Swardson började utföra stand-up vid 18 års ålder och deltog i open mic-nätter på Minneapolis comedy club Acme Comedy Co.. Swardson uppgav i en intervju 2007 med Portland Mercury att han gjorde sin första öppna mikrofon ”som en goof” men han uppmuntrades av klubbägaren att uppträda igen och han fortsatte med att vinna comedy clubs pris för den ”roligaste personen i Twin Cities”. Han fortsatte också med att uppträda regelbundet på Knuckleheads, en nedlagd komediklubb som var belägen i Mall of America. Swardson var också en tillfällig artist på Balls Cabaret.efter att ha fått lite uppmärksamhet inom komedicirklar valdes Swardson för att utföra stand-up på US Comedy Arts Festival vid 20 års ålder. Festivalen, som fram till 2007 hölls i Aspen, Colorado, var en årlig festival som besöktes av underhållnings insiders och var en plats för serier och komiska aktörer att få exponering för branschen. Det var en gång den största komedikonventionen i sitt slag i USA och blev startplattan för många komiker och komediförfattare. Efter Swardsons första föreställning på festivalkomikern Tony Camin, som fungerade som nattens MC, citerades: ”det finns en affär som väntar på att hända. Jag kan se tv-serien nu: ’en Aspen Kid med höjd.'”
Swardson lämnade så småningom Minneapolis–Saint Paul-området för New York City där han skulle dyka upp på sådana platser som Luna Lounge, sedan vidare till Los Angeles där han rubricerade på många nattklubbar. Förutom sin stand-up började Swardson arbeta i reklamfilmer och i små roller i både TV i film, ett sådant utseende i ett avsnitt av Al Franken sitcom LateLine 1999 och spelade rollen som en galen David Bowie-fan i 2000-filmen Almost Famous.
2001 presenterades Swardsons stand-up-handling i en halvtimme Comedy Central Presents special. Han dök upp på showen en andra gång 2006 — en föreställning som presenterades på DVD-samlingen The Best of Comedy Central Presents: Uncensored II släpptes 2008.2003 skrev Swardson manus till Malibus Most Wanted tillsammans med filmens stjärna Jamie Kennedy och Adam Small. Samma år tog han rollen som Terry Bernadino på Comedy Central-serien Reno 911!. En återkommande karaktär genom seriens körning från 2003 till 2009-förutom att visas i filmen Reno 911!: Miami-Swardson spelade rollen som en flamboyant gigolo som ofta sågs bära rullskridskor. 2003 markerade också början på en långvarig arbetsrelation och vänskap med Adam Sandler. Efter att ha sett Swardsons Comedy Central special kontaktade Sandler Swardson för att fråga om han skulle vara intresserad av att samarbeta; Swardsons första projekt med Sandler skrev manus för mormors pojke-Swardson samproducerade också och hade en skådespelare i filmen som släpptes 2006.
2004 skrev Swardson, producerade och spelade i en TV-showpilot för Comedy Central som heter Gay Robot, som baserades på en komedibit med samma namn som dök upp på Adam Sandlers femte album, Shh…Berätta inte; Comedy Central bestämde sig dock för att vidarebefordra TV-projektet. Swardson hade då avsikter att göra det till en animerad show, men showen kom aldrig till stånd. En kopia av live-action pilot gjordes dock tillgänglig på MySpace i januari 2007. Swardson återupplivade också Gay Robot-karaktären på sin Comedy Central-serie Nick Swardsons låtsas tid.
Swardson ’s sketch comedy show Nick Swardson’ s låtsas tid, hade premiär på Comedy Central den 12 oktober 2010 och sprang i två säsonger. Showen producerades i samband med Adam Sandlers Happy Madison Productions. Den 6 februari 2012 meddelade Swardson via sin Facebook-sida att det inte skulle bli en tredje säsong; i sitt inlägg uppgav Swardson att ”betygen var solida men det var för dyrt för nätverket och tufft kreativt” och tillade att han ”utvecklade en ny show där jag spelar en ninja.”
2011 spelade Swardson in, skrev och samproducerade filmen Bucky Larson: Born to Be a Star, också producerad av Happy Madison Productions. Samma år spelade han tillsammans med Jesse Eisenberg, Danny McBride och Aziz Ansari i filmen 30 minuter eller mindre.
2014 utförde Swardson rösten för karaktären Troy på den animerade serien Chozen.