Plavix

biverkningar

följande allvarliga biverkningar diskuteras nedan och på andra håll i märkningen:

• blödning
• trombotisk trombocytopen purpura

kliniska prövningar erfarenhet

eftersom kliniska prövningar utförs under mycket varierande förhållanden och uppföljningstid, kan biverkningar som observerats i de kliniska prövningarna av ett läkemedel inte direkt jämföras med frekvensen i de kliniska prövningarna av ett annat läkemedel och kanske inte återspeglar den frekvens som observerats i praktiken.

Plavix har utvärderats för säkerhet hos mer än 54 000 patienter, inklusive över 21 000 patienter som behandlats i ett år eller mer. De kliniskt viktiga biverkningar som observerats i studier där Plavix Plus aspirin jämfördes med placebo plus aspirin och studier där Plavix enbart jämfördes med aspirin enbart diskuteras nedan.

blödning

CURE

Vid CURE var Plavix användning med aspirin associerad med en ökning av större blödningar (främst gastrointestinala och vid punkteringsställen) jämfört med placebo med aspirin (se Tabell 1). Förekomsten av intrakraniell blödning (0,1%) och dödlig blödning (0,2%) var densamma i båda grupperna. Andra blödningshändelser som rapporterades oftare i klopidogrel-gruppen var epistaxis, hematuri och blåmärken.

den totala incidensen av blödning beskrivs i Tabell 1.

tabell 1: bota incidens av blödningskomplikationer (% patienter)

Händelse	Plavix (+ aspirin) (n=6259)	placebo (+ aspirin) (n=6303)
större blödning*	3,7	2.7
Life-threatening bleeding	2.2	1.8
Fatal	0.2	0.2
5 g/dL hemoglobin drop	0.9	0.9
Requiring surgical intervention	0.7	0.7
Hemorrhagic strokes	0.1	0.1
Requiring inotropes	0.5	0.5
Requiring transfusion (≥4 units)	1.2	1.0
Other major bleeding	1.6	1.0
signifikant inaktiverande	0,4	0,3
intraokulär blödning med signifikant synförlust	0,05	0,03	kräver 2-3 enheter blod	1.3	0.9
mindre blödning 1.1	2.4
* livshotande och annan större blödning. för att avbryta studiemedicineringen.

COMMIT

I COMMIT observerades liknande frekvenser av större blödningar i Plavix-och placebogrupperna, som båda också fick aspirin (se Tabell 2).

tabell 2: Incidence of Bleeding Events in COMMIT (% patients)

Type of Bleeding	Plavix (+ aspirin) (n=22961)	Placebo (+ aspirin) (n=22891)	p-value
Major* noncerebral or cerebral bleeding	0.6	0.5	0.59
Major noncerebral	0.4	0.3	0.48
Fatal	0.2	0.2	0.90
Hemorrhagic stroke	0.2	0.2	0.91
Fatal	0.2	0.2	0.81
Other noncerebral bleeding (nonmajor)	3.6	3.1	0.005
Any noncerebral bleeding	3.9	3.4	0.004
* Major bleeds were cerebral bleeds or noncerebral bleeds thought to have caused death or that required transfusion.

CAPRIE (Plavix vs Aspirin)

i CAPRIE inträffade gastrointestinal blödning med en hastighet av 2, 0% hos dem som tog Plavix jämfört med 2, 7% hos dem som tog Plavix tar aspirin; blödning som kräver sjukhusvistelse inträffade i 0,7% respektive 1,1%. Förekomsten av intrakraniell blödning var 0,4% för Plavix jämfört med 0,5% för aspirin.

andra blödningshändelser som rapporterades oftare i Plavix-gruppen var epistaxis och hematom.

andra biverkningar

I CURE och CHARISMA, som jämförde Plavix Plus aspirin med aspirin ensam, var det ingen skillnad i frekvensen av biverkningar (andra än blödning) mellan Plavix och placebo.

i CAPRIE, som jämförde Plavix med aspirin, rapporterades pruritus oftare hos dem som tog Plavix. Ingen annan skillnad i frekvensen av biverkningar (andra än blödning) rapporterades.

erfarenhet efter marknadsföring

Följande biverkningar har identifierats vid användning efter godkännande av Plavix. Eftersom dessa reaktioner rapporteras frivilligt från en population av okänd storlek är det inte alltid möjligt att på ett tillförlitligt sätt uppskatta deras frekvens eller upprätta ett orsakssamband med läkemedelsexponering.

blödningar, inklusive de med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som behandlats med Plavix.

• blod och lymfsystem: agranulocytos, aplastisk anemi / pancytopeni, trombotisk trombocytopen purpura (TTP), förvärvad hemofili A
• gastrointestinala störningar: Kolit (inklusive ulcerös eller lymfocytisk kolit), pankreatit, stomatit, magsår/duodenalsår, diarre
• allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället: feber
• lever och gallvägar: akut leversvikt, hepatit (icke-infektiös), onormalt leverfunktionstest
• immunsystemet: överkänslighetsreaktioner, anafylaktoida reaktioner, serumsjuka, insulin autoimmunt syndrom, vilket kan leda till svår hypoglykemi
• muskuloskeletala systemet, bindväv och skelett: myalgi, artralgi, artrit
• centrala och perifera nervsystemet: Psykiska störningar: förvirring, hallucinationer
• andningsvägar, bröstkorg och mediastinum: bronkospasm, interstitiell pneumonit, eosinofil pneumoni
• njurar och urinvägar: ökade kreatininnivåer
• hud och subkutan vävnad: Maculopapular, erythematous or exfoliative rash, urticaria, bullous dermatitis, eczema, toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP), angioedema, drug-induced hypersensitivity syndrome, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS), erythema multiforme, lichen planus, generalized pruritus
• Vascular disorders: Vaskulit, hypotoni

läkemedelsinteraktioner

CYP2C19-inducerare

eftersom klopidogrel metaboliseras till sin aktiva metabolit delvis av CYP2C19, kan användning av läkemedel som inducerar aktiviteten hos detta enzym förväntas resultera i ökade läkemedelsnivåer av den aktiva metaboliten av klopidogrel.

Rifampin inducerar starkt CYP2C19 vilket resulterar i både en ökning av klopidogrel aktiv metabolit och trombocythämning, vilket i synnerhet kan öka risken för blödning. Som en försiktighetsåtgärd, undvik samtidig användning av starka CYP2C19-inducerare .

CYP2C19-hämmare

klopidogrel metaboliseras delvis till sin aktiva metabolit av CYP2C19. Samtidig användning av läkemedel som hämmar aktiviteten hos detta enzym resulterar i minskade plasmakoncentrationer av den aktiva metaboliten av klopidogrel och en minskning av trombocythämning .

omeprazol eller esomeprazol

Undvik samtidig användning av Plavix med omeprazol eller esomeprazol. I kliniska studier har omeprazol visats reducera Plavix trombocytaggregationshämmande aktivitet signifikant när det ges samtidigt eller med 12 timmars mellanrum. En liknande minskning av trombocytaggregationshämmande aktivitet observerades med esomeprazol när det gavs samtidigt med Plavix. Dexlansoprazol, lansoprazol och pantoprazol hade mindre effekt på Plavix trombocytaggregationshämmande aktivitet än omeprazol eller esomeprazol .

opioider

som med andra orala P2Y12-hämmare fördröjer och minskar samtidig administrering av opioidagonister absorptionen av klopidogrel, förmodligen på grund av långsam magtömning, vilket resulterar i minskad exponering för dess metaboliter . Överväg användningen av ett parenteralt antiplatelet medel hos patienter med akut koronarsyndrom som kräver samtidig administrering av morfin eller andra opioidagonister.

icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID)

samtidig administrering av Plavix och NSAID ökar risken för gastrointestinal blödning.

Warfarin (CYP2C9-substrat)

även om administrering av klopidogrel 75 mg per dag inte förändrade farmakokinetiken för S-warfarin (ett CYP2C9-substrat) eller INR hos patienter som får långvarig warfarinbehandling, ökar samtidig administrering av Plavix med warfarin risken för blödning på grund av oberoende effekter på hemostas.

klopidogrel hämmar emellertid CYP2C9 vid höga koncentrationer in vitro.

SSRI och SNRI

eftersom selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och serotonin noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) påverkar trombocytaktivering, kan samtidig administrering av SSRI och SNRI med klopidogrel öka risken för blödning.

repaglinid (CYP2C8-substrat)

acyl-sackaros-glukuronidmetaboliten av klopidogrel är en stark hämmare av CYP2C8. Plavix kan öka den systemiska exponeringen för läkemedel som huvudsakligen rensas av CYP2C8 och behöver därmed dosjustering och lämplig övervakning.

Plavix ökade repaglinidexponeringen med 3,9-faldigt till 5,1-faldigt . Undvik samtidig användning av repaglinid och Plavix. Om samtidig användning inte kan undvikas, initiera repaglinid vid 0, 5 mg före varje måltid och överskrid inte en total daglig dos på 4 mg. Ökad frekvens av glukosövervakning kan krävas vid samtidig användning.

Läs hela FDA-förskrivningsinformationen för Plavix (klopidogrel bisulfat)