Genetik och njursjukdom

viss grundläggande information om gener

vissa sjukdomar i njurarna orsakas av problem (mutationer) i gener. Människor har cirka 25 000-30 000 gener. Generna är gjorda av DNA (deoxiribonukleinsyra), en kemikalie som har fyra huvudtyper (eller baser) som förkortas som A, T, G och C. sekvensen eller ordningen för dessa baser fungerar som en kod för att berätta för kroppen hur man bygger proteiner och hur man underhåller sig själv.

generna ligger tillsammans på en central plats i celler som kallas kärnan och grupperas tillsammans på långa strängar av DNA och protein som kallas kromosomer. De flesta människor har 46 kromosomer, med 23 kommer från modern, och en annan matchad uppsättning av 23 kommer från fadern.

de flesta av de 25 000-30 000 generna kommer som par, med en person som får en kopia från sin mamma och en annan kopia från sin far. (Undantaget från detta är generna som finns på X-och Y-kromosomerna. För dessa gener finns det vanligtvis bara en kopia.) Mutationer är fel i genkoden som kan påverka hur proteiner tillverkas och används i kroppen. Dessa mutationer kan göra det nästan säkert att en viss sjukdom kommer att hända, eller de kan bara göra det möjligt att sjukdomen kommer att hända. Typerna av mutationer i en gen kan också avgöra hur svår sjukdomen kommer att vara och när den kommer att dyka upp hos en person.

vissa sjukdomar kan orsakas av en mutation i bara en av de två kopiorna av en gen, där den muterade genen är tillräckligt stark för att övervinna effekterna av den andra, normala genen. Detta kallas autosomalt dominerande arv. Ett exempel på detta är sjukdomen Autosomal Dominant polycystisk njursjukdom (ADPKD). Om en person har en autosomal dominant genetisk sjukdom, är det troligt att en av den personens föräldrar också hade sjukdomen, och också troligt att en del av den personens barn kan ärva sjukdomen.

vissa sjukdomar kräver att en person har mutationer i båda kopiorna av en gen. Detta kallas autosomalt recessivt arv. I detta fall, med båda kopiorna av genen med en mutation lämnar personen utan något normalt protein från den genen och leder till sjukdomen. För dessa sjukdomar kan en gen som är normal täcka mutationen i den andra genen och förhindra sjukdomen, eller åtminstone göra den mycket mindre allvarlig. På grund av detta är det osannolikt att föräldrar eller barn till den drabbade personen kommer att få sjukdomen. (Om en förälder eller ett barn har en kopia av genen med mutationen, kommer de nästan alltid att ha en normal kopia av genen också). Ett exempel är Autosomal recessiv polycystisk njursjukdom.

problem med gener som finns på X-kromosomen är lite annorlunda. Eftersom kvinnor har två X-kromosomer och män bara har en, kommer varje mutation i en gen på X-kromosomen att paras ihop hos kvinnor, men kommer att vara den enda kopian hos män. Det är därför mutationer i gener på X-kromosomen vanligtvis bara påverkar män, eller åtminstone påverkar män hårdare än kvinnor. Dessa typer av sjukdomar kallas X-länkade. Ett exempel på denna typ av sjukdom är många fall av Alport syndrom.

i vissa fall kan en person ärva en gen med en mutation som vanligtvis leder till en sjukdom, men får aldrig den sjukdomen. Detta är en ide som kallas penetrance. I dessa fall är det tänkt att antingen andra, orelaterade gener som en person ärver kan skydda från att utveckla sjukdomen, annars krävs både mutationen i genen och viss miljöexponering för att få sjukdomen, och personen utan sjukdomen har aldrig haft den miljöexponeringen.

medan många sjukdomar är kända som orsakas av mutationer i en enda gen, verkar många andra sjukdomar orsakas av samlingar av mindre mutationer i många olika gener. Sjukdomar som detta är svårare att förstå, eftersom de ofta leder till en ”risk” för att utveckla sjukdomen och har många möjliga kombinationer av ärftliga gener och därför ärvda risker. De flesta fall av högt blodtryck (hypertoni) och autoimmuna sjukdomar (som Lupus) faller sannolikt i denna kategori. Hur dessa typer av sjukdomar dyker upp kan också bero på vilken typ av miljöexponeringar en person har.

Autosomal Dominant polycystisk njursjukdom (ADPKD)

ADPKD är sjukdom orsakad av en mutation i ett av två njurbyggnadsproteiner, kallad polycystin 1 och polycystin 2 (gener PKD1 och PKD2). Specifika mutationer i någon av dessa två gener orsakar onormala vätskefyllda cyster att bildas i njurvävnaden. När dessa cyster växer i antal och storlek trycker de på andra delar av njurarna och orsakar skador och ärrbildning. Barn kan födas med kraftigt förstorade njurar (storleken på normala vuxna njurar) och kan ha omedelbar njursvikt vid födseln, men oftare är detta ett tillstånd som dyker upp hos äldre barn eller vuxna och kan utvecklas under flera år till sämre njursjukdom och njursvikt. Ungefär hälften av personerna med ADPKD kommer att ha njursvikt och kräva dialys eller transplantation vid 50-60 års ålder. ADPKD har också associerats med en ökad chans att få hjärnaneurysmer i vissa familjer och med utvecklingen av leversjukdom.

ADPKD kan dyka upp som njursvikt eller högt blodtryck. Det kan också förekomma som en njurinfektion (när en av cysterna smittas), som smärta från en cyste som brister eller blöder, som förstorade njurar som finns vid rutinundersökning eller när personen utvecklar en njursten.

diagnos av ADPKD görs vanligtvis genom ultraljudsundersökning av njurarna och demonstration av stora cyster i njurarna. Före 30 års ålder kan denna diagnos vara svår, eftersom cystor kanske inte utvecklas förrän hos mer mildt drabbade människor. Det finns studier som pågår som tittar på bättre sätt att upptäcka ADPKD tidigare och att förutsäga vilka personer som kommer att få snabb försämring av njurfunktionen och som sannolikt kommer att ha en bättre kurs, med liten chans att utveckla problem.

som en autosomal dominerande sjukdom är chansen att föräldrar till en drabbad individ, liksom personens barn, kommer att bära genen för sjukdomen.för närvarande lägger genetisk testning lite till diagnosen hos en person med typisk ADPKD, särskilt om sjukdomen redan är känd för att vara i en viss familj. Hos vuxna och vissa barn kan diagnosen vanligtvis göras av en njur ultraljud, en allmän fysisk och laboratorietester. Medan genetisk testning av barn i en drabbad familj kan avslöja vilket barn som bär genen och sannolikt kommer att ha sjukdomen som vuxen, för närvarande rekommenderar de flesta läkare och genetiska rådgivare inte att ha barn testade för sjukdomar som inte har någon specifik tidig behandling och kan bara orsaka problem som är år borta.

det finns ett nytt läkemedel som för närvarande testas, men som kan förhindra eller bromsa utvecklingen av njurskador hos patienter med ADPKD. Om testen av denna medicinering visar att det är till hjälp, kan tidig upptäckt av personer med sjukdomen vara viktigt. För det kommer genetiska tester för att visa vem som bär genen troligen att vara det valfria testet.

det är också möjligt att i framtiden kan kunskap om vilken speciell mutation en person bär i pkd1-eller PKD2-genen hjälpa till att förutsäga om andra ADPKD-problem kommer att utvecklas.

ARPKD är sjukdom orsakad av en mutation i ett njurbyggnadsprotein som kallas fibrocystin. Genen för detta heter PKHD1. Det är den enda genen som är känd för att orsaka detta speciella problem, och en mutation i denna gen finns hos upp till 90% av personer med ARPKD. Mutationen orsakar onormala vätskefyllda cyster att bildas i njurvävnaden. När dessa cyster växer i antal och storlek trycker de på andra delar av njurarna och orsakar skador och ärrbildning. Barn kan födas med kraftigt förstorade njurar (storleken på normala vuxna njurar) och kan ha omedelbart njursvikt vid födseln, eller njurarna kan förstoras och fungera normalt vid födseln och sedan utvecklas de närmaste åren till sämre njursjukdom och njursvikt. Över hälften av barn födda med detta kommer att ha njursvikt vid 10 års ålder. Högt blodtryck är ofta ett problem. Vissa barn med särskilt svåra former kan födas med lungor som är för små för att de ska andas på egen hand. Några av dessa barn kan dö i tidig spädbarn.

sjukdomen påverkar också andra delar av kroppen förutom njurarna, viktigast av allt levern. Cystor och ärrbildning i levern kan vara ett problem från tidig barndom och kan vara det allvarligaste problemet hos vissa barn med ARPKD.

ARPKD finns i 1:20 000 – 1: 40 000 nyfödda. Just nu finns det inga specifika botemedel mot denna sjukdom.

Hur hjälper genetisk testning?

Ibland är det svårt att vara säker på att ett barn har ARPKD. Några andra sjukdomar kan se likadana ut hos ett nyfött barn, och milda former av sjukdomen kanske inte dyker upp förrän senare i barndomen och kan sedan dyka upp först genom att påverka levern. Ett genetiskt test kan bekräfta närvaron av en mutation i PKHD1-generna och bekräfta att problemet är ARPKD och inte något annat njurproblem som skulle behöva olika övervakning eller behandling.

när en mutation i pkhd1-genen finns i en familj, kan beslut fattas om att testa andra familjemedlemmar skulle vara till hjälp. I allmänhet föreslås inte testning av andra barn som inte verkar ha några problem för sällsynta, autosomala recessiva gener.

annan information finns på:

• PKD Foundation https://pkdcure.org/
• Gentester http://www.genetests.org/