Mitogenaktiverat proteinkinas (MAPK) kaskader har visat sig spela en nyckelroll i transduktion extracellulära signaler till cellulära svar. I däggdjursceller har tre MAPK-familjer tydligt karaktäriserats: nämligen klassisk MAPK (även känd som ERK), C-Jun N-terminal kinse/ stressaktiverat proteinkinas (JNK/SAPK) och p38-Kinas. MAP kinaser ligger inom proteinkinas kaskader. Varje kaskad består av inte mindre än tre enzymer som aktiveras i Serie: ett MAPK-kinaskinas (MAPKKK), ett MAPK-Kinas (MAPKK) och ett MAP-Kinas (MAPKK). För närvarande har minst 14 MAPKKKs, 7 MAPKKs och 12 MAPKs identifierats i däggdjursceller1 (flik 1).
MAPK-vägar relä, förstärker och integrerar signaler från ett brett spektrum av stimuli och framkallar ett lämpligt fysiologiskt svar inklusive cellulär proliferation, differentiering, utveckling, inflammatoriska svar och apoptos i däggdjursceller.
MAPK-väg vid reglering av cellproliferation
regleringen av cellproliferation i multicellulär organism är en komplex process, som främst regleras av externa tillväxtfaktorer som tillhandahålls av omgivande celler. MAPK-vägarna som involverar en serie proteinkinasskaskader spelar en kritisk roll vid reglering av cellproliferation (Fig 1).
stora KARTKINASSKASKADER i däggdjursceller
erk-vägen
erk har varit den bästa karakteriserade MAPK och RAF-mek-erk-vägen representerar en av de bästa karakteriserade MAPK-signalvägarna.
stimuleringen av tyrosinkinasreceptorer (RTKs) provocerar aktiveringen av MAPKs i en flerstegsprocess. Till exempel innefattar de väsentliga länkarna från epidermala tillväxtfaktorreceptorer till MAP-Kinas adapterprotein Grb2, ett guaninnukleotidbytesprotein, såsom Sos, ett litet GTP-bindande protein, p21ras, en kaskad av proteinkinas definierad sekventiellt som MAPKKK (representerad av c-Raf-1) och MAPKK såsom MEK1 och MEK2. MEKs slutligen fosforylat p44 MAPK och p42 MAPK, även känd som erk1 respektive ERK2, vilket ökar deras enzymatiska aktivitet2. Sedan translokerar de aktiverade Erksna till kärnan och transaktiverar transkriptionsfaktorer, förändrar genuttryck för att främja tillväxt, differentiering eller mitos.
G proteinkopplade receptorer (GPCR) kan också leda till aktivering av MAPKs medierade genom stimulering av ett stort antal komplexa kaskader. En ny mekanism är att GPCRs-stimulering kan leda till tyrosinfosforylering av RTK, såsom EGFR, vilket i slutändan resulterar i ERK-aktivering3. Istället för RTK: er stimulerade det integrinbaserade ställningsstället och byggnadsstället för sac-arrestin också i GPCR: er MAPK-kaskader. Flera cytokinreceptorer aktiverar ERK-vägen genom aktivering av JAK (JAK1, 2, 3 och Tyk2). JAK kan fosforylera Shc vilket leder till aktivering av erk1/2 pathway4. Flera cytoplasmatiska proteiner har visat sig vara substrat för ERK1 / 2 inklusive RSK (90kda ribosomalt S6-Kinas, p90rsk, även känt som MAPKAP-K1), cytosoliskt fosfolipas A2 och flera mikrotubuli-associerade proteiner (MAP), inklusive MAP-1, MAP-2, MAP-4 och Tau5, 6. Det föreslogs att ERK1 / 2 kan innebära att man kontrollerar mtoc-funktionen7. MTOC kontrollerar sammansättningen av de cytosoliska mikrotubuli i interfasceller och den mitotiska spindeln hos delande celler. ERK1 / 2 kan aktivera C-terminalkinas av RSK, vilket leder till aktivering av N-terminalkinas. Substraten av RSK inkluderar transkriptionsfaktorer som CREB, er-exporten, IkB-exporten/NF-exporten b, c-Fos och glykogensyntaskinas 3 (GSK-3). Så RSK kan reglera genuttryck via association och fosforylering av transkriptionella regulatorer. RSK är inblandad i cellcykelreglering genom inaktivering av Myt1-proteinkinas som leder till aktivering av det cyklinberoende kinaset p34cdc2 i xenopus laevis oocytes8. RSK kan också fosforylera Ras GTP / BNP-utbytesfaktorn, Sos som leder till återkopplingshämning av Ras-erk-vägen.
ERK kan translokera till kärna och fosforylera olika transkriptionsfaktorer, inklusive den ternära komplexfaktorn (TCF) Elk-1, serumresponsfaktortillbehörsprotein Sap-1a, Ets1, c-Myc, Tal etc. Ett av Ras-inducerade cellulära svar är transkriptionsaktivering av flera gener, såsom den omedelbara tidiga genen c-fos. Så ERK-vägen kan länka G0 / G1 mitogena signaler till det omedelbara tidiga svaret.
den klassiska erk-familjen (P42 / 44 MAPK) är känd för att vara en intracellulär kontrollpunkt för cellulär mitogenes. I odlade cellinjer korrelerade mitogen stimulering av tillväxtfaktorer med stimulering av P42 / 44 MAP-Kinas. I Lungfibroblaster i kinesisk hamster och äggstocksceller korrelerades en bifasisk aktivering av MAPK vid G1 med förmågan att komma in i s-fas9. Störning av komponenter i ERK-signalvägen med dominerande negativa mutanter eller antisenskonstruktioner för raf-1 eller ERK1 visar signifikant hämning av cellproliferation. Tvärtom resulterar stimulerande erk1-aktivitet i förbättrad cellproliferation6, 10. Det visades att i PC-12-celler inducerar övergående Ras/Raf-signal cellproliferation medan en ihållande aktivering får dessa celler att differentiera och långsamt upphörde cellcykeln11. Dessa data visade att ERK-kaskaden spelar en central roll i kontrollen av cellcykelprogression.
en länk mellan cellcykelprogression och tillväxtfaktorsignalering tillhandahålls av cyklin D1, vars gen induceras som en sekundär responsgen efter mitogen stimulering. Det rapporterades att dominerande negativa mutanter av MEK hämmar proliferation av NIH-3T3-celler, och en konstitutivt aktiv MEK har visat sig inducera cellulär transformation eller proliferation12. Aktiverade Ras-eller MEK-proteiner visade sig inducera uttrycket av reportergener som drivs av cyklind1-promotern13. Terada et al visade att cyclinD1-promotorn innehåller två potentiella platser riktade mot aktiviteten hos Ras / Raf-funktionen. cyklind1-promotorns aktivitet ökade signifikant när en konstitutiv aktiverad form av MKK1(S222E) uttrycktes och hämmades av MKK1-hämmaren PD9805914. C-Jun-responselementet kan vara viktigt för uttrycket av Cyklind1-proteinet och det ETS-responsiva elementet kan vara en medlare för det normala tillväxtfaktorrespons15. Med tanke på beroendet av CyclinD1 / Cdk4-funktionen på Rb är Ras-funktionen i mitten till slutet av G1 Rb-beroende16. Förutom reglering uttrycket av cyklind1, Raf-MEK – erk kaskad kan också reglera posttranslationell reglering av assemly av Cyklind-Cdk4 / 6 komplex. Komplexen fosforylerar sedan RB-proteinet och orsakar aktivering av E2F-transkriptionsfaktorer som reglerar transkriptionen av gener som krävs för G1/s-övergång. Så Raf-MEK-erk cascade ansvarar för regleringen av G1/S-progressionen.
cellproliferation styrs av Cdk2 som i samband med cyklin och Cyklina reglerar G1/S-övergång och s-fasprogression. Cdk2-aktivering är beroende av lokaliseringen i kärnan. Blanchard et al rapporterade att nukleär translokation av Cdk2 och den resulterande G1/S-överföringen av IL-2-beroende Kit 225 T-cell är direkt associerad med den fysiska interaktionen mellan Cdk2 och MAPK och beroende av MAPK-aktivitet17.
i däggdjursceller defosforyleras CDK: erna och aktiveras av Cdc25-fosfataser. Så Cdc25s spelar en avgörande roll i regleringen av cellcykeln. Alla tre Cdc25 (Cdc25A, B, C) fosfataser finns i komplex tillsammans med C-Raf-1-Kinas. Cdc25A fosforyleras direkt och aktiveras av C-Raf-1-Kinas. c-Raf-1-kinas är också involverat i reglering av cdc25A-uttryck via c-Myc-induktion18. Ras / Raf-signalering är involverad i induktionen av c-myc-uttryck. C-Myc-proteinet är ett DNA-bindande protein som är involverat i transkriptionskontroll av genuttryck och har visat sig vara väsentligt för cellproliferation. Samuttryck av Ras med Myc möjliggör generering av cyklin E-beroende kinasaktivitet och induktion av s-fas19. Nya data visar att hög nivå av c-Myc-protein förhindrar associering av p27kip1 med cyklin E/Cdk2-komplex. C-Myc-proteinet Driver p27kip1-proteinet ur Cdk2 / Cyklinkomplex, vilket sedan underlättar fosforyleringen av p27 och därmed markerar proteinet för ubiquitination och nedbrytning15. P27kip1-proteinet undertrycks av Ras / Raf-signalering. P27kip1 kan binda cyklin-Cdk2 för att bilda ett komplex och hämma aktiviteten hos cyklin-Cdk2, blockera G1/S-övergången. P27kip1 mRNA-nivån förändras inte mellan arresterade och prolifererande celler. Hastigheten för översättning och nedbrytning genom ubiquitinberoende väg gör skillnaderna i proteinnivån. ERKs kan fosforylera p27kip1-proteinet som kan vara en utlösare för den påtvingade nedbrytningen av p27kip1-proteinet genom ubiquitin-proteasomvägen. Vi fann också att CKI p15INK4b kan fördröja G1 / S övergång av humana melanomceller genom att hämma cellcykelmotormolekylen och öka uttrycket av p27kip1 som korrelerar med minskad aktivitet av ERK1 och ERK2. ERKs spelar en central roll i kontrollen av nivån på p27kip1. ERK kan påverka cellcykelns progression genom fosforylering och nedbrytning av p27kip1-proteinet (i press).
MAP-Kinas (MAPK) är också involverat i oocytmognad. Oocyter frigörs från deras profas jag arresterar, vanligtvis genom hormonell stimulering, bara för att återigen stoppa vid metafas II, där de väntar på befruktning. Mos-protein, en MAPKKK är en nyckelregulator för mognadsprocessen för oocyter. Det kodade serin / treonin proteinkinas, som kan fosforylera och aktivera MEK1. Mos spelar en viktig cellcykelreglerande roll under meios. Mos-proteinet krävs för aktivering och stabilisering av m-fasfrämjande faktor MPF, master of cell cycle switch, genom en väg som involverar mitogenaktiverat proteinkinas (MAPK) kaskad. Vid uttryck i somatiska celler orsakar Mos cellcykelstörning vilket resulterar i cytotoxicitet och neoplastisk transformation. Alla kända biologiska aktiviteter hos Mos förmedlas genom aktivering av MAPK-banan20, 21.
JNK-väg
JNK-signaltransduktionsväg är inblandad i flera fysiologiska processer. Det finns tre gener som kodar för JNK α, β och γ) med 12 möjliga isoformer som härrör från alternativ splitsning products22. Flera MAPKKKs har rapporterats aktivera JNK-signalvägen. Dessa inkluderar medlemmar i MEKK-gruppen, den blandade härstamningsproteinkinasgruppen, ASK-gruppen, TAKI och Tpl223. JNK kan binda NH2-termianl-aktiveringsdomänen för c-Jun och fosforylat c-Jun på Ser-63 och Ser-73. Transaktivering av c-Jun leder till ökat uttryck av gener med AP-1-platser i deras promotorer, till exempel c-jun-genen själv. Så det initierar en positiv återkopplingsslinga. Substraten som har identifierats för JNK inkluderar c-Jun, ATF-2 (aktiverande transkriptionsfaktor 2), Elk-1, p53, DPC4, Sap-1a och NFAT41. Eftersom dessa faktorer kan reglera c-fos-promotorn positivt, deras aktivering resulterar i ökat uttryck av c-Fos-protein, vilket ytterligare ökar AP-1-nivån. Intressant är att JNK också fosforerar JunB, JunD och den Ets-relaterade transkriptionsfaktorn PEA324, 25.Pedram et al rapporterade att genom en ny erk till JNK-korsaktivering och efterföljande JNK-åtgärd förbättras de viktiga händelserna för VEGF-inducerad G1/s-progression och cellproliferation26. ERKs kan aktivera JNK-kinaser. VEGF-inducerad ERK var nödvändig och tillräcklig för snabb JNK-aktivering och att båda MAP-kinaserna medierade CELLPROLIFERATIONSEFFEKTERNA av VEGF. De fann att JNK är den sista medlaren för ERK för att stimulera cellproliferation. Erk: s roll är främst att inducera aktiveringen av JNK när den aktiveras av en endotelcell (EC) tillväxtfaktor såsom VEGF. Den identifierade rollen av JNK och betydelsen av Erk / JNK-korsaktivering ses specifikt för stimulering av viktiga G1-cellcykelhändelser som leder till progression till S-fas (DNA-syntes)26. Det är troligt att korssamtalet mellan medlemmarna i MAP-kinasfamiljen bidrar till beslutet av en cell att dela eller terminalt differentiera.
jnks-aktivering är associerad med transformation i många onkogen-och tillväxtfaktormedierade vägar. Transaktivering av c-Jun kan spela en viktig roll i denna process. JNKs kan transducera signaler för differentiering i det hematopoietiska systemet och eventuellt involvera i embryonal utveckling. JNK-vägen har varit inblandad i både apoptos och överlevnadssignalering. Det har rapporterats att UV-inducerad apoptos i fibroblaster kräver JNK för cytokrom C-frisättning från motochondria27. Men mekanismen är oklar.
P38 pathway
däggdjursfamiljerna p38 MAPK aktiveras av cellulär stress inklusive UV-bestrålning, värmechock, hög osmotisk stress, lipopolysackarid, proteinsynteshämmare, proinflammatoriska cytokiner (såsom IL-1 och TNF-kambodj) och vissa mitogener. Minst fyra isoformer av p38, s.k. P38, P38, P38 och P38, har identifierats. 28, som alla kan fosforyleras av MAPK-kinaset MKK6 (SKK3). Andra MAKKs kan fosforylera vissa P38-isoformer. MKK3 kan aktivera P38, P38 och P38 och MKK4 kan aktivera P38.
det visades att p38 är en nödvändig komponent för IFN-signalering där den styr fosforylering och aktivering av cytosoliskt fosfolipas A2. IFN eller yaaktivering av p38 MAPK resulterar också i fosforylering av transkriptionsfaktorn Stat1 på Ser72729. p38 kan fosforylera transkriptionsfaktorn ATF-2, Sap-1a och GADD153 ( tillväxtstopp och DNA-skada transkriptionsfaktor 153)30. p38 kan reglera NF-B-beroende transkription efter dess translokation i kärnan. Vissa P38-isoformer aktiverar också icke-transkriptionsfaktormål såsom mitogenaktiverat proteinkinasaktiverat proteinkinas (MAPKAPKs, -2, -3 och -5) och det relaterade proteinet MNK1.
p38 MAPK verkar spela en viktig roll i apoptos, differentiering, överlevnad, proliferation, utveckling, inflammation och andra stressresponser. P38-aktivitet krävs i Cdc42-inducerad cellcykelstopp vid G1 / S. Denna hämmande roll kan medieras av inhiberingen av cyklind1-uttryck. Aktiverad p38 kan orsaka mitotisk arrestering i somatiska cellcykler vid spindelaggregatets kontrollpunkt31, 32. Nyligen rapporterades det att p38 involverade i olika ryggradscellsdifferentieringsprocesser såsom adipocyter, kardiomyocyter, kondroblaster, erytroblaster, myoblaster och neuroner33.
TGF – activating kinase (TAK)-1 är en ny MAPKKK. Det rapporteras att delta i signaltransduktionen av TGF-GHz och fosforyleringen av p38-kinaset och / eller JNK-vägen. Transfektion av p38-Kinas och P38-kinaskinas, MKK3 / 6 orsakade hämning av mitogeninducerat cyklind1-uttryck. Således kan tak1-MKK6-p38-kinasvägen negativt reglera cyklind1-uttryck och cellcykelprogression. Å andra sidan kan MKK1-p44/p42-vägen reglera cyklind1-promotoraktivitet 14. Konturbalansen för P42 / 44 MAPK och p38 kan spela en avgörande roll i regleringen av cellcykeln.
förutom MAPK-vägarna som reciteras ovan har andra MAPK-familjer identifierats. En av dem är BMK1 (Big mitogen-activated proteinkinas, även känd som ERK5), en nyligen identifierad medlem av däggdjursfamiljen MAPK. Det rapporteras att BMK1 kan aktiveras av tillväxtfaktorer, oxidativ stress och hyperosmolära tillstånd. MEK5, som aktiveras av MEKK 3 är ett specifikt uppströms kinas av BMK1. Uttryck av en dominerande negativ form av BMK1 blockerar EGF-inducerad cellproliferation och förhindrar celler från att komma in i s-fasen34.
MAPK-vägarna i signalnätverket vid reglering av cellproliferation
Signaleringsnät är allt viktigare för vår förståelse av cellproliferation. Cross-talk kan äga rum på många nivåer från membranet till kärnan. Det handlar om komponenter som finns i vanliga vägar, liksom positiva och negativa återkopplingssignaler. MAPK-vägarna regleras tätt av och korskommunikerar med andra signalvägar (Fig 2).
MAPK-vägar i signalnätverket i däggdjursceller
en av de bäst karakteriserade signalvägarna som reglerar aktiveringen av Mapks är camp. cAMP spelar en motsatt roll i regleringen av MAPKs beroende på cell-och receptortyp. De små G-proteinerna som Rap1, Rac och Cdc42 spelar en nyckelroll i detta beslut. cAMP hämmar tillväxten av fibroblasterceller, glatta muskelceller och adipocyter åtminstone delvis genom att blockera bindningen av Raf-1 till Ras, vilket blockerar MAPK-vägen 35. Tvärtom, i PC12-celler inducerar cAMP aktivering av MAPK genom PKA-inducerad aktivering Rap1. Den aktiverade Rap1 är både en selektiv aktivator av B-Raf och en hämmare av Raf-1. I de flesta celler där Raf-1 är den dominerande Raf-isoformen hämmar cAMP MAPK pathway36.
PKC-isoformer kan direkt reglera Raf-1-aktivitet. Phorbol estrar och den makrocykliska laktonen bryostatin1 kan aktivera PKC och har visat sig aktivera Raf-1 och MAP-Kinas i många celltyper. Exponering av en mängd olika leukemiska cellinjer för phorbol estrar resulterar i ett PKC/MAP-kinasberoende differentieringssvar bestående av ökat p21cip-uttryck och cellcykelstopp. Schonwasser et al avslöjade att phorbol estrar behandling av vilande 3T3-celler aktiverar ERK via MEK och stimulerar DNA-syntes. Med hjälp av övergående transfection av sex PKC isotypes (α, β1, δ, ɛ, η och ζ) mutanter i Cos-7 celler, de har vidare visat att PKC kan styra MAPK aktivering och dessutom att mekanismen för aktivering visar några isotyp specificitet. cPKC-och npkc-är kraftfulla aktivatorer av C-RAF-137. Det visades PKC-aktiveringsinducerad defosforylering av plats i C-terminal av c-Jun och ökad AP-1-bindningsaktivitet genom förbättrat fosfatas eller inhiberat C-Jun-proteinkinas. Dessutom regleras c-Jun positivt genom fosforylering av dess N-terminala aktiveringsdomän av MAPK, vilket resulterar i en snabb och signifikant ökad aktivitet av AP-138. Vi fann också att TPA (PKC-aktivatorn) främjade G1/s-progression av synkroniserade HeLa-celler och MAPK-aktiviteten ökade. Tvärtom hämmades G1 / S-progressionen av HeLa-celler genom GF-109203x (PKC-hämmare) behandling. PKC-hämningen korrelerade med minskad aktivitet av MAPK i HeLa-celler39. Dessutom observerade vi att uttrycket av antisense PKCz resulterar i minskningen av tillväxthastigheten och inhiberingen av övergången från G1 till S-fas i humana keratinocyt Colo16-celler. Nivån och aktiviteten för ERK1 i Colo16-celler som uttrycker antisense PKCz minskade jämfört med moderceller och kontrollceller.Dessa resultat visade att dessa två signalvägar samarbetade för att reglera progressionen från G1 till S-fas.
det är välkänt att signalvägen för TGF-Xiaomi spelar en tillväxthämmande effekt på cellerna. Detta innebär korssamtal mellan signalvägar. TGF-Bisexuell signal aktiverar två oberoende vägar, TAK1 (TGF-Bisexuell-aktiverad Kinas 1)-medierad och Smad-medierad vägar. I tak1-vägen aktiverar TGF-Macau TAK1-MKK6-p38-kinasskaskaden som leder till fosforylering av ATF-2 och ATF-2 associerar med Smad4 som svar på TGF-Macau. Därför, Smad-komplex och fosforylerad ATF-2 kan interagera i ett nukleoproteinkomplex som associerar med DNA och aktiverar transkription av TGF-2-responsiva gener40. Det är möjligt att andra KARTKINASRELATERADE vägar såsom JNK / SAPK och klassiska KARTKINSVÄGAR är involverade i transkriptionsaktivering genom fosforylering av ATF-2 och ATF-2-relaterade transkriptionsfaktorer. Data från Shaochun Yan et al visade att i mus C3H10T1/2-celler minskar TGF-21 först och förstärker senare nivåerna av EGF-aktiverad MEK1/MAPK och PKB. De visade att MAPK-vägen spelar en major i EGF-inducerad DNA-syntes, aktiveringen av PI3K-PKB-vägen spelar en mindre roll41. Dessutom kan TGF-b1 aktiv PKA för att hämma EGF-aktiverad MEK1-MAPK pathway42.
nya bevis tyder på att en betydande mängd korssamtal inträffar mellan PI3K-och MAPK-vägarna. PI3K kanske kan interagera med Ras BNP/GTP-utbytesproteinet på ett GTP-beroende sätt. Ras har visat sig fungera antingen uppströms eller nedströms PI3K beroende på den specifika stimulansen. Aktiverade P13Ks kan fosforylera och aktivera nedströms mål p70ribosomal S6-Kinas, PKB/Akt och NF-Baccarat B. I detta dokument är det hävdat att PI3K har varit inblandad i mekk1-aktivering samt mek1 / ERK-aktivering43. Logan et al visade att en dominerande negativ form av PI 3-Kinas såväl som hämmaren wortmannin bloks EGF-inducerad JNK-aktivering dramatiskt. Dessutom visades ett membraninriktat, konstitutivt aktivt PI 3-Kinas producera in vivo-produkter och aktivera JNK, medan en kinasmuterad form av detta protein inte visade någon aktivering. På grundval av dessa experiment föreslår de att PI 3-kinasaktivitet spelar en roll i EGF-inducerad JNK-aktivering44. Det har demonastrated att Rac kan aktiveras av en region av Sos i en Ras – och PI3K-beroende sätt45. Rac1 och Cdc42 har varit inblandade i aktiveringen av CyclinD1 promotoraktivitet, JNK och p70S6K46, 47, 48. Det föreslogs att RAF/MEK / MAPK-vägarna samarbetar med PI3K-och Rac1-signalhändelser för att inducera DNA-syntes49, 50. Men vissa data visade att i c2c12-celler aktivering av PI3K-PKB/Akt-vägen inhiberade aktiveringen av ERK. Akt interagerade med Raf och fosforylerade detta protein i sin regulatoriska domän in vivo. Fosforyleringen av Raf genom Akt hämmade aktiveringen av Raf-MEK-erk-signalvägen och skiftade det cellulära svaret från cellcykelstopp till proliferation i MCF-7-celler51.
Cytokinreceptorer utan inneboende kinasaktivitet kan överföra sina reglerande signaler främst av JAK-kinasfamilj. JAK-Kinas kan fosforylera STATMOLEKYLER på deras tyrosinrester. Den aktiverade och dimeriserade staten translokerar till kärnkraft och binder slutligen DNA och reglerar genuttryck52. Det demonstrerades att flera statistik såsom STAT1a, STAT3 och STAT4 fosforyleras på en konserverad serinrest. Denna serin Rest är ett mål för serin / treoninkinas ERK. Fosforyleringen på serinrest krävs för att denna statistik ska kunna maximera genuttryck. Det rapporterades att behandling av humana aortaendotelceller med rekombinant hepatocyttillväxtfaktor (rHGF) resulterade i en signifikant ökning av DNA-syntes och fosforylering av erk med rHGF. Intressant ökade behandlingen med rHGF signifikant fosforyleringen av STAT3 och ökade signifikant promotoraktiviteten hos c-fos. PD98059 (MAPKK-hämmare) dämpade fullständigt fosforyleringen av STAT3 och aktiveringen av c-fos-promotorn inducerad av rHGF. Cellproliferationen inducerad av rHGF minskade signifikant. Dessa data visade att HGF stimulerade cellproliferation genom erk-STAT3-vägen i humana aorta endotelceller53.
slutsats
Sammanfattningsvis spelar MAP-kinassignaltransduktionsvägarna en viktig roll vid reglering av proliferation i däggdjursceller på ett sätt som är oupplösligt från andra signaltransduktionssystem genom att dela substrat och korskaskadinteraktion. Dessutom är det viktigt att utforska den komplexa överlappande mekanismen. Det är känt att regleringen av cellcykeln är kritisk för normal proliferation och utveckling av flercelliga organismer. Förlust av kontroll leder slutligen till cancer. Så att undersöka mekanismen för cellcykeln är mycket viktigt. Leland Hartwell, Paul Nurse och Tim Hunt har tilldelats Nobelpriset 2001 för sina bidrag för att avslöja cellcykelns mysterier54. Nyligen visade de många rapporterna att Kartkinasvägarna var involverade i många patologiska tillstånd, inklusive cancer och andra sjukdomar. Det verkar som om MAP-kinassignalvägar representerar ett potentiellt mål för terapeutisk intervention. Därför är en bättre förståelse för förhållandet mellan MAP-kinassignaltransduktionssystem och reglering av cellproliferation avgörande för den rationella utformningen av nya farmakoterapeutiska tillvägagångssätt.