fasta triglycerider, högdensitetslipoprotein och Risk för hjärtinfarkt

under de senaste fyra decennierna sedan serumkolesterolnivåerna först kopplades till aterosklerotisk sjukdom har ett antal ytterligare markörer identifierats i ett försök att bättre karakterisera den atherogena potentialen i lipidprofilen. Förhållanden mellan kolesterolesterrika lipoproteiner (LDL och HDL) med ateroskleros har tydligt fastställts. Nya data tyder på att tg-rika lipoproteiner (chylomikroner, chylomikronrester och VLDL) också kan spela en roll i aterogenes.12345

trots omfattande forskning under de senaste decennierna är det fortfarande oklart om plasma TG, som markör för de TG-rika lipoproteinerna, har oberoende värde för att förutsäga risk för hjärt-kärlsjukdom. En nyligen National Institutes of Health consensus conference drog slutsatsen att uppgifterna för att stödja en bedömning av ett orsakssamband med förhöjd TG med hjärt-kärlsjukdom är ”blandade.”6 De flesta fallkontroll-och prospektiva kohortstudier som har undersökt förhållandet mellan fastande TG på risk för hjärt-kärlsjukdom har rapporterat starka råa föreningar.78 det verkar finnas komplexa metaboliska relationer mellan kolesterolester–och triglyceridrika lipoproteiner19 och kontroll för andra lipidparametrar kan väsentligt dämpa TG-föreningen.789 i synnerhet tenderar kontrollen för HDL-kolesterol, som är omvänt korrelerat med TG, att väsentligt dämpa föreningen av TG med CHD.10

som tidigare beskrivits av Austin et al8 och Crique et al,11 bedömningen av varje förhållande mellan TG och risker för hjärt-kärlsjukdom kompliceras av flera metodologiska problem. För det första finns det avsevärd individuell variation i uppmätta TG-nivåer.12 för det andra är fördelningen av TG-nivåer i befolkningen inte normal.13 tredje, TG är starkt korrelerade med andra lipidparametrar.1415 fjärde, det finns komplexa metaboliska relationer mellan TG–och kolesterolesterrika lipoproteiner som kan interagera för att öka riskerna för hjärt-kärlsjukdom.1916 i ett försök att bättre förstå de komplexa interaktionerna mellan TG – och kolesterolesterrika lipoproteiner undersökte vi sambandet mellan den fastande TG–nivån, andra lipidparametrar och icke-lipid riskfaktorer med risk för MI i en studie av 340 fall och lika många kontrollpersoner matchade på ålder, kön och bostadsområde.

metoder

metoderna för Boston Area Health Study har tidigare beskrivits.1718 kortfattat granskade vi alla antagningar mellan 1 januari 1982 och 31 December 1983 till koronarvård och andra intensivvårdsavdelningar på sex förorts Boston sjukhus (Emerson, Framingham Union, Leonard Morse, Mount Auburn, Newton-Wellesleyoch Waltham-Weston) för att identifiera berättigade fall. De som var berättigade till inkludering var vita män eller kvinnor <76 år som bodde i Boston-området och hade ingen historia av tidigare MI eller angina pectoris, i vilka symtom på MI hade börjat inom 24 timmar efter inträde. Patienter med diagnosen bekräftad MI, baserat på klinisk historia, som hade en ökning av kreatinkinas och släpptes levande registrerades i studien om de var villiga och kunde delta och om informerat samtycke kunde erhållas från patienten och den intagande läkaren. Forskningsprotokollet godkändes av institutionella human subjects committees på alla deltagande sjukhus.

för varje fall valdes ett kontrollämne slumpmässigt från listan över invånare i den stad där patienten bodde. Specifikt var patientens namn beläget i lämplig bostadslista för den stad där fallpatienten bodde, och nästa invånare listad av samma kön och ålder (inom 5 år) med ett listat telefonnummer valdes som kontroll. Potentiellt berättigade ämnen skickades inbjudningsbrev och kontaktades sedan per telefon. Av de kvalificerade ämnen som kontaktades registrerades 84% av fallen och 60% av kontrollpersonerna, vilket gav totalt 340 fallkontrollpar.

alla fall och kontrollpersoner intervjuades i sina hem. Fallpatienter intervjuades 8 veckor efter deras MI. Information samlades in om en mängd olika potentiella koronära riskfaktorer relaterade till tidsperioden före MI för fallpatienterna och före intervjun för kontrollpersonerna. Denna information inkluderade ålder, kön, hypertoni (definierad som rapporterad behandling för högt blodtryck), diabetes mellitus, cigarettrökning, kroppsmassindex, familjehistoria av för tidig (<60 år) MI, kostintag, psykologiska indikatorer, socioekonomisk status, fysisk aktivitet och alkoholkonsumtion. Information om kost och alkoholkonsumtion samlades in med hjälp av ett semikvantitativt frågeformulär för livsmedelsfrekvens.1920 psykologiska indikatorer mättes med 18 frågor från Framingham Heart Study (10 bedömning av typ A-beteende, 7 bedömning av ilska och 1 angående antalet kampanjer som uppnåtts under de senaste 10 åren).21 Information om socioekonomisk status inkluderade vanligt yrke och högsta uppnådda Utbildningsnivå.

fasta venösa blodprover erhölls och analyserades för lipider. Venöst blod drogs in i 0.1% EDTA, och plasma erhölls genom centrifugering vid 3000 rpm i 30 minuter vid 4 msk C. färsk plasma användes för att bestämma TG-nivå, totalt kolesterol, LDL-kolesterol, VLDL-kolesterol och HDL-kolesterol med hjälp av Lipidforskningskliniker metoder.2223 Kolesterolbestämningar standardiserades av Lipidstandardiseringsprogrammet för Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Ga. Lipidbestämningar gjordes på totalt 605 personer (306 fall och 299 kontrollpersoner) som gav ett adekvat venöst blodprov. HDL-subfraktioner bestämdes på färskt fryst plasma med dextransulfatmetoden för Gidez på ett delprov av 558 personer (283 fall och 275 kontrollpersoner).24

matchat par och råa oöverträffade relativa risker beräknades.25 eftersom dessa var praktiskt taget identiska bedömde vi att matchningen säkert kunde ignoreras och därefter utförde oöverträffade analyser. Flera logistiska regressionsanalyser användes för att uppskatta relativa risker samtidigt som man kontrollerade för ett antal koronära riskfaktorer.26 test för trend utfördes med hjälp av logistisk regression. Logistiska regressionsmodeller jämfördes med hjälp av sannolikhetsprovet. På grund av den sneda naturen hos den råa TG-fördelningen normaliserade vi variabeln genom att ta den naturliga loggen av TG (logTG). Parallella modeller kördes med både raw TG och logTG när TG lades till multivariata modeller som en kontinuerlig variabel. För att undersöka sambandet mellan fastande TG och andra lipoproteinnivåer tillsattes totalt kolesterol, LDL, VLDL, HDL, HDL2 och HDL3-kolesterol till riskfaktormodellen med TG en i taget. Dessutom använde vi stegvis logistisk regression för att bestämma vilka lipidparametrar, inklusive förhållanden mellan totalt kolesterol, LDL och TG till HDL, hade det största prediktiva värdet. Relativa risker beräknades för de i den andra, tredje och fjärde kvartilen av TG-nivå och förhållandet mellan triglycerid och HDL jämfört med de i den första. På grund av tidigare rapporter om en starkare association av TG med CHD2728 bland kvinnor jämfört med män, separata analyser stratifierade efter kön genomfördes.

resultat

Baslinjekarakteristika för fall och kontrollpersoner presenteras i Tabell 1. Som förväntat var större koronära riskfaktorer vanligare bland Fall än kontrollpersoner. Koronära riskfaktorer för varje kvartil av TG-nivå bland kontrollpersoner presenteras i Tabell 2. De i de högre TG-kategorierna var mer benägna att vara manliga, har högt blodtryck, har diabetes mellitus och har högre kroppsmassindex. Dessutom tenderade de att vara mer aktiva och konsumera mer alkohol.

ålders – och könsjusterade nivåer av andra plasmalipidparametrar per kvartil av TG-nivå bland kontrollpersoner presenteras i tabell 3. Det fanns starka positiva föreningar av TG med total kolesterol och VLDL-kolesterolnivå samt starka inversa föreningar av TG med HDL-nivå och båda dess subfraktioner, även om föreningen verkade vara starkare för HDL2 jämfört med den för HDL3. Det var också en svag förening med LDL-kolesterolnivån. Genomsnittlig LDL-partikeldiameter var omvänt relaterad till TG-nivåer.

den relativa risken för MI bland de högre jämfört med de i den lägsta kvartilen av TG presenteras i Tabell 4. Ålders-och könsjusterade relativa risker i andra, tredje och fjärde kvartilerna var 3,2, 4,5 respektive 6,8 (P för trend <.001). Justering för tillgängliga koronära riskfaktorer förändrade inte resultaten väsentligt. Som förväntat dämpade justeringen för HDL de relativa riskerna, även om de förblev signifikant förhöjda i var och en av de högre kategorierna (P för trend=.016). Dämpningen var mer uttalad i den högsta kvartilen. Ytterligare justering för LDL förändrade inte resultaten väsentligt.baserat på tidigare rapporter att sambandet mellan triglyceridrika apoprotein C-III-innehållande lipoproteinpartiklar (till stor del VLDL) och kolesterolesterrika apoprotein C–III–innehållande partiklar (till stor del HDL) förutsäger angiografisk progression av ateroskleros,229 vi definierade ett förhållande som sannolikt fångar liknande information: TG-nivå (som ungefär approximerar VLDL) dividerat med HDL (TG/HDL). TG-nivåer log transformerades för att normalisera fördelningen. Data om risken för MI per kvartil av TG/HDL presenteras i Tabell 5. Jämfört med de i de lägsta hade de i den högsta kvartilen en 16, 0-faldig ökad risk för MI (95% CI=7, 7 till 33, 1; P för trend över kvartiler <.001) efter multivariat justering. Stegvis logistisk regression användes också för att bedöma det prediktiva värdet av TG/HDL-förhållandet jämfört med LDL/HDL (tidigare den starkaste lipidprediktorn för risk för MI i denna datamängd) och totalt kolesterol/HDL. Även om alla tre förblev mycket signifikanta oberoende prediktorer, kom triglycerid / HDL först in (data visas inte).

LDL-underklassen bestämdes tidigare i en delmängd av 197 av de 680 fallen och kontrollpersonerna (101 fall och 96 kontrollpersoner) i den aktuella studien.30 jämfört med de med mönster a-patienter (övervägande av stor flytande LDL) hade Mönster B-patienter (övervägande av liten tät LDL) signifikant högre TG (232, 0 mot 124, 7 mg/dL; P<.0001) och lägre HDL (32, 3 mot 43, 4 mg/dL; P<.001) nivåer. Det fanns en 3, 3-faldig (95% KI=1, 6 till 6, 8) ökad risk för MI bland dem med mönster B; emellertid dämpades detta förhållande väsentligt efter kontroll för TG (RR=1, 9; 95% ki=0, 8 till 4, 5) och HDL (RR=2, 1; 95% KI=1, 0 till 4, 8).

det fanns uppenbara kvantitativa men inte kvalitativa skillnader i förhållandet mellan TG och HDL efter kön. Föreningen av TG med risk för MI verkade vara starkare för kvinnor än män, även om föreningen av HDL verkade vara starkare för män än kvinnor. För män var det en 2,6-faldig (95% CI=1,7 till 3.9) – ökad risk för MI för varje enhetsändring i logTG efter multivariat justering jämfört med 4, 5 gånger (95% KI=1, 7 till 12, 1) för kvinnor. Det fanns emellertid inga uppenbara könsskillnader i sambandet mellan TG / HDL och risk för MI (data visas inte). Det fanns inga kvalitativa skillnader i det prediktiva värdet av TG eller TG/HDL bland de med högt jämfört med lågt LDL-kolesterol.

diskussion

våra data överensstämmer med tidigare rapporter om att förhöjda fastande TG-nivåer är starkt förknippade med risk för MI.10 även om förhöjd TG var associerad med hypertoni, diabetes mellitus, fysisk aktivitet, ökat alkoholintag och manligt kön, förändrade justering för dessa och andra icke-lipid riskfaktorer inte väsentligt de råa uppskattningarna.

även om fastande TG i allmänhet representerar en stark prediktor för CHD efter kontroll för icke-lipidfaktorer, dämpar justering för andra lipidparametrar väsentligen föreningen. Kontroll för totalt kolesterol dämpar förhållandet till nonsignificance i vissa men inte alla tidigare studier; justering för totalt kolesterol kan dock inte vara lämplig.911 en andel av det totala kolesterolet kommer att bäras av TG-rika VLDL-partiklar. Därför kan justering för totalt kolesterol representera överjustering. På samma sätt skulle justering för de TG-rika VLDL-nivåerna inte vara lämplig. Justering för HDL dämpar väsentligt föreningen av TG med risk för CHD, 7891011 överensstämmer med våra resultat. Även om det finns betydande dämpning efter kontroll för HDL-kolesterol, tyder våra data på att fastande TG förblir en oberoende prediktor för MI även efter kontroll för HDL.

dämpningen av TG-effekten efter kontroll för HDL-kolesterol kan bero på sann förvirring eller mer sannolikt är resultatet av metaboliska interaktioner. Nya data tyder på att det finns komplexa metaboliska samband mellan TG – och kolesterolesterrika lipoproteiner.1231 förhållandet mellan TG-nivåer och andra lipidparametrar är sannolikt metaboliskt. TG-nivåerna är förhöjda i inställningen av minskad lipoproteinlipasaktivitet. Detta leder till högre chylomicronrester och VLDL-nivåer (som båda kan vara aterogena) och lägre HDL-nivåer (vilket tydligt främjar aterogenes). Således kan förhållandet mellan TG / HDL vara en värdefull markör för onormal TG-metabolism. Dessutom kan lägre lipoproteinlipasaktivitet förlänga cirkulationstiden för VLDL och kan resultera i ökad densitet av VLDL-partiklar. Underklassmönstren för LDL kan delvis bero på VLDL-densitet. En övervägande av små täta LDL-partiklar (LDL-subklassmönster B), som verkar vara mer aterogena, är starkt associerad med förhöjda TG-nivåer och lägre HDL-nivåer. Mindre LDL-diameter kan vara resultatet av mindre tätare VLDL-prekursorer till följd av onormal TG-metabolism. Denna möjliga mekanistiska förklaring av de aktuella resultaten förblir något spekulativ och motiverar ytterligare grundläggande och epidemiologisk undersökning.

förhållanden mellan kolesterolesterrika lipoproteinnivåer (totalt kolesterol/HDL och LDL/HDL) är väletablerade prediktorer för CHD,632 och ett högt förhållande kan vara en bra indikator på onormal kolesterolmetabolism. I Physicians ’ Health Study var en 1-enhetsökning i LDL/HDL-förhållandet associerad med en 53% ökning av risken för MI.32 på samma sätt var båda förhållandena i vår studie starka oberoende prediktorer med en 1-enhetsökning i TC/HDL och LDL/HDL associerad med 49% respektive 75% ökad risk för MI. Våra data tyder på att tg/HDL-förhållandet kan vara en viktig, om än rå markör för onormal TG-metabolism, vilket kan ge värdefull ytterligare information om den aterogena potentialen hos en lipidprofil. Även om det kan finnas vissa kvantitativa könsskillnader i förhållandet mellan TG och HDL med risk för MI, finns det inga uppenbara könsskillnader för förhållandet TG/HDL med risk för MI.

flera begränsningar bör beaktas vid tolkningen av dessa resultat. För det första baseras resultaten på en enda mätning av fastande lipider. Den avsevärda inom-individuella variationen i TG-mätningar skulle resultera i väsentlig regressionsutspädningsförspänning, vilket skulle tendera att underskatta någon sann koppling mellan förhöjd TG och MI. För det andra inkluderades endast överlevande av MI i denna studie på grund av behovet av att bedöma adekvat riskfaktorinformation om ett stort antal livsstilsvariabler samt att tillåta övergående lipoproteinförändringar att återgå till det normala innan plasmaprover erhålls. Resultatet av denna process kommer sannolikt att underskatta effekten av många koronära riskfaktorer på grund av valet av de hälsosammaste patienterna i MI. För det tredje kan tidpunkten för blodteckningen påverka lipidnivåerna eftersom MI är känt för att akut påverka lipidmetabolismen. Av denna anledning använde vi blodprover som samlats in i 10 veckor efter utskrivning på sjukhus, snarare än de som dras på sjukhus. Flera ingrepp efter MI kan ha förändrat lipidnivåer, inklusive dietmodifieringar, träning och behandling för förhöjt kolesterol. Således kan förvirring genom intervention efter MI inte uteslutas. Den totala effekten av dessa insatser skulle sannolikt ha resulterat i endast blygsamma förändringar i TG-och HDL-nivåer bland Fallen. Riskfaktorändringar kan i allmänhet sänka eller höja TG-och HDL-nivåerna. Vi kunde inte kontrollera för läkemedelsbehandling efter MI eftersom endast begränsad information om läkemedelsanvändning efter MI var tillgänglig. Justering för tidigare behandling för förhöjt kolesterol, såväl som användning av en blockerare och en tiazid, förändrade emellertid inte resultaten väsentligt. Dessutom överensstämmer våra resultat med de som rapporterats i tidigare prospektiva studier. Slutligen var denna studie underpowered för att upptäcka blygsamma skillnader i effekt mellan män och kvinnor med tanke på att endast 32% av studiepopulationen var kvinnlig. Dessutom bestod urvalet främst av vita deltagare; därför kan generaliserbarhet för minoriteter begränsas.

Sammanfattningsvis, även om oprecision i TG-mätningar, inom individuell variabilitet och komplexa interaktioner mellan TG-och lipoproteinnivåer kan dölja effekten av TG i utvecklingen av CHD, indikerar våra data att förhöjd fastande TG representerar en användbar markör för risk för CHD, särskilt när HDL-nivåer beaktas. Den starka associeringen av förhållandet mellan TG / HDL och risk för CHD antyder en metabolisk interaktion mellan TG–och kolesterolesterrika lipoproteiner i ökande risk för MI, även om ytterligare grundläggande och epidemiologiska studier är motiverade att utforska mekanistiska förklaringar för dessa fynd. Även om andra laboratorieåtgärder, såsom kylomikron rester och LDL subklass, kan ge ytterligare information om aterogenicitet av lipoprotein profil utöver standard lipoprotein profil, en enkel TG åtgärd kan ge en hel del information i detta avseende. Om dessa fynd bekräftas i andra studier kan försök som testar interventionella strategier specifikt utformade för att korrigera avvikelser i TG-metabolism vara motiverade. I slutändan kan screening och behandlingsriktlinjer kräva modifiering för att möjliggöra större uppmärksamhet åt fastande TG-nivåer.

valda förkortningar och akronymer

reprint förfrågningar till Dr J. Michael gaziano, Brigham och Women ’ s Hospital, 900 Commonwealth Ave E, Boston MA 02215-1204.