klinisk farmakologi
verkningsmekanism
efter applicering av LEVULAN KERASTICK topisk lösning sker fotosensibilisering genom metabolisk omvandling av aminolevulinsyra till protoporfyrin IX (PpIX), en fotosensibiliserare som ackumuleras i huden.
när de exponeras för ljus med lämplig våglängd och energi producerar de ackumulerade fotoaktiva porfyrinerna en fotodynamisk reaktion, vilket resulterar i en cytotoxisk process beroende på samtidig närvaro av syre. Absorptionen av ljus resulterar i ett upphetsat tillstånd av porfyrinmolekyler, och efterföljande spinnöverföring från fotoreaktiva porfyriner till molekylärt syre genererar singlet-syre, vilket ytterligare kan reagera för att bilda superoxid-och hydroxylradikaler. LEVULAN KERASTICK fotodynamisk terapi av aktiniska keratoser är kombinationen av fotosensibilisering genom applicering av LEVULAN KERASTICK topisk lösning på lesionerna och efterföljande belysning med BLU-U blått ljus fotodynamisk Terapibelysning.
farmakodynamik
ALA uppvisar inte fluorescens, medan PpIX har ett högt fluorescensutbyte. Tidsberoende förändringar i ytfluorescens har använts för att bestämma ppix-ackumulering och clearance i aktiniska keratoser och perilesionell hud efter applicering av LEVULAN KERASTICK topisk lösning hos 12 personer. Toppfluorescensintensitet uppnåddes i 11 1-timmar 1-timmar i aktiniska keratoser och 12 1-timmar 1-timmar i perilesional hud. Medelhalveringstiden för clearance för fluorescens för lesioner var 30 10 timmar och 28 6 timmar för farlig hud. Fluorescensen i perilesional hud liknade den i aktiniska keratoser. Därför bör den aktuella lösningen LEVULAN KERASTICK endast appliceras på den drabbade huden.
farmakokinetik
två humana farmakokinetiska (PK) studier utfördes på försökspersoner med minimalt till måttligt tjocka aktiniska keratoser på de övre extremiteterna, med minst 6 lesioner på en övre extremitet och minst 12 lesioner på den andra övre extremiteten. En enstaka dos bestående av två topiska applikationer av LEVULAN KERASTICK topisk lösning (vardera innehållande 354 mg Ala HCl) applicerades direkt på lesionerna och ockluderades i 3 timmar före ljusbehandling.
den första PK-studien genomfördes på 29 personer och PK-parametrar för ALA utvärderades. Det vid baseline korrigerade genomsnittliga SD-värdet för den maximala koncentrationen (Cmax) av ALA var 249,9 694,5 ng/mL och mediantiden för att nå Cmax (Tmax) var 2 timmar efter dosen. Den genomsnittliga exponeringen för ALA för ala, uttryckt i areal under koncentrationstidskurvan (AUCt), var 669,9 1610 ng·Tim/ml. Genomsnittlig eliminationshalveringstid (T1/2) för ALA för SD var 5,7 3,9 timmar.
en andra PK-studie genomfördes på 14 försökspersoner och PK-parametrar för ALA och PpIX mättes. De baslinjekorrigerade ppix-koncentrationerna var negativa hos minst 50% av proverna hos 50% (7/14) försökspersoner och AUC kunde inte uppskattas på ett tillförlitligt sätt. Det baslinjekorrigerade genomsnittliga Cmax för Cmax för Ala och PpIX var 95,6 120,6 ng/mL och 0,95 0,71 ng/mL. Median Tmax för ALA och PpIX var 2 timmar efter DOS respektive 12 timmar efter dos. Medelvärdet för AUCt för ALA var 261,1 229,3 ng·Tim/ml. Medelvärdet av ALA för SD T1 / 2 för ala var 8,5 SG 6,7 h.
kliniska studier
aktiniska keratoser i ansiktet eller hårbotten
LEVULAN KERASTICK för topisk lösning plus blått ljus vid 6-10.9 J / cm2, har använts för att behandla aktiniska keratoser i ansiktet eller hårbotten hos 342 försökspersoner i sju kliniska prövningar. Fas 3-studier Ala-018 och ala-019 var två, identiskt utformade, multicenter, tvåarmade studier med LEVULAN KERASTICK topisk lösning plus belysning från BLU-U Blue Light Photodynamic Therapy Illuminator i 1000 sekunder (16 minuter och 40 sekunder) för en nominell exponering på 10 J/cm2. Ämnen uteslöts från dessa studier som hade en historia av kutan fotosensibilisering, porfyri, överkänslighet mot porfyriner, fotodermatos eller ärftliga eller förvärvade koagulationsdefekter. Minst 4 och högst 15 kliniskt typiska, diskreta, grad 1 (något palpabla aktiniska keratoser: bättre kände än sett) eller Grad 2 (måttligt tjocka aktiniska keratoser: lätt sett och känt) målaktiniska keratoser identifierades (se Tabell 5 för definitioner). Målskador i ansiktet eller i hårbotten, men inte på båda platserna i samma ämne, fick behandling. Försökspersonerna randomiserades för att få behandling antingen med LEVULAN KERASTICK topisk lösning plus BLU – U blått ljus fotodynamisk Terapibelysning eller fordon plus BLU – U blått ljus fotodynamisk Terapibelysning. Ämnen randomiserades vid en 3 till 1 LEVULAN KERATICK topisk lösning till fordonsförhållande. Totalt 243 försökspersoner inkluderades i två fas 3-studier (ALA-018, ala-019). Lesioner betecknades som rensade (fullständigt svar) om lesionen hade fullständigt rensat och vidhäftande skalande plack av aktiniska keratoser var inte längre uppenbara på ytan av den behandlade huden när de palperades. Andelen försökspersoner hos vilka 75% eller mer av de behandlade lesionerna rensades och andelen försökspersoner hos vilka 100% av de behandlade lesionerna rensades (fullständigt svar), för varje försök 8 veckor efter behandling visas i Tabell 4.
TABLE 4 – Subject Responses at Week 8
| ALA-018 | ALA-019 | |||
| LEVULAN KERASTICK Topical Solution + PDT | Vehicle + PDT | LEVULAN KERASTICK Topical Solution + PDT | Vehicle + PDT | |
| Subjects with ≥ 75% of Actinic Keratosis Lesions Cleared | ||||
| Total No. Subjects | 68/87 (78%) | 6/29 (21%) | 71/93 (76%) | 8/32 (25%) |
| Subjects with Face Lesions | 57/71 (80%) | 2/21 (10%) | 57/67 (85%) | 7/19 (37%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 11/16 (69%) | 4/8 (50%) | 14/26 (54%) | 1/13 (8%) |
| Complete Responders | ||||
| Total No. Försökspersoner | 60/87 (69%) | 4/29 (14%) | 59/93 (63%) | 4/32 (13%) | försökspersoner med ansiktsskador | 49/71 (69%) | 2/21 (10%) | 47/67 (70%) | 4/19 (21%) | ämnen med hårbottenskador | 11/16 (69%) | 2/8 (25%) | 12/26 (46%) | 0/13 (0%) |
eftersom ala-018 och ala-019 hade identiska protokoll visas de kombinerade resultaten från de två studierna i följande tabeller. För aktiniska keratoser med olika tjocklekar (exklusive mycket tjocka aktiniska keratoser av grad 3 som inte studerades i fas 3-studierna) är LEVULAN KERASTICK topikalösning plusBLU-U fotodynamisk belysning för blått ljus effektivare än vehikel plus BLU-U fotodynamisk belysning för blått ljus, men som visas i Tabell 5 var andelen lesioner med fullständiga svar 8 veckor efter behandling med LEVULAN KERASTICK topikal lösning plus blått ljus belysning lägre för de lesioner som var tjockare vid baslinjen. Effekten av LEVULAN KERASTICK topikal lösning plus BLU – U blått ljus fotodynamisk terapi belysning på högre grad lesioner studerades inte i fas 3 kliniska effektstudier.
tabell 5 lesioner fullständiga svar vid vecka 8 för olika Lesionsklasser
| Lesionsklass | levulan kerastick topisk lösning + PDT | fordon + PDT |
| grad 1 (något palpabla aktiniska keratoser: 666/756 (88%) |
122/302 (40%) | Grad 2 (måttligt tjocka aktiniska keratoser: lätt att se och känna) |
495/632 (78%) | 52/199 (26%) |
| grad 3 (mycket tjocka och/eller hyperkeratotiska aktiniska keratoser) |
0 | 0 |
de patienter som inte svarade fullständigt vid vecka 8 fick förnyad behandling med de ihållande målskadorna vid vecka 8. Bland de patienter som genomgår förnyad behandling visas effektresultat 12 veckor efter den initiala behandlingen, dvs. 4 veckor efter den andra behandlingen, i Tabell 6.
tabell 6 Kompletta svarare vid vecka 12, bland patienter som fick två behandlingar
| levulan keratick topisk lösning + PDT | fordon + PDT | |
| totalt nr. Försökspersoner | 24/56 (43%) | 2/49 (4%) | försökspersoner med ansiktsskador | 21/40 (53%) | 2/31 (6%) | försökspersoner med Skalpskador | 3/16 (19%) | 0/18 (0%) |
effektresultaten ses vid 12 veckor efter behandling, vilket inkluderar resultaten vid 12 veckor för de försökspersoner som fick en enda behandling samt resultaten vid 12 veckor för de försökspersoner som fick en andra behandling vid vecka 8, visas i tabell 7.
tabell 7 Ämnessvar vid vecka 12, bland patienter som fick en eller två behandlingar
| levulan kerastick topisk lösning + PDT | vehikel + PDT | |
| ämnen med 75% av actinic keratosis lesions av Actinic 75% rensade | ||
| totalt nej. Subjects | 158/180 (88%) | 12/61 (20%) |
| Subjects with Face Lesions | 127/138 (92%) | 8/40 (20%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 31/42 (74%) | 4/21 (19%) |
| Complete Responders | ||
| Total No. Subjects | 129/180 (72%) | 7/61 (11%) |
| Subjects with Face Lesions | 108/138 (78%) | 5/40 (13%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 21/42 (50%) | 2/21 (10%) |
Among Complete Responders at Week 8, 93% (in ALA-018) and 83% (in ALA-019) maintained complete response at Week 12. Bland försökspersoner med skalpskador minskade andelen försökspersoner med 100% av aktiniska keratosskador med fullständigt svar från Vecka 8 (55%) till Vecka 12 (50%), eftersom det fanns fler försökspersoner med skalpskador med 100% av aktiniska keratosskador som rensades vid vecka 8 och som hade en återfall av en lesion vid vecka 12 än det fanns försökspersoner med hårbottenskador som hade förnyad behandling av ihållande lesioner vid vecka 8 och som sedan uppnådde 100% av aktiniska keratosskador som rensades vid vecka 12. Patienterna fick inte uppföljning tidigare 12 veckor efter den första behandlingen.
Ämnesresultat som registrerats i de två fas 3-studierna visas i följande flödesschema, där fullständiga svarare betecknas tydliga. Sju försökspersoner i den aktiva behandlingsarmen och tre försökspersoner i fordonsbehandlingsarmen drog sig tillbaka eller förlorades för uppföljning. Tre försökspersoner i den aktiva behandlingsarmen behandlades vid baslinjen men återvände inte för utvärdering förrän Vecka 12. En patient i den aktiva behandlingsarmen och två i fordonsbehandlingsarmen som inte var klara vid vecka 8 fick inte förnyad behandling.
en öppen studie registrerade 110 patienter med 4 till 10 kliniskt typiska, diskreta aktiniska keratoser i ansiktet eller hårbotten, men inte båda platserna. Målskadorna behandlades med LEVULAN KERASTICK topisk lösning plus BLU-U blått ljus fotodynamisk Terapibelysning. Alla behandlade lesioner som inte var klaravid månad 2 (Vecka 8) behandlades på nytt. Ämnen följdes varje månad i 12 månader. Lesioner betecknades som rensade om lesionen hade fullständigt rensat och vidhäftande skalande plack av aktiniska keratoser var inte längre uppenbara på ytan av den behandlade huden när de palperades. Procentandelen patienter hos vilka 100% av de behandlade lesionerna rensades (fullständigt svarande) per månad, med början vid månad 3 (Vecka 12), visas i Figur 4. Av de 72 försökspersonerna med 100% av de behandlade lesionerna rensade (fullständiga svar) vid månad 3, hade 53% en återfall efter månad 12. Totalt 748 individuella lesioner behandlades; 539 behandlades en gång och 209 behandlades två gånger. Vid månad 3 rensades 624 lesioner (83%). Från månad 3 till månad 12 i försöket förblev 476 lesioner (64%) tydliga. Se Figur 5. Av de 624 behandlade lesionerna som bestämdes rensade vid månad 3 hade 24% återkommit efter månad 12, medan 5% förlorades för uppföljning och deras återfallsstatus är okänd.
Figur 4. Procent av försökspersonerna med 100% av behandlade lesioner rensade (fullständiga svar) per månad (N=110 försökspersoner)
Figur 5. Procent av lesionerna rensade vid månad 3 och återstående klar genom månad 12(N=748 lesioner)
aktiniska keratoser i de övre extremiteterna
säkerheten och effekten av levulan kerastick topisk lösning Plus Blu-u blått ljus fotodynamisk terapibelysning vid 10J/cm2 för att behandla aktiniska keratoser i de övre extremiteterna har utvärderats i en multicenter randomiserad Parallellgrupp, utvärderarblindad, fordonskontrollerad studie av 269 försökspersoner.
i denna studie (CP0108) behandlades 269 personer med 4 -15 milda till måttliga aktiniska keratoser på de övre extremiteterna (dorsal hand/underarm område mellan armbågen och basen av fingrarna) med LEVULAN KERASTICK topisk lösning och BLU-U blått ljus fotodynamisk Terapibelysning. Ämnen varierade från 45 till 90 år (medelvärde 68 år) och 90% hade Fitzpatrick hudtyp I, II eller III. inga försökspersoner hade Fitzpatrick hudtyp V eller VI. cirka 70% av försökspersonerna var män och alla försökspersoner var kaukasiska.
försökspersoner randomiserades till behandling i ett förhållande 1: 1 för att få antingen LEVULAN KERASTICK topisk lösning eller vehikel. Behandlingen applicerades på 4-15 lesioner på en dorsal hand / underarm på varje ämne och ockluderades under inkubationsperioden på tre timmar före behandling med 10 J/cm2 blått ljus levererat vid 10 mW/cm2. Behandlingen upprepades vid vecka 8 Om några aktiniska keratosskador fanns i behandlingsområdet.
det primära effektmåttet var andelen patienter med fullständig clearance av alla aktiniska keratoslesioner i behandlingsområdet 12 veckor efter initial behandling. Resultaten av studien presenteras i Tabell 8.
tabell 8 – Antal och procentandel av försökspersoner med aktinisk keratos i de övre extremiteterna som uppnår fullständig Clearance vid vecka 12
| Levulan Kerastick topisk lösning + PDT | fordon + PDT | cp0108 | 42/135 (31%) | 17/134 (13%) |
ämnesresultat som registrerats i försöket av de övre extremiteterna visas i följande flödesschema.
ämnen som uppnådde fullständig clearance vid vecka 12 gick in i en uppföljningsperiod på 12 månader. Patienter som fick LEVULAN KERASTICK topisk lösning med blått ljus och uppnådde fullständig clearance vid vecka 12 i CP0108A hade en återfallsfrekvens på 58% (22/38) vid 12 månader, där återfall definierades som närvaron av minst en tidigare behandlad lesion i behandlingsområdet vid varje besök under 12-månadersuppföljningsperioden.