PMC

introduktion

Hydroxiklorokinsulfat är ett antimalariellt medel som används för behandling av systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit och andra autoimmuna, inflammatoriska och dermatologiska tillstånd, med mindre toxiska effekter än klorokin.

den mest relaterade biverkningen är retinal toxicitet och det är därför viktigt för ögonläkare att känna till förekomsten, riskfaktorerna, läkemedelstoxiciteten och protokollscreeningen av patienterna som tar denna medicin.

incidens och riskfaktorer

förekomsten av toxisk retinopati varierar från 0% -4%. En prospektiv studie av Mavrikakis i et al, publicerad i oftalmologi, 2003, på 526 patienter över 15 år fann förekomsten att vara 0,38% .

en ny studie av Wolke F och Marmor MF, publicerad i Arthritis Care & forskning, 2010, på cirka 4000 orelaterade patienter med reumatoida störningar vid behandling med hydroxiklorokin fann en högre prevalens av HCQ-toxicitet (6.8/1000 användare), men prevalensen var beroende av användningstiden (kumulativ dos). Prevalensen var bara några få per 1000 inom de första 5 åren av användning och ökade kraftigt efter 5 till 7 år till cirka 1% . En kumulativ dos på 1000 g HCQ uppnås på 7 år med en typisk daglig dos på 400 mg.

i samma studie var toxiciteten inte relaterad till ålder, vikt eller daglig dos men relaterad till användningstiden och ökade snabbt efter 5 till 7 år; således är det viktigt att vara medveten om riskfaktorerna och använda effektivare protokoll för screening på alla patienter som överstiger 5 års exponering.även om American Academy of Ophthalmology indikerar att den kumulativa dosen är den viktigaste risken för toxicitet, en redaktionell från 2012, publicerad i Canadian Journal of Ophthalmology föreslog att den dagliga dosen eller dosen/kg var minst lika viktig.

förekomsten av retinopati har minskat avsevärt de senaste åren eftersom reumatologer inte rutinmässigt föreskriver 400 mg/dag HCQ men behandlar patienter på lämpligt sätt baserat på ideal kroppsvikt (IBW) .

IBW beror på vikt (kg) och höjd (tum) och är annorlunda för män och kvinnor. Till exempel:

– för män, IBW= 51,65 kg + 1,85 kg/tum större än 5 fot (1,52 m); 1 tum = 2,54 cm

– för kvinnor, IBW = 48,67 kg + 1,65 kg/tum större än 5 fot (1,52 m) .

i praktiken får de flesta försökspersoner den ”typiska” dosen på 400 mg (2 tabeller) oavsett vikt och vi bör vara mer försiktiga med individer med kort statur till vilka en daglig dos på 400 mg är för hög och därför ökar risken för retinal toxicitet genom överdosering. Således, för personer som är av kort storlek, måste dagliga doser beräknas på grundval av ideal kroppsvikt.

njur-eller leversjukdomar kan minska den effektiva hastigheten för läkemedelsavlägsnande som i själva verket ökar blodnivån eftersom clearance av hydroxiklorokin görs av både njurarna och levern.

äldre patienter kan ha hög risk eftersom bedömningen av toxicitet är svårare eftersom den diffusa förlusten av funduspigmentering med ålder gör tjurens ögonmakulopati svår att känna igen.

bland de riskfaktorer som är förknippade med makulopati var de viktigaste de kumulativa och dagliga doserna, även om vi hittade motstridiga resultat i olika undersökningar.

en ny studie publicerad i Reumatologia Clinica, 2013, fann en positiv koppling mellan retinal toxicitet och hypertoni . Induktionen av oxidativ stress och endoteldysfunktion vid hypertoni kan förklara denna spekulation, eftersom det visades att de två processerna fungerade som promotorer av vaskulär skada och progressiv aterosklerotisk med ytterligare trombotiska komplikationer i kärlväggarna.

verkningsmekanism

mekanismen för hydroxiklorokintoxicitet är inte fullständigt förstådd. Även om de tidigaste förändringarna uppträder i cytoplasman hos ganglionceller och fotoreceptorer, med senare involvering av retinalpigmentepitelet (RPE) där läkemedlet binder till melanin , kan det påverka metabolismen av retinala celler negativt och kan leda till de långsamma och kroniska toxiska effekterna.

en annan hypotes baserad på makulär lokalisering av toxiciteten är att ljusabsorptionen eller konmetabolismen kan spela en roll i dess effekt .

Clearance av HCQ från blod och urin kan ta månader till år efter läkemedelsavbrott och synfunktionen kan fortsätta att försämras långsamt även efter att behandlingen avslutats .

hydroxiklorokin retinopati

klorokin retinopati beskrevs för första gången i början av 60-talet. hydroxiklorokin och klorokin fungerar på liknande sätt som antimalariamedicin med olika terapeutiska och toxiska doser och ger ett liknande mönster av retinopati.

HCQ verkar vara betydligt mindre giftigt för näthinnan än CQ, möjligen eftersom klorokin passerar blod-retinalbarriären lättare .

symptom

i de tidiga stadierna av HCQ retinal toxicitet kan de flesta patienterna vara asymptomatiska. När de första symptomen börjar dyka upp är deras klagomål följande: problem med läsning, minskad färgvision, fin visuell förändring på grund av central eller paracentral scotom.

tecken

biomikroskopi ögonundersökning (halklampa undersökning). Kinoloner kan fälla ut i hornhinnepitelet i ett diffust punktat eller virvelliknande mönster som ibland kan resultera i visuella halor . Detta tecken är mindre vanligt med HCQ än CQ och dess effekt är reversibel när behandlingen stoppas .

visuell fältundersökning. De tidigaste scotomas är subtila, vanligtvis inom 10 grader av fixering, och är vanligare superiorly än inferiorly till fixering . Med tiden förstorar scotoma, multiplicerar och involverar fixering, vilket minskar synskärpa.

fundusundersökningen (oftalmoskopi) kan förbli helt normal även efter central scotomas utveckling. De tidigaste tecknen på toxicitet är den fina pigmentstipplingen av makula, några oregelbundna pigmenteringsförändringar och förlust av foveal Ljusreflex, ibland kallad premakulopati .

med tiden kan detta utvecklas och den oregelbundna centrala pigmenteringen kan bli omgiven av den ringformiga zonen för depigmentering av retinalpigmentepitelet, övervägande sämre än fovea. Detta mönster visas i ett avancerat stadium, kallat bull ’ s eye maculopathy, med en motsvarande perifoveal synfältfel.

När det tillåts att avancera, producerar HCQ retinal toxicitet en generaliserad atrofi av retinalpigmentepitelet och leder till förlust av upp till tre visuella funktioner: synskärpa, perifert synfält och nattsyn . I detta skede är det svårt att skilja det från retinitis pigmentosa .

tjurens ögonmakulopati. En 55-årig kvinna som hade tagit hydroxiklorokin i 10 år före symptomstart. (A) färg fundus bilder som visar bull ’ s-eye maculopathy. (B) Fundus autofluorescens med central fläckig hypo autofluorescens med den omgivande kanten av hyper autofluorescens. (C) SD-OCT visar markerad parafoveal gallring av näthinnan, särskilt av de yttre fotoreceptorskikten.

Screening av patienter behandlade med HCQ-faktisk praxis

nya rekommendationer för screening av HCQ / CQ-makulopati tillhandahölls av American Academy of Ophthalmology 2011, som betonade nödvändigheten av erkännande av förekomsten av toxicitet, förbättring av utvärderingsverktygen för patienterna och tidigare upptäckt av sekundära retinala effekter .

ingen behandling har ännu upptäckts för denna sjukdom, så det är absolut nödvändigt att ett bra samarbete mellan patienten och det tvärvetenskapliga läkarteamet (medicinsk internist, reumatolog och ögonläkare) finns för att minimera den toxiska skadan och bli medveten om deras bästa praxis.

en baslinjeundersökning innan HCQ-behandlingen påbörjas betraktas som en referenspunkt på grund av möjligheten att upptäcka någon makulopati (till exempel åldersrelaterad makuladegeneration), vilket kan vara en kontraindikation för läkemedelsanvändningen.

den årliga screeningen bör börja tidigast 5 år efter starten av behandlingen och ännu tidigare i fall som har associerade riskfaktorer (Tabell 1).

även om det inte finns några evidensbaserade riktlinjer för screening, föredrar vissa forskare att se patienterna vart 2 år efter initieringen av behandlingen, så att de inte går förlorade för uppföljningen .

i praktiken rekommenderas en oftalmologisk undersökning (fundusexamen + central perimetri 10-2) och minst ett objektivt test om möjligt .

en oftalmologisk undersökning innan läkemedelsbehandling påbörjas är nödvändig för den faktiska okulära bedömningen. Fundusundersökningen har en viktig roll för detektering av eventuella makulära förändringar, men det anses inte vara ett känsligt screeningsverktyg eftersom det inte upptäcker det tidiga skedet av retinaltoxiciteten .

retinopatin, funduscopically synlig bull ’ s eye maculopathy, indikerar att allvarlig toxicitet har bestämt irreversibel degenerering av retinalpigmentepitelet och eftersom det redan är ett sent stadium är ett screeningtest inte nödvändigt längre .

standard automatiserad perimetri 10-2 testning med vit fläck kan vara ett känsligt test för de tidiga stadierna av toxicitet, det måste inkludera mönsteravvikelse tomter och dess effektivitet som beror på patientens samarbete och användarens erfarenhet är kritisk. Röd testning kan vara känsligare än den vita, men är mindre specifik .

måttlig fokal förlust av retinal känslighet måste erkännas och beaktas genom en seriös utvärdering, upprepa synfältundersökningen och avslutas med det objektiva testet för att bekräfta makulopati. I ett avancerat och tardivt Stadium Visar synfältet ett typiskt perifovealt scotom .

i en redaktionell publicerad 2013 rekommenderade Marmor MF minst 2 metoder (1 mål) för att bekräfta toxicitet innan HCQ stoppades, för att vara säker på att dessa fältfel inte är en subjektiv variation.

Fundus autofluorescens (FAF) indikerar markerade förändringar av makulär toxicitet i de milda och svåra fallen, representerade av den centrala fläckiga hypo autofluorescensen med omgivande kant av hyper autofluorescens, på grund av retinal pigmentepitel (RPE) förlust . FAF är en känslig indikator på RPE-degenerationen orsakad av den toxiska utvecklingen.

värdet av mferg i retinal toxicitet är relaterat till störningsstadiet och det är en användbar undersökning för att dokumentera lokaliserad paracentral erg-depression i de tidiga fallen eller för att bekräfta tjurens ögonmakulopati . MfERG bör följa International Society for Clinical Electrophysiology of Visions principer och det bör leta efter en relativ signal om svaghet i parafovealringarna . Det finns bevis för att mfERG kan vara känsligare för tidig paracentral funktionell förlust än det vita 10-2-fältet .SD-OCT (high resolution OCT) kan visa en lokal gallring av retinala lager i parafovealområdet och bekräfta toxiciteten i tidiga stadier, före symtomatisk synfältförlust .

tidiga HCQ retinopati defekter befanns presentera en förlust av perifoveal fotoreceptor inre segment/yttre segment (IS/OS) korsning med intakt yttre näthinnan direkt under fovea, vilket skapar ”flygande tefat” tecken, ibland även innan oftalmoskopisk fundus förändringar är uppenbara .

nya studier har visat att SD-OCT är ett känsligt undersökningsverktyg som upptäcker störningen av perifoveal fotoreceptor IS/OS-korsningen redan före retinalpigmentepitelets abnormiteter .

Amsler grid-testning, färgvisionstestning, fluoresceinangiografi, elektroretinogram i fullfält och elektrookulogram rekommenderas inte längre .

de nya objektiva testerna är känsligare eftersom de gör en fin bedömning av retinala förändringar även från tidiga stadier när det inte finns några synliga tecken men avvikelser i synfältet och förändringar av OCT eller mf-ERG observeras.

patienter bör vara medvetna om risken för toxicitet och motiveringen för screening för att upptäcka tidiga förändringar och minimera synförlust, inte nödvändigt för att förhindra det .

Retinal toxicitet är en mycket sällsynt biverkning av hydroxiklorokinbehandlingen, men när den har inträffat kan synförlusten vara permanent och kan utvecklas även år efter att läkemedlet upphört. Patienterna skulle undersökas var 3: e månad, sedan årligen, tills de är stabled.

läkemedlen ska avbrytas när toxicitet erkänns eller starkt misstänks men detta är ett beslut som ska fattas i samband med patienten – reumatologen, ansvarig för hydroxiklorokinadministration och – ögonläkaren, ansvarig för visuell screening.