Omim Entry – # 147791-JACOBSEN syndrom; JBS

TEXT

ett siffertecken ( # ) används med denna post eftersom Jacobsen syndrom (JBS) är ett sammanhängande gendeletionssyndrom som involverar terminal kromosom 11q.

Jacobsen syndrom (JBS) är ett sammanhängande gendeletionssyndrom med stora kliniska egenskaper av tillväxt retardation, psykomotorisk retardation, trigonocephaly, divergerande intermittent strabismus, epicanthus, telecanthus, bred näsbrygga, kort näsa med anteverted näsborrar, karpformad överläpp, retrognathia, låguppsatta dysmorfa öron, bilateral camptodactyly, hammertoes och isoimmun trombocytopeni (Fryns et al., 1986, Epstein, 1986).

Jacobsen syndromet är en kliniskt karakteristisk störning på grund av radering av terminalbandet 11q23. Detta band är känt för att ha en ärftlig folatkänslig bräcklig plats (Sutherland och Hecht, 1985). Störningen observerades först av Jacobsen et al. (1973).

i en 45,x hane med en translokation (Y;11)(q11.2;q24), Van Hemel et al. (1992) hittade egenskaper som är karakteristiska för Jacobsen syndrom: trigonocephaly, ptos, ’djupt inställd’ kort näsa, karpformad mun, högimplanterade korta tummar, smalt Bröst, diastas recti och anterior-belägen anus. Förutom de dysmorfa egenskaperna hade pojken hypoglykemi och pancytopeni. Aalfs et al. (1999) beskrev en patient med Jacobsen syndrom med en de novo-translokation som involverar (6;11)(p21;q25).

i en genomgång av 48 publicerade fall av 11Q-raderingar och translokationer, Lewanda et al. (1995) fann att 80% var associerade med onormal huvudform. De beskrev 2 patienter som hänvisades till onormal huvudform associerad med partiell monosomi av 11q.

Pivnick et al. (1996) rapporterade en 2-årig flicka med Jacobsen syndrom i vilken kromosomanalys visade en 46,XX,del(11) (q23q25) de novo karyotyp. Förutom typiska manifestationer hade denna tjej colobomata av iris, choroid och retina, endokardiell kuddefel, tillväxthormonbrist och central hypothyroidism. Endokrinologiska defekter hade inte tidigare beskrivits hos patienter med detta syndrom.

använda elektronmikroskopi för att undersöka blodplättarna hos ett spädbarn med en 11q23.3-qter-radering och kliniska egenskaper hos Jacobsen syndrom, Krishnamurti et al. (2001) identifierade jätte alfa-granuler identiska med de som beskrivs i Paris-Trousseau syndrom (188025). De föreslog att Tcpt kan vara en variant av Jacobsen syndrom och att trombocytopeni i alla fall av 11q23.3-radering beror på dysmegakaryopoiesis, med bildning av jätte alfa-granuler under långvarig vistelse i benmärgen.

Laleye et al. (2002) beskrev ett barn med en deletion av 11q24-qter som hade svår hypotoni, dolichocephaly, hypertelorism, lång philtrum och dåligt bildade och låga öron. Hon hade också en mycket mild trombocytopeni och jätte blodplättar med en genomsnittlig blodplättvolym på 12, 8 fL (normal, 7-9, 5 fL). Flera blodplättglykoproteiner analyserades och befanns vara normalt uttryckta.

Favier et al. (2003) rapporterade 10 orelaterade barn med deletioner av 11q23 och Paris-Trousseau trombocytopeni, varav 9 befanns vara heterozygota för en deletion av FLI1-genen (193067). Favier et al. (2003) noterade kliniska, hematologiska och cytogenetiska likheter mellan denna kohort av patienter och patienter med Jacobsen syndrom och uppgav att deras resultat visade en tydlig överlappning mellan 2-syndromen.

Haghi et al. (2004) studerade 9 barn med Jacobsen syndrom, varav 8 hade kort statur. Låga nivåer av insulinliknande tillväxtfaktor – 1 (IGF1; 147440) hittades hos 4 av de 8 barnen med kort statur, 3 var låga för ålder och 1 låg för Tanner-scenen. Kryptorchidism var närvarande hos 4 av 6 män, vilket tyder på hypogonadism.

Zahn et al. (2005) rapporterade en 4-årig pojke och hans mors kusin som hade identiska kromosomala obalanser som involverade en 9,3-till 9,5 Mb partiell monosomi av kromosom 11q24.2 – qter och en 4,9-till 5,4 Mb partiell trisomi av kromosom 16q24.1-qter. Fynd hos dessa patienter förfinade fenotypkartan ytterligare för flera Jacobsen-syndromfunktioner inklusive onormal hjärnavbildning, njurmissbildningar, trombocytopeni/pancytopeni, ljumskbråck, testikulär ektopi, PES equinovarus och hörselbrist.

Giampietro et al. (2006) beskrev en 15-årig tjej med en radering som spänner över 11q24.2-q25, som hade funktioner som överensstämmer med 11Q deletionsstörning men också hade osteopeni och sensorineural hörselnedsättning. Eftersom det inte fanns någon familjehistoria av osteoporos eller hörselnedsättning, Giampietro et al. (2006) drog slutsatsen att dessa egenskaper sannolikt är relaterade till kromosom 11Q-raderingen och utvidgar syndromets kliniska spektrum.

i en studie av 4 patienter med Jacobsen syndrom, Miller et al. (2006) identifierade följande okulära manifestationer: hypertelorism / telecanthus, onormalt snedställda palpebrala sprickor, onormala retinala fynd (inklusive mild övergående körsbärsröd fläck, makulär hypoplasi, kolobom och icke-specifikt granulärt utseende av retinalpigmentepitelet), nasolakrimal kanalobstruktion, anomala extraokulära muskler, amblyopi och mikrokornea (diameter 9,5 mm). I en litteraturöversikt identifierade de följande som de vanligaste okulära avvikelserna i Jacobsen syndrom: telecanthus och/eller hypertelorism, ptos, epicanthal veck och strabismus. Andra okulära avvikelser inkluderade ensidigt eller bilateralt kolobom med eller utan mikroftalmi, kärnkatarakt, onormala ögonfransar/ögonbryn och missfärgning av iris.

Maas et al. (2008) undersökte sömnegenskaper och problem hos 43 patienter med Jacobsen syndrom och fann att 10 (23%) rapporterades ha sömnproblem, inklusive bosättningsproblem, frekvent nattväckning och tidig vakning. Tjugotvå individer (54%) hade en historia av sömnproblem, 25 (60%) visade rastlös sömn och 23 (54%) sov i en ovanlig position. Ingen signifikant samband hittades mellan sömnproblem och andra variabler som andningsproblem, hjärtfel eller beteendediagnos.

förening med tvärgående Extremitetsdefekter

Von Bubnoff et al. (2004) rapporterade en 34-årig tysk man med funktioner i Jacobsen syndrom, inklusive kort statur, mental retardation, strabismus, medfödd hjärtsjukdom, kryptorchidism, distal hypospadia glandis och mild trombocytopeni. Kromosomanalys avslöjade en mosaik 46, XY,del(11)(q24.1)/46, XY karyotyp med en mycket låg andel normala celler. Dessutom hade patienten imperforat anus-och hörselskador, liksom en tvärgående övre extremitetsdefekt, vilket innebar fullständig frånvaro av höger hand och handled med en hypoplastisk underarm som visade 4 rudimentära kutana fingerliknande ’stubbar’ distalt. Cellulära anomalier inkluderade funktionsnedsättning och brist på T-hjälparceller och en låg serumnivå av IgM. Von bubnoff et al. (2004) drog slutsatsen att intervallet av abnormiteter som ses i Jacobsen syndrom bör breddas till att omfatta allvarlig övre tvärgående lem defekt, primär immunbrist och imperforat anus.

Fujita et al. (2010) rapporterade ett japanskt kvinnligt spädbarn som föddes med framträdande panna, natala tänder och frånvarande främre hälften av vänster fot, med abrupt trunkering från en normalt formad kalv. Utvärdering av ett hjärtmumling genom ekkokardiografi avslöjade ventrikulära och atriella septaldefekter. Patienten var trombocytopenisk utan andra hematologiska avvikelser. Kromosomanalys visade en 46,XX, del(11)(q23.2) karyotyp; array CGH-analys visade en radering av 11q24.3-regionen inklusive FLI1-genen (193067). Notera att kombinationen av Jacobsen syndrom och tvärgående lem defekt hade tidigare rapporterats av von Bubnoff et al. (2004), Fujita et al. (2010) föreslog att trombocytopeni och tvärgående lem defekt kan vara orsakssamband.

Fryns et al. (1986) identifierade det avgörande bandet för detta syndrom som 11q24.1; en mycket distal 11q24.2 deletion resulterade i en helt annan fenotyp. I ett typiskt fall, Hausmann et al. (1988) kunde inte identifiera den folatkänsliga bräckliga platsen vid 11q23.2 i lymfocyter från endera föräldern. Voullaire et al. (1987) föreslog att ursprunget till 11q23.3-raderingen, som de visade i karyotypen hos en patient med typiskt Jacobsen-syndrom, var en familjär folatkänslig 11q23.3-bräcklighet som bärs av modern. De föreslog att den bräckliga kromosomen 11 överfördes till embryot och därefter bröt på platsen för bräcklighet, vilket gav en dominerande cellinje med den borttagna kromosomen 11, medan den icke-borttagna kromosomen kvarstod i mosaiken som en mindre linje.

Jones et al. (1994) presenterade bevis som överensstämmer med rollen för den ärvda folatkänsliga bräckliga platsen i band 11q23.3, FRA11B (600651), i etiologin för detta kromosomavlägsnande syndrom. Med fluorescens in situ hybridiseringsexperiment med YACs och cosmids från en 600-kb-region av 11q23.3, Jones et al. (1994) lokaliserad FRA11B till ett intervall på cirka 100 kb innehållande 5-prime-änden av CBL2-onkogenen (165360), som inkluderar en CCG-trinukleotidrepetition. Jones et al. (1994) visade att borttagningsbrytpunkten för Jacobsen-syndrombarnet rapporterat av Voullaire et al. (1987) mappas inom samma intervall som den bräckliga platsen. Brytpunkten hade tydligen reparerats och stabiliserats genom de novo-tillägget av en telomer. Som anges av Jones et al. (1995), som presenterade ytterligare bevis för FRA11B: s roll i genereringen av raderingen, var detta den första demonstrationen av en direkt koppling mellan en bräcklig plats och kromosombrott in vivo. Demonstrationen av en ärftlig komponent i utvecklingen av åtminstone vissa fall av Jacobsen syndrom utmanar dogmen att kromosomala deletioner och omarrangemang i samband med kliniska manifestationer uppträder de novo, med liten eller ingen inverkan av genetisk bakgrund.

för att definiera den kritiska regionen som är ansvarig för de kliniska avvikelserna i Jacobsen-syndromet, Penny et al. (1995) studerade 17 individer med de novo terminala deletioner av 11q. patienterna kännetecknades av en förlust av heterozygositetsanalys med användning av polymorfa dinukleotidrepetitioner. Brytpunkterna i de kompletta 2-generationsfamiljerna lokaliserades med en genomsnittlig upplösning på 3,9 cM. Hos 8 patienter med de största borttagningarna (sträcker sig från 11q23.3 till 11qter) hittades brytpunkter mellan D11S924 och D11S1341. Denna cytogenetiska region står för de flesta 11Q-patienter och kan vara relaterad till FRA11B bräcklig plats i 11q23.3. En patient med en liten terminal deletion distal till D11S1351 hade ansiktsdysmorfism, hjärtfel och trombocytopeni, vilket tyder på att generna som är ansvariga för dessa egenskaper kan ligga distala till D11S1351.

Michaelis et al. (1998) rapporterade om 2 patienter med Jacobsen syndrom och deletion av 11q23.3. I båda fallen indikerade mikrosatellit-och fluorescens in situ hybridiseringsanalyser att deletionsbrytpunkten var ungefär 1,5 till 3 Mb telomer till FRA11B. det fanns inga tecken på expansion av cbl2 (CCG)n-upprepningen hos föräldrarna till någon av patienterna. Den borttagna kromosomen var av faderns ursprung i båda fallen, även om den var av moderns ursprung i de fall som enligt uppgift orsakades av FRA11B.

Jones et al. (2000) identifierade och karakteriserade 6 CCG-trinukleotidupprepningar inom en 40-Mb YAC contig som spänner över distal kromosom 11q23.3-q24. Brytpunkterna i 11 fall av Jacobsen syndrom samlokaliserades med en av dessa 6 CCG-upprepningar. Författarna drog slutsatsen att dessa data gav starka bevis för nonrandom clustering av kromosomavlägsnande brytpunkter med CCG-upprepningar och föreslog att de kan spela en viktig roll i en gemensam mekanism för kromosombrott.

Hart et al. (2000) fann att alla 14 patienter med Jacobsen syndrom, där trombocytopeni är en funktion, hade hemizygota terminala deletioner av 11q inklusive FLI1-genen (193067). Baserat på musstudier föreslog författarna att hemizygot förlust av FLI1 var ansvarig för dysmegakaryopoiesen hos dessa patienter.

Gadzicki et al. (2006) beskrev ett spädbarn med typiska kliniska egenskaper hos Jacobsen syndrom inklusive trigonocephaly, trombocytopeni, medfödd hjärtfel, urinrörstenos och partiell agenes av corpus callosum. Konventionell karyotypning, fisk, spektral karyotypning (SKY) och jämförande genomisk hybridisering (CGH) visade att regionen distalt till MLL-locus (159555) på 11q23 förlorades och ersattes av den distala regionen 11p, vilket ledde till partiell trisomi av 11P och partiell monosomi av 11q. Array CGH-analys tillät Gadzicki et al. (2006) för att begränsa brytpunkterna till 11p15.1 och 11q24.1. Metyleringsanalyser av gener belägna på 11p visade en ökad nivå av den icke-metylerade faderliga allelen av kcnq1ot1-genen (604115), vilket bekräftar den samtidiga närvaron av Beckwith-Wiedemann syndrom (BWS; 130650).

i en kognitiv bedömning av 14 patienter med 11Q terminal deletion, Coldren et al. (2009) fann att alla 9 med en radering av minst 12,1 Mb hade allvarlig global kognitiv försämring, medan alla 5 patienter med mindre raderingar mindre än eller lika med 11,8 Mb hade mildare kognitiv försämring. Baserat på fenotypen föreslog resultaten en roll för närvaron av en proximal kritisk region på kromosom 11q som innehåller en gen som är viktig för global kognitiv funktion i den proximala regionen och en gen som är viktig för auditiv uppmärksamhet i den distala regionen. Coldren et al. (2009) identifierade BSX (611074) i den proximala regionen och neurogranin (NRGN; 602350) i den distala regionen som möjliga kandidatgener.

Ye et al. (2009) studerade brytpunkterna för en paracentrisk inversion i distal kromosom 11q hos ett kvinnligt spädbarn med hypoplastisk vänster hjärta och svår trombocytopeni och fann att den distala brytpunkten var inom en 70-kb-region som spänner över exon 1 av JAM3-genen (606871). Författarna utförde omfattande hjärtanalys hos möss med radering av musen Jam3-genen och observerade en normal hjärtfenotyp, vilket indikerar att haploinsufficiency av JAM3 är osannolikt att orsaka medfödda hjärtfel som uppträder hos 11Q-raderade patienter.

Ji et al. (2010) rapporterade 2 orelaterade kinesiska patienter med Jacobsen syndrom konstaterat från en kohort av 451 patienter med oförklarlig utvecklingsfördröjning/mental retardation. Multiplex ligationsberoende sondförstärkning (mlpa) studier visade att 1 patient hade en de novo 4.1-Mb deletion av kromosom 11q25 och den andra hade en de novo 12,8-Mb deletion av kromosom 11q23.3-q25. Båda patienterna hade svår utvecklingsfördröjning, mikrocefali och ansiktsdysmorfism. Patienten med den större deletionen hade också en ventrikulär septaldefekt och skelettanomalier. Ingen av dem hade trombocytopeni vid tidpunkten för diagnosen. Ji et al. (2010) noterade att 4.1-Mb-raderingen var den minsta rapporterade i samband med Jacobsen syndrom och därmed kan definiera den kritiska regionen för utvecklingsfördröjning/mental retardation.

Grossfeld et al. (2004) identifierade tidigare en cirka 7 Mb hjärtkritisk region i distal kromosom 11q som innehöll en förmodad orsakande gen (er) för mänsklig medfödd hjärtsjukdom. Ye et al. (2010) använde kromosomal mikroarraymappning för att karakterisera 3 patienter med medfödda hjärtfel och interstitiella distala 11Q-raderingar som överlappar den 7-Mb hjärtkritiska regionen. Överlappningsområdet på 1,2 Mb innehåller 6 gener, inklusive ets1 (164720) – genen, som uttrycks i endokardiet och neurala vapen under tidig utveckling av mushjärtat. Geninriktad deletion av Ets1 hos C57 / B6-möss orsakade stora membranösa ventrikulära septaldefekter och en bifid hjärtpex och mindre ofta en icke-apexbildande vänster ventrikel. Ye et al. (2010) föreslog en viktig roll för ETS1 i utveckling av däggdjurshjärtat och föreslog att hemizygositet för denna plats kan vara ansvarig för hjärtlesionerna som ses i Jacobsen syndrom.

Grossfeld et al. (2004) tillhandahöll en molekylär analys av deletionsbrytpunkterna hos 65 patienter med 11Q terminal deletionsstörning och definierade genetiska ’kritiska regioner’ för 14 kliniska fenotyper.

Bernaciak et al. (2008) rapporterade en 4-årig tjej med partiell JBS associerad med en 5-Mb-deletion vid kromosom 11q24.3-qter. Hon hade psykomotorisk retardation (IQ på 45), kronisk förstoppning och dysmorfa ansiktsdrag, inklusive fyrkantigt ansikte, hög panna, hypertelorism, epikantalveck, bred platt näsbrygga, missbildade öron och kort hals. Ovanliga egenskaper hos denna patient inkluderade avvikelser i vit substans på MR i hjärnan och okänslighet för smärta. Familjehistoria avslöjade att hennes mor och morbror bar samma radering och hade milda egenskaper hos sjukdomen, inklusive kronisk förstoppning och mild ansiktsdysmorfism. Mamman hade en IQ på 97. Farbror hade en IQ på 70, demens och psykoorganiska vanföreställningar. Ingen av patienterna hade trombocytopeni. Raderingen inkluderade inte FLI1-genen (193067), vilket tyder på att radering av denna gen är ansvarig för trombocytopeni som förekommer hos de flesta patienter med JBS. Bernaciak et al. (2008) noterade att detta var den minsta raderingen som rapporterades i JBS.

Ji et al. (2010) noterade att förekomsten av distala 11Q-raderingar i befolkningen är svår att uppskatta, men JBS förekommer hos cirka 1 av 100 000 födda, och förhållandet mellan kvinnor och män är 2:1.