denna metaanalys omfattade alla publicerade studier av Q10 vid behandling av hypertoni och fann en blodtryckssänkande effekt i alla studier. Det fanns också en liknande konsistens i avsaknad av allvarliga biverkningar av behandlingen. I nio studier användes inte blodtryckssänkande läkemedel eller upphörde 2 veckor innan behandling med Q10 påbörjades. I tre studier gavs CoQ10 utöver den befintliga antihypertensiva medicinen och i en av dessa kunde mer än 50% av patienterna sluta ta minst en av sina antihypertensiva läkemedel under försöket.
de prospektiva randomiserade studierna och crossover-studien visade liknande resultat. Bland behandlade patienter minskade systoliskt blodtryck från 11 mm Hg i crossover-studien till 17 mm Hg i gruppen randomiserade studier (tabell 3). En minskning med 8 mm Hg i diastoliskt blodtryck observerades hos de behandlade patienterna i både crossover-studien och i de randomiserade studierna (tabell 3).
de öppna observationsstudierna, av vilka den största studien19 omfattade 109 patienter, var före och efter studier utan placebokontrollgrupp och inkluderade de tidigaste studierna från 1975. Alla dessa studier visade signifikanta minskningar av blodtrycket från 10 till 21 mm Hg systoliskt och från 7 till 16 mm Hg diastoliskt som liknade de randomiserade studierna. Dessa representerar trovärdiga terapeutiska effekter med tanke på att placebogruppen i de randomiserade studierna visade minskningar i systoliskt blodtryck på endast 1-4 mm Hg systoliskt och 0-3 mm Hg diastoliskt.
CoQ10 dosering
doser som användes i de rapporterade studierna varierade från 34 mg/dag i de tidiga studierna till 225 mg / dag i de senare. I den största studien sades kontroll av blodtrycket ske gradvis under flera månader och krävde varierande doser hos olika patienter (75-360 mg/dag) för att uppnå vad som ansågs vara en terapeutisk blodnivå av CoQ10 (>2,0 occurg/ml).19 Detta är en vanlig upplevelse för dem som använder Q10-terapi för olika terapeutiska ändamål. Det är alltid önskvärt att övervaka CoQ10-nivåerna i blodet för att styra dosen, eftersom basnivåerna är varierande, absorptionen av CoQ10 varierar med det använda preparat24 och variabilitet i patientens svar finns också.
en annan faktor som komplicerar Q10-terapi under den nuvarande eran är den utbredda användningen av statiner för att sänka serumkolesterol. Statiner hämmar syntesen inte bara av kolesterol utan också av CoQ10 eftersom båda substanserna delar den syntetiska mevalonatvägen som börjar med acetyl-CoA och slutar med kolesterol, CoQ10 och dolichol. Statinbehandling har visat sig sänka CoQ10-nivåerna i plasma,6 men denna effekt har inte visats i vävnad. Emellertid har lipidlösliga statiner såsom simvastatin visats experimentellt för att minska myokardiell adenosintrifosfat25 troligen på grund av minskad CoQ10-medierad oxidativ fosforylering. Således kan högre doser av CoQ10 krävas hos patienter som får samtidig statinbehandling.
biverkningar
i dessa 12 studier, som i de flesta studier av naturligt förekommande vitaminliknande ämnen som Q10, var biverkningar inte oroande, rapporterades i fyra studier som antingen frånvarande,15, 23 cirka 13% 22 eller inte annorlunda än placebo.21 de återstående åtta studierna gav ingen kommentar, vilket tyder på att biverkningar från Q10-behandling inte var signifikanta. Den låga förekomsten av biverkningar överensstämmer med de publicerade studierna av Q10-behandling för hjärtsvikt där de rapporterade biverkningarna har varit minimala. I en studie på 3500 patienter som fick Q10 i upp till sju år var biverkningarna mindre och inträffade hos endast 0, 8%.26
studiebegränsningar
skillnader i exklusionskriterier, ålder, behandlingstid och användning av samtidig behandling
i studierna som ingick i metaanalysen fanns skillnader mellan patientpopulationer med avseende på ålder, underliggande sjukdom och komorbiditeter. De flesta patientpopulationer beskrevs ha hypertoni eller essentiell hypertoni, en hade isolerad systolisk hypertoni,22 en annan gränshypertension16 och ytterligare en hypertoni och kranskärlssjukdom.21 de nyare studierna tillämpade strängare uteslutningskriterier på sina urvalsprocesser än de tidiga. Variationer i deltagarnas ålder i de olika studierna (intervall av medelvärden på 48-68 år) kan tänkas påverka tolkningen av resultaten. Användningen av annan antihypertensiv terapi var också variabel: ingen befintlig terapi i fem studier, terapi upphörde i fyra studier och terapi fortsatte i tre studier.
skillnader i behandlingstiden noterades också i de öppna studiedata, med Langsjoens 1994-studie19 som sträckte sig över 13 månader i kontrast till genomsnittet på 2-4 månader för de andra öppna studierna.4, 13, 14, 15, 16, 17, 18 Vi ansåg emellertid att det var kliniskt lämpligt att kombinera dessa resultat statistiskt, eftersom effektens storlek var jämförbar bland studierna (ingen signifikant heterogenitet i den totala vägda medelskillnaden för systoliskt eller diastoliskt blodtryck observerades under hela metaanalysen, med alla heterogeni-titetsberäkningar i 2, vilket resulterade i P-värden över 0, 05) och viktningen av den stora Langsjoen-studien skedde inte resultaten. Trots dessa skillnader i sammansättning mellan de olika studiepopulationerna och behandlingstiden var den hypotensiva effekten överraskande enhetlig, vilket tyder på en konsekvent och förutsägbar hypotensiv verkan.
ingen bedömning av större associerade hjärthändelser
dessa studier inkluderade inte bedömningen av större associerade hjärthändelser som död, hjärtinfarkt och stroke och var mestadels underpowered för att upptäcka dessa viktiga slutpunkter. För antihypertensiv behandling i allmänhet är dock storleken på minskningen av kardiovaskulär risk parallell med storleken på sänkning av blodtrycket.27 Det är därför rimligt att dra slutsatsen att den blodtryckssänkning som observerats med Q10 i de studier som ingår i denna metaanalys bör leda till meningsfulla minskningar av större kardiovaskulära händelser när de tillämpas över en relevant patientpopulation, förutsatt att denna blodtryckssänkande effekt kan upprätthållas under längre perioder med en icke-negativ säkerhetsprofil.
äldre försök inte upp till moderna standarder
många av försöken utfördes för länge sedan (för 30 år sedan) och vissa, särskilt de öppna studierna, överensstämmer inte med standarderna för moderna kliniska prövningar. Klart i öppna etikettstudier skulle observatören (av blodtryck) inte blindas för den mottagna behandlingen, varför bias kan uppstå. Inom några av dessa äldre studier, 4, 13, 14, 15 finns det variationer i behandlingstiden och i den använda dosen (Tabell 2). Två av de tidigaste studierna inkluderade mindre än 10 patienter.4, 13 i många försök gavs inte förekomsten av biverkningar specifikt, även om det är uppenbart att biverkningar inte var oroande.
i okontrollerade observationsstudier finns den verkliga möjligheten att ’regression mot medelvärdet’, särskilt där patienter ingår i en studie baserad på nivåer som ligger över ett visst gränsvärde för blodtryck. Av denna anledning måste därför stor försiktighet utövas vid tolkning av försök av denna typ.
Publication bias
denna metaanalys lider potentiellt av nackdelen med alla metaanalyser, den för publiceringsbias som gynnar rapportering av positiva studier och icke-rapportering av negativa (eller neutrala). Denna metaanalys överensstämmer dock med rekommendationen om noggrann sökning av litteraturen för att säkerställa minimering av publikationsbias.8, 9 Vi tror att dessa resultat är den bästa möjliga sammanfattningen av all tillgänglig information om effekten av Q10 på blodtrycket.
verkningsmekanism
en ökning av oxidativ stress är väl dokumenterad i hypertensiva tillstånd.28 i blodkärl orsakar oxidativ stress en ökning av produktionen av superoxidradikalen (O2•−) som i sin tur snabbt reagerar med endotel kväveoxid (NO) för att bilda peroxynitrit, vilket minskar ingen tillgänglighet.29 denna reduktion försämrar endotelets förmåga att inducera NO-medierad avslappning av underliggande glattmuskel med resulterande vasokonstriktion och ökat blodtryck. Koenzym Q10 är en potent kedjebrytande lipidlöslig antioxidant med förmågan att motverka denna vasokonstriktion och därmed sänka blodtrycket.
den primära effekten av CoQ10 vid klinisk hypertoni är vasodilatation, via en direkt effekt på endotel och vaskulär glatt muskulatur.15, 17 hos patienter med diabetes eller dyslipidemi har vi visat att CoQ10 förbättrar endotelfunktionen och sänker blodtrycket.30 utredare av hypertensiva patienter behandlade med CoQ10 observerade minskad perifer resistens som åtföljde sänkt blodtryck och oförändrad hjärtutgång.15, 17 Det bör dock noteras att hos normala djur eller människor har CoQ10 ingen direkt vasodilaterande eller hypotensiv effekt. Detta bekräftar att den hypotensiva effekten av CoQ10 är specifik för tillståndet av förbättrad oxidativ stress som uppträder hos hypertensiva patienter.
CoQ10 har också visat sig rikta uttrycket av flera gener, särskilt de som är involverade i cellsignalering och mellanliggande metabolism.31 CoQ10 spelar en roll i energiavledning av uncoupler-proteinerna.32 således kan genreglering och kontroll av metaboliskt flöde förklara många av de kardiovaskulära och andra verkningarna av Q10.
kliniska konsekvenser
koenzym Q10 har potential hos hypertensiva patienter att sänka systoliskt blodtryck med upp till 17 mm Hg och diastoliskt tryck med upp till 10 mm Hg utan signifikanta biverkningar. CoQ10 verkar effektivt som ett hypotensivt medel antingen ensamt eller i kombination med konventionell antihypertensiv medicinering. Vi tror att det nu finns ett övertygande fall för att genomföra en högkvalitativ prospektiv randomiserad studie av Q10 för att validera resultaten av denna metaanalys. I den nuvarande eran skulle det vara oetiskt att genomföra en placebokontrollerad studie hos hypertensiva patienter. Den ideala studien skulle vara en som jämför CoQ10 med en angiotensinomvandlande enzym (ACE)-hämmare eller diuretikum som i ANBP2-studien för att visa icke-underlägsenhet av CoQ10. Två typer av försök skulle vara användbara. Den mer konventionella typen skulle vara en med den primära slutpunkten för döden och större hjärthändelser som stroke. En sådan studie skulle behöva inkludera flera tusen patienter för adekvat statistisk kraft. Den andra typen av försök skulle vara en med slutpunkter som adekvat blodtryckskontroll, förbättring av hjärtfunktionen, förbättring av träningstolerans och livskvalitet samt förekomst av biverkningar. En sådan studie kan omfatta endast flera hundra patienter.
tills resultaten av sådana studier är tillgängliga verkar det acceptabelt att lägga till Q10 till konventionell antihypertensiv behandling, särskilt hos patienter som upplever oacceptabla biverkningar av konventionell antihypertensiv behandling. Q10 kan också ha en särskild terapeutisk roll hos hypertensiva patienter med konsekvent ökade nivåer av oxidativ stress som vid diabetes eller njursvikt.
