PulmCrit: neutrofil-Lymfocytförhållande (NLR): gratis uppgradering till din WBC

introduktion

neutrofil/lymfocytförhållande (NLR) har fått ökad uppmärksamhet inom många medicinska områden under de senaste fem åren. För närvarande finns det 2 230 publikationer om detta i PubMed, mestadels under de senaste åren. Detta inlägg kommer att försöka skapa en ram för att förstå detta förhållande.

översikt

definition & fysiologi

NLR är helt enkelt antalet neutrofiler dividerat med antalet lymfocyter. Under fysiologisk stress ökar antalet neutrofiler, medan antalet lymfocyter minskar. NLR kombinerar båda dessa förändringar, vilket gör den känsligare än antingen ensam:

endogen kortisol och katekolaminer kan vara viktiga drivkrafter för NLR. Ökade nivåer av kortisol är kända för att öka neutrofilantalet samtidigt som lymfocytantalet minskar.1 på samma sätt kan endogena katekolaminer (t.ex. epinefrin) orsaka leukocytos och lymfopeni.2 cytokiner och andra hormoner är också sannolikt att vara inblandade.

Således är NLR inte enbart en indikation på infektion eller inflammation. Någon orsak till fysiologisk stress kan öka NLR (t.ex. hypovolemisk chock).

NLR ökar snabbt efter akut fysiologisk stress (< 6 timmar).3 Denna snabba svarstid kan göra NLR till en bättre reflektion av akut stress än laboratorier som är trögare att svara (t.ex. antal vita blodkroppar eller bandemi).4

beräkning & grovt referensområde

NLR kan beräknas med antingen absoluta cellantal eller procentsatser, som visas här:

tolkning av NLR beror på kliniskt sammanhang. Men för att ge en uppfattning om hur man tolkar detta:

en normal NLR är ungefär 1-3.
en NLR på 6-9 antyder mild stress (t.ex. en patient med okomplicerad blindtarmsinflammation).
kritiskt sjuka patienter har ofta en NLR på ~9 eller högre (ibland når värden nära 100).

detta är bara en mycket allmän tolkning av NLR. Kliniskt sammanhang bör påverka NLR-tolkningen avsevärt. Till exempel kan inflammatoriska störningar tendera att höja NLR mer än icke-inflammatoriska störningar. Således kan en patient med sepsis och en NLR på 15 inte vara oerhört sjuk, medan en patient med lungemboli och en NLR på 15 är mer oroande.

NLR kontra vänsterskift (dvs bandemi)

NLR har vissa likheter med bandemi-båda kan användas för att urskilja fysiologisk stress i frånvaro av ett grovt onormalt antal vita blodkroppar.

den primära fördelen med NLR över bandemi kan vara att det är mer reproducerbart mätbart. Minst tre olika definitioner av bandneutrofiler finns i litteraturen.4 Detta leder till avsevärd variation mellan olika sjukhus när det gäller det normala intervallet och känsligheten för bandemi.

fallgropar av NLR

följande fallgropar bör noteras: 5

exogen steroid: kan direkt öka NLR.
aktiv hematologisk störning: leukemi, cytotoxisk kemoterapi eller granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) kan påverka cellantalet.
HIV: vissa studier har uteslutit patienter med HIV. Sammantaget är nyttan av NLR i denna patientpopulation fortfarande oklart. Patienter med avancerad AIDS och kronisk lymfopeni kan förväntas ha en högre NLR vid baslinjen.

klinisk användning

litteraturen är full av studier som använder NLR för allt från sepsis till cancer till rastlöst bensyndrom.6 men om NLR är en indikator på varje sjukdom, är det faktiskt en indikator på ingen sjukdom. NLR kan uppenbarligen inte vara en magisk analys för varje tillstånd.

för att kunna använda NLR klokt måste vi ställa rätt fråga vid rätt tidpunkt. Låt oss till exempel överväga två potentiella användningar av NLR:

(a) skilja septisk chock från kardiogen chock bland en population av chockade patienter i en ICU.
(b) skilja toxisk chock från adenovirus bland en population av patienter som uppvisar virala symtom.

i det första scenariot är alla patienter under mycket fysiologisk stress (antingen från septisk chock eller kardiogen chock). I det andra scenariot kommer patienter med toxisk chock att vara under mer fysiologisk stress än patienter med influensa. Så i scenario (A) kommer NLR att misslyckas, men i scenario (b) kan det lyckas.

nyckeln till att använda NLR är att hitta ett kliniskt scenario där nivån på fysiologisk stress är avslöjande. Således är sammanhanget och den kliniska frågan avgörande. Det finns ungefär tre sätt att använda NLR som är meningsfullt:

använd #1: diagnos baserad på detektering av ockult fysiologisk stress bland patienter med liknande presentation

två exempel illustrerar detta:

bland patienter som presenterar akutmottagningen med virala symtom har de flesta mindre virala sjukdomar men några kommer att ha hjärnhinneinflammation eller bakteriemi (scenario (b) ovan).
bland patienter som presenterar akut med höger nedre kvadrant smärta, kommer de flesta att ha gastroenterit men några kommer att ha blindtarmsinflammation.

nyckeln här är att inom ett smalt kliniskt sammanhang är specifika diagnoser ofta förknippade med högre nivåer av fysiologisk stress (t.ex. blindtarmsinflammation orsakar mer fysiologisk stress än gastroenterit). Däremot kommer NLR inte nödvändigtvis att kunna sortera diagnoser associerade med liknande nivåer av fysiologisk stress (t.ex. meningit kontra toxisk chock).

använd # 2: prognos för patienter med en känd diagnos

bland en grupp patienter med en känd diagnos kan NLR avslöja vilka patienter som är sjukaste. I likhet med användning # 1 ovan är nyckeln här att vi börjar med en ganska homogen grupp patienter. NLR tillåter oss sedan att bestämma vilka patienter som är under den mest fysiologiska stressen (vilket innebär sämre prognos).

använd # 3: individuell bana över tiden

Trending out NLR över tiden inom en enskild patient kan ge viss information om mängden fysiologisk stress de är under. En NLR som minskar kan vara ett gynnsamt tecken, medan om NLR ökar kan detta föreslå behandlingsfel. Förutsagda NLR-banor varierar beroende på diagnos och förväntad klinisk kurs.

exempel: diagnos

diagnos av appendicit

en ny metaanalys av NLR för diagnos av appendicit poolade 17 studier för att nå följande slutsatser:7

NLR>4.7 är 89% känslig och 90% specifik för diagnos av blindtarmsinflammation.
NLR >8.8 är 77% känslig och 100% specifik för diagnos av komplicerad blindtarmsinflammation.

NLR: s roll i blindtarmsdiagnos är fortfarande diskutabel. Det verkar emellertid tydligt att NLR är en avsevärd förbättring av antalet vita blodkroppar (och bör utan tvekan ersätta antalet vita blodkroppar i alla diagnostiska överväganden).

diagnos av bakteriemi

flera studier har utvärderat NLR: s förmåga att upptäcka bakteriemi, mestadels i heterogena populationer av patienter som presenterar en akutavdelning. Dess prestanda är dålig. Metaanalys visar att med en cutoff på ~10 har NLR en känslighet på 72% och specificitet på 60%.8

ändå utför NLR enkelt antalet vita blodkroppar (vilket har fruktansvärt prestanda här).9,10

prestanda för NLR för bakteriemi bland odifferentierade patienter är begränsad på grund av den heterogena naturen hos denna population (figur nedan). Många patienter har svår fysiologisk stress (med förhöjd NLR) utan bakteriemi. Alternativt tolererar vissa patienter med bakteriemi detta förvånansvärt bra och är inte särskilt sjuka. Kort sagt är det orealistiskt att förvänta sig att NLR ska fungera bra i detta sammanhang. Detta är inte ett misslyckande i själva testet, utan det representerar snarare ett misslyckande att tillämpa testet på lämpligt sätt.

diagnos av septisk chock

Ljungstrom et al utvärderade prestandan hos flera markörer bland en befolkning på 1 572 patienter som är inlagda på akutavdelningen med en klinisk misstanke om sepsis.11 som visas nedan var inget enda test fantastiskt. Sammantaget hade NLR liknande prestanda jämfört med laktat eller prokalcitonin:

utförandet av olika testavstängningar visas här:

vid en cutoff av 3 (den övre gränsen för normal) har NLR en högre känslighet för sepsis än något annat test (95%). Således argumenterar en normal NLR (<3) mot sepsis. Alternativt, om NLR är långt över 10, Detta skulle stödja en sepsisdiagnos. Mellanvärden faller inom en gråzon.

begränsningarna av NLR här liknar de som uppstått med bakteremi ovan: inom en heterogen patientpopulation är det utmanande att tolka NLR. Ändå kan extrema värden för NLR vara informativa.

exempel: prognos

prognostisering av lungemboli

flera studier har utvärderat användningen av NLR för att förutsäga dödlighet i lungemboli. Metaanalys tyder på att NLR kan vara starkare prediktiv för dödlighet än troponin.12,13

en begränsning av ovanstående metaanalys är att olika studier använde varierande cutoff-värden för NLR (de flesta studier använde cutoffs mellan 5.5-5.9 men en studie används en cutoff av 9.2). Data från de två mest motstridiga studierna visas nedan: 14,15

trots oenighet mellan studierna kan följande tolkning av NLR i samband med PE vara rimlig:

utmaningen i PE integrerar alltid myriaden av prognostiska indikatorer (t.ex. om CT visar höger ventrikulär stam, kan ett ekokardiogram som visar samma sak verka skrämmande men det lägger till ingen ny information). Således är det oklart hur mycket en NLR skulle lägga till prognosen för en patient som redan hade många prognostiska tester utförda (t.ex. troponin, hjärnnatriuretisk peptid, ekkokardiogram, laktat). En potentiell roll för NLR kan vara en tidig röd flagga att patienten är högrisk, eftersom NLR i allmänhet kommer att erhållas med den initiala laboratoriepanelen (därmed omedelbart tillgänglig på alla patienter).

prognostisering av akut pankreatit

NLR är ganska bra för att förutsäga svår pankreatit (område under ROC-kurvan på ~0,75) och dödlighet (område under ROC-kurvan på ~0,8).16-20 NLR utför C-reaktivt protein, ett test som ibland rekommenderas för prognostisering vid pankreatit.20,21 tabellen nedan visar en grov guide till tolkning av NLR i samband med akut pankreatit.

Risk-stratifiering vid pankreatit bör inte fokusera i stor utsträckning på NLR (andra faktorer som organfunktion är mycket viktigare). Dock, om det finns en önskan om en prognostisk laboratorietest som en tie-breaker för att vägleda disposition, NLR kan ge viss information.

prognostisering av septisk chock

detta är lite knepigt. Innan vi kommer in i NLR, ta en stund att överväga förhållandet mellan kortisol och dödlighet i septisk chock. Som visat ovan är detta förhållande lite av en J-formad kurva: 22

låga nivåer av kortisol kan korrelera med något ökad dödlighet – detta kan återspegla antingen utmattning av binjurarna eller underliggande binjurinsufficiens. Brist på kortisolsvar är patologiskt och lämnar patienten sårbar för stress.
mellanliggande nivåer av kortisol verkar korrelera med den bästa överlevnaden.
högsta nivåer av kortisol korrelerar med den värsta överlevnaden – dessa patienter är under extremt intensiv fysiologisk stress.

Data avseende NLR speglar denna J-formade kurva: 23

detta betonar vikten av att använda NLR på ett evidensbaserat sätt. A priori kan man förvänta sig att en låg NLR skulle ha en gynnsam prognos. Men inom ramen för septisk chock är en normal NLR maladaptiv – och detta har faktiskt en ogynnsam prognos. Det är intressant att spekulera i att septiska patienter med en NLR <2 har ett trögt endogent svar på stress och kan därför dra nytta av exogen steroid och katekolaminstöd. En annan drivkraft för dåliga resultat i den låga NLR-gruppen är sannolikt cancerrelaterad neutropeni.

detta innebär att övergripande prognostisering bör kombinera både NLR och patientens grad av hemodynamisk instabilitet. Som föreslagits nedan kan en låg NLR vara lugnande endast hos en hemodynamiskt stabil patient:

exempel: bana

bana av bakteriemi

Terradas 2012 utvärderade NLR-trender bland patienter med bakteriemi (figur nedan).24 bland överlevande minskade NLR under några dagar. Alternativt hade icke-överlevande ständigt förhöjda NLR-värden. Detta tyder på att ihållande höjning av NLR under flera dagar är ett dåligt prognostiskt tecken som väcker en fråga om behandlingssvikt:

bana av intrakraniell blödning

Wang 2018 rapporterade NLR-trender bland patienter med spontan intrakraniell blödning (figur nedan).25 icke-överlevande upplevde en ökning av NLR under 24-48 timmar, medan överlevande hade en stabil NLR. Vid baslinjen hade alla patienter ganska låg NLR, vilket tyder på att intrakraniell blödning inte nödvändigtvis utlöser ett starkt systemiskt stressrespons.

övergripande: användning av NLR för att mäta bana

detta avsnitt betonar återigen vikten av att tolka NLR i rätt sammanhang. För en patient med bakteriemi kommer NLR initialt att vara hög, men bör minska med terapi. Alternativt, i samband med intrakraniell blödning, börjar NLR lågt och förblir vanligtvis lågt hos överlevande. Inget universellt uttalande kan göras angående NLR över sjukdomstillstånd; kinetiken varierar beroende på naturhistoria för någon specifik sjukdom.

slutsatser

NLR är långt ifrån ett perfekt test. Men vad det saknar i noggrannhet kompenserar det för i hastighet och kostnad. Nästan alla patienter kommer att få ett differentiellt cellantal vid antagning, så NLR är gratis och snabbt tillgängligt strax efter inträde (data sitter precis där i diagrammet). De flesta patienter kommer också att få seriella blodtal under antagning, vilket gör att NLR kan följas över tiden.

det är vettigt att använda NLR i stället för antalet vita blodkroppar. I varje studie som direkt jämför NLR med vita blodkroppar har NLR visat sig vara mycket mer exakt. Vår användning av vita blodkroppar som en klinisk markör är baserad på tröghet – vi är vana vid det och det är omedelbart tillgängligt. Automatisk beställning av ett antal vita blodkroppar gör det nästan omöjligt att anta användningen av detta test. Med tanke på tillgängligheten av NLR verkar det som en naturlig utveckling att använda NLR för att ersätta antalet vita blodkroppar.målet med detta inlägg är inte att uppmuntra alla att börja göra stora kliniska beslut baserat på NLR omedelbart. Snarare är det tänkt som en stimulans att börja uppmärksamma NLR. Börja titta på dina patienters NLR och överväga hur detta passar in i deras diagnoser och prognoser. Med tiden kommer detta att kalibrera din kliniska bedömning om hur NLR kan passa in i din patientpopulation och kliniska sammanhang.

neutrofil-till-lymfocytförhållande (NLR) beräknas enkelt från differentialcellantalet. Som sådan är det omedelbart tillgängligt (gratis) vid inträde hos alla dina patienter.
NLR är en återspegling av fysiologisk stress, kanske bunden mest direkt till kortisol-och katekolaminnivåer.
NLR kan vara ett användbart verktyg för att sortera ut patienter som är sjukare jämfört med dem som är mindre sjuka (det är inte specifikt för infektion).
NLR har visat sig vara mer användbart än antalet vita blodkroppar (WBC) när de två jämförs direkt. I slutändan kan NLR vara en logisk ersättning för WBC. I vissa situationer är NLR konkurrenskraftig med dyrare biomarkörer (t.ex. procalcitonin, laktat).
inom specifika kliniska sammanhang (t.ex. pankreatit, lungemboli) kan NLR ha förvånansvärt bra prognostiskt värde.

Author
Recent Posts

Social Me

Josh is the creator of PulmCrit.org. He is an associate professor of Pulmonary and Critical Care Medicine at the University of Vermont.