionen hos pojkar och unga män med DMD. I juli 2019 släppte Capricor Therapeutics interimistiska effektivitets-och biverkningsdata från fas 2 kliniska prövningar (HOPE-2). Capricor Therapeutics rapporterade förbättrade kliniskt relevanta resultat inklusive övre extremitet, hand och diafragmatisk styrka. I December 2018 lade Capricor frivilligt stopp på doseringen efter att två patienter i HOPE-studierna hade haft en allvarlig biverkning i form av en omedelbar immunreaktion. Som ett resultat initierade Capricor förbehandlingsregimen inklusive antihistaminer och steroider, för att minska risken för allvarliga biverkningar. Följaktligen observerades I HOPE-2 endast en allvarlig biverkning och krävde observation över natten.

en annan ny terapi, kallad PB1046, är under utveckling av PhaseBio Pharmaceuticals. PB1046 är en konstruerad version av vasoaktiv tarmpeptid (VIP), en neuropeptid som har visat sig vara jonotropisk (ökar sammandragning av hjärtat) och lusitropisk (hastigheter avslappning av hjärtat). VIP har också visat sig förhindra fibros och inflammation i hjärt-och skelettmuskulaturen. PhaseBio har rapporterat att deras konstruerade version av VIP, PB1046, bromsade hjärtfunktionell försämring i två musmodeller av DMD och visade positiva säkerhetsdata i en klinisk studie med frivilliga som hade essentiell hypertoni. PB1046 har en särläkemedelsstatus för kardiomyopatier; pulmonell arteriell hypertoni. För närvarande är PB1046 i fas 2 kliniska prövningar för kardiomyopatier, hjärtsvikt och pulmonell arteriell hypertoni.