diskussion
i denna prospektiva öppna kontrollerade studie hade den utvärderade regimen av oral prednison (1 mg·kg−1 dagligen i upp till 10 dagar) hos patienter som antogs på ICU för KOL-exacerbation som kräver ventilationsstöd ingen effekt på patientcentrerade resultat, såsom ICU-dödlighet, varaktighet av mekanisk ventilation, längd på ICU-vistelse eller frekvensen av NIV-misslyckande. Administrering av prednison var förenat med en signifikant ökning av frekvensen av hyperglykemiska episoder som krävde initiering eller förändring av pågående insulinbehandling. Med tanke på de etablerade bevisen på de negativa effekterna av hyperglykemiska episoder på resultatet av kritiskt sjuka patienter i allmänhet, och i synnerhet de som är antagna för AECOPD, argumenterar vår studie inte för systematisk administrering av kortikosteroider vid svår KOL-exacerbation som kräver ICU-inträde och ventilationsstöd.
den aktuella studien stoppades innan den slutfördes på grund av en långsam inklusionshastighet. Även om det uppnådde 70% effekt för att upptäcka 12% tilldelad sänkning av den absoluta risken för ICU-dödlighet, var den aktuella studien underpowered och bör inte betraktas som en definitiv negativ studie. Faktum är att den nedre gränsen för konfidensintervallet för effekten på dödligheten inte kan utesluta en sänkning med 40% av den relativa risken för ICU-dödlighet. Enligt den dödlighet som observerats häri skulle en prospektiv randomiserad studie ta inte mindre än 2000 patienter för att upptäcka den minsta kliniskt viktiga minskningen av mortaliteten och dra slutgiltiga slutsatser om effekterna av systemiska kortikosteroider på mortaliteten. Liknande siffror behövs också för utvärdering av ett annat patientcentrerat resultat, såsom niv-misslyckande. Den öppna utformningen av en randomiserad klinisk prövning kan framkalla bias vid rapportering av potentiella slutpunkter. Det faktum att vår studie fokuserade på de så kallade ”hårda” slutpunkterna ökar dock förtroendet för observerade resultat. Trots dessa begränsningar, resultaten av vår studie utmanar faktiskt resultaten från Alia et al. 21 och de uttryckliga rekommendationerna för systematisk administrering av systemiska steroider vid KOL-exacerbation . När det gäller patienter som är inlagda på ICU: ER kan de flesta av dessa rekommendationer betraktas som inte fullt stödda eftersom de förlitar sig på studier som uttryckligen utesluter patienter som kräver ICU-inträde och ventilationsstöd .
den enda tillgängliga studien som specifikt handlade om patienter som behöver ventilationsstöd har nyligen publicerats av Alia et al. 21, who genomförde en multicenter dubbelblind placebokontrollerad studie som utvärderade en 10-dagars kurs av intravenös metylprednisolon hos patienter med svår KOL-exacerbation. Patienterna randomiserades till antingen intravenös metylprednisolon (2 mg·kg−1 under 3 dagar, 1 mg·kg−1 under de följande 3 dagarna och därefter 0, 5 mg·kg−1 under de återstående 4 dagarna) eller placebo. Det huvudsakliga utfallsmåttet var den mekaniska ventilationsvaraktigheten och en provstorlek på 198 patienter ansågs nödvändig för att minska den mekaniska ventilationsvaraktigheten med 2 dagar. På grund av en låg inklusionsfrekvens som utesluter studiens slutförande inkluderades endast 83 patienter så småningom i studien (43 i den aktiva behandlingsgruppen och 40 i placebogruppen). Ändå rapporterade författarna en liten men statistiskt signifikant minskning med en dag i den mekaniska ventilationsvaraktigheten (från 4 dagar i kontrollgruppen till 3 dagar i steroidgruppen). Steroidbehandling påverkade endast marginellt både ICU-dödligheten och vistelsens längd. Den mest slående effekten av steroidbehandling i denna studie observerades bland undergruppen på 37 patienter som fick NIV med en minskning av NIV-felfrekvensen: 0 av 18 i steroidbehandlingsgruppen jämfört med sju (37%) av 19 (relativ risk 0, 07) i kontrollgruppen. Även om denna effekt verkar kliniskt relevant, bör det lilla antalet patienter i vilka detta observerades göra en försiktig när man tolkar dessa resultat, vilket förtjänar ytterligare bekräftelse. NIV användes verkligen som ett första ventilationsläge hos endast 44% jämfört med 76% av patienterna i vår studie.
den uppenbara motsättningen mellan våra resultat och Alia et al. 21 bör inte lätt förklaras av skillnaden i det valda systemet för steroidadministration. Endast skillnader som hänför sig till den initiala kortikoiddosen och administreringsvägen kan faktiskt anses vara relevanta och kan redogöra för de uppenbarligen avvikande resultaten. I studien av Alia et al. 21, patienter fick (under de första 3 dagarna via intravenös väg) en prednisonekvivalent dos två gånger den som våra patienter fick. Problem som steroid daglig dos, administreringsväg och kursens varaktighet är dock dåligt standardiserade vid behandling av kol-exacerbation. Olika doser (låg initialdos kontra högre doser) 18, administreringsväg (via munnen eller intravenöst) och kurslängd (3 dagar, 7 dagar eller till och med bortom) 27 har använts i tidigare studier, och lite, om några, tyder på att dessa parametrar kan ha en drastisk inverkan på steroideffektiviteten. För den speciella frågan om initial steroiddos visade en metaanalytisk jämförelse av hög initialdos (dvs. 80 mg prednisonekvivalent dos) och låg initialdos av systemiska steroider ingen överlägsenhet av högdosregimen över lågdosregimen 18. När det gäller dessa överväganden ser vi ingen stor designskillnad mellan vår studie och Alia et al. 21, och potentiella orsaker till skillnader, inklusive effekten på NIV-misslyckande, måste sökas någon annanstans. Som bekräftat av författarna stod det faktum att NIV misslyckades hos ingen av de 18 icke-invasivt ventilerade patienterna från steroidgruppen för en större inverkan på mekanisk ventilationsvaraktighet i niv-undergruppen (minus 2 dagars mekanisk ventilation i denna undergrupp) och kunde förklara den statistiskt signifikanta minskningen av den mekaniska ventilationsvaraktigheten med 1 dag i den totala befolkningen. Faktiskt, NIV felfrekvens rapporterats av Alia et al. 21, antingen de som observerats i kontrollgruppen (37%) eller de som registrerats i interventionsgruppen (0%), skiljer sig mycket från det genomsnittliga (16%) som hittills rapporterats i litteraturen 28. I själva verket kan effekten av steroidbehandling på niv-felfrekvensen föreslå att, trots randomisering, två populationer med olika inflammatoriska och biologiska egenskaper inkluderades faktiskt i varje studiearm i den randomiserade kliniska prövningen av Alia et al. 21. AECOPD är verkligen heterogen med avseende på inflammation, som oftast är övervägande neutrofil men kan vara eosinofil i ett betydande antal fall . Patienter med eosinofil inflammation beter sig som astmatiska patienter, med ett starkt uttryck i bronkospastiska exacerbationer och en hög potential för reversibilitet under kortikosteroidbehandling. Kliniskt är dessa patienter mycket svåra att skilja från andra vid tidpunkten för förvärring. Auskultation av väsande andning återspeglar endast bronkial obstruktion och indikerar inte dess potential för reversibilitet. Mätningen av FEV1 och ett reversibilitetstest under inandning av bronkodilatatorer är praktiskt taget omöjligt att utföra hos sådana dyspnoeiska patienter. Vissa studier har visat att sputum eosinofili kan förutsäga ett positivt svar på kortikosteroidbehandling vid stabil kol eller kan användas för att titrera underhållssteroidbehandling . Det eosinofila mönstret av inflammation vid kol-exacerbation återspeglas också av en ökning av perifert blod eosinofilantal 30 och Bafadhel et al. 34 har nyligen validerat användningen av perifert blod eosinofilantal för att vägleda recept på systemiska kortikosteroider under AECOPD. De olika resultaten av studien av Alia et al. 21 och vår studie tyder på att olika subpopulationer registrerades och man kan anta att en strategi för kortikosteroidförskrivning baserad på perifert blod eller sputum eosinofilantal kan vara ett intressant tillvägagångssätt, med tanke på risk–nytta-balansen i denna population. Att testa ett sådant tillvägagångssätt kan bidra till att bättre bestämma en specifik subpopulation av patienter med KOL-exacerbation som kan dra nytta av systemiska kortikosteroider.
Även om nivån av statistisk signifikans inte uppnåddes, verkar effekterna av steroidadministration på det primära resultatet, ICU-mortalitet, ganska annorlunda hos patienter som ventileras icke-invasivt (relativ risk 0, 93) jämfört med den intuberade populationen där den relativa risken för ICU-mortalitet ökas med 28% (relativ risk 1, 28). Vi kan inte lätt redogöra för dessa statistiska trender, men vi kan spekulera i att hos intuberade patienter kan systemiska steroider förändra den allmänna prognosen antingen genom att gynna ventilatorassocierad lunginflammation eller genom att inducera en högre frekvens av hyperglykemiska episoder. Det reducerade provet av undergruppen av intuberade patienter i vår studie utesluter sådan post hoc-analys, som har ett begränsat vetenskapligt värde.
Vi ser inga hinder eller fördomar som kan förhindra extrapolering av resultaten från denna tvåcenterstudie till andra patienter/inställningar. De kliniska egenskaperna, hanteringen och resultaten av de patienter som ingår här liknar de som generellt rapporterats vid svår förvärring av kol som kräver ICU-inträde och ventilationsstöd. Detta ses särskilt genom svårighetsgraden av indexepisoden (härledd från median SAPS och pH vid inkludering), frekvensen av NIV-användning och misslyckande och mortalitetshastigheter, som är i de nivåer som vanligtvis rapporteras i studier som behandlar svår KOL-exacerbation .
Sammanfattningsvis visade inte administrering av steroider till patienter med svåra episoder av kol-exacerbation och som krävde ventilationsstöd någon fördel, förändrade inte frekvensen av NIV-svikt och resulterade i mer frekventa episoder av hyperglykemi. Dessa resultat stöder inte att rekommendera detta tillvägagångssätt förrän en mer exakt identifiering av potentiella svarare är möjlig.