Renal tubulär acidos

Renal tubulär acidos (RTA)

Renal tubulär acidos (RTA) avser icke-anjon gap metabolisk acidos som utvecklas på grund av rubbning av vanliga metaboliska processer i njurarna. Njurarna har en avgörande roll för att upprätthålla stabilt Fysiologiskt pH och de gör det genom flera mekanismer i hela nefronen. Proximalt resorberas filtrerat bikarbonat och distalt syra utsöndras sedan buffrat i urinen. Om njurarna förlorar förmågan att utföra dessa funktioner resulterar renal tubulär acidos.

de tre huvudformerna av renal tubulär acidos differentieras av den specifika typen och platsen för den mekanistiska defekten. En förståelse för den grundläggande fysiologin för hantering av syra genom njurarna gör att man kan använda kliniska och laboratorie ledtrådar för att diagnostisera typen av RTA.

de tre viktiga njurmekanismerna för att hantera syra listas nedan med formen av RTA associerad med defekter på den platsen.

återvinning av filtrerat bikarbonat i proximal tubule-proximal (typ 2) renal tubulär acidos

• återvinningen av bikarbonat åtföljs av utsöndring av en proton (H+) och förekommer främst i proximal tubule (90% filtrerat bikarbonat). En minskning av proximal tubulär bikarbonatresorptiv kapacitet resulterar i proximal (typ 2) RTA. Under utvecklingen av proximal RTA utsöndras bikarbonat i urinen eftersom den filtrerade koncentrationen överstiger den resorptiva tröskeln för den proximala tubulen, vilket ökar urinens pH. På grund av urinförlust minskar emellertid de efterföljande serum-och filtrerade bikarbonatkoncentrationerna under resorptiv tröskel så att filtrerat bikarbonat sedan resorberas normalt. Därför är bikarbonaturi självbegränsad och serumbikarbonatkoncentrationen stabiliseras vanligtvis mellan 14 och 20 meq/L. urinens pH är endast tillfälligt förhöjd under bikarbonaturi. Det är viktigt att notera att distal urinsyring är intakt så att i proximal RTA i steady state är urinens pH vanligtvis lämpligt lågt (pH <5.5).

• de flesta patienter med typ 2 RTA har annan försämring av proximal tubulär resorptiv funktion, vilket leder till fosfaturi,glukosuri, bikarbonat, aminoaciduri, tubulär proteinuri och urikosuri. Detta är känt som Fanconi syndrom.

• i proximal rta tenderar serumkaliumkoncentrationen att vara låg. Kaliumavfall (kaliuresis) är ett resultat av ökad natriumavgivning till den distala tubulen som främjar kaliumutsöndring och orsakar sekundär hyperaldosteronism.

• med alkalibehandling i proximal RTA stiger serum-och filtrerade bikarbonatkoncentrationer över resorptiv tröskel och bikarbonaturi med höga urin-pH-resultat. Därför är proximal RTA utmanande att behandla och höga doser alkali är nödvändiga.

• typ 2 (proximal) RTA – nyckelpunkter:

  förlust av bikarbonat är självbegränsad

  Serumbikarbonatkoncentration vanligtvis 14-20 meq/L

  urin pH hög endast vid början med bikarbonaturi. Lämpligt låg (<5.5) hos obehandlade patienter i steady state

  Serum K+ vanligtvis låg på grund av tendens till kaliures

  andra proximala renala tubulära defekter (vilket leder till urinavfall av fosfat, bikarbonat, glukos, aminosyror) förekommer ofta (kallat Fanconis syndrom)

  Höga doser bikarbonat (10-15meq/kg) krävs för behandling på grund av urinförluster

  högt urin pH under behandling

utsöndring av syra (protoner) i distal nephron – distal (typ 1) renal tubulär acidos

• typ 1 (distal) rta är en störning av nedsatt protonutsöndring i distal tubule vilket resulterar i oförmåga att surgöra urinen på lämpligt sätt under metabolisk acidos. Kroppen producerar ungefär 1meq / kg syra per dag främst genom proteinkatabolism. På grund av pågående syraretention kan acidosen vara svår vid presentation med en serumbikarbonatkoncentration under 10meq/L.

• i typ 1 (distal) RTA leder nedsatt förmåga att utsöndra protoner och därmed surgöra urinen till urin pH över 5,5.

• Distal (typ 1) rta kan förekomma med en av tre specifika mekanismer. Urin pH är olämpligt förhöjd med var och en av defekterna. Effekten på kaliumbalansen kan variera och man kan observera associerad hypokalemi eller hyperkalemi.

  den vanligaste mekanismen är en sekretorisk defekt i H + ATPas som pumpar protoner in i den rörformiga lumen. Defekter i dessa pumpar i den distala nefronen resulterar i minskad proton (H+) utsöndring så att det för att upprätthålla elektronutralitet i den rörformiga lumen finns en tendens att utsöndra mer kalium. Således ses hypokalemi med denna defekt.

  en gradientdefekt som leder till en bakläcka av protonerna som utsöndras i den rörformiga lumen är på liknande sätt associerad med kaliumavfall på grund av behovet av att upprätthålla elektroneutralitet. Dessutom underlättar permeabilitetsdefekten kaliumavfall.

  en spänningsberoende defekt med nedsatt distal natriumtransport leder minskad utsöndring av både protoner och kalium och leder till hyperkalemi.

• Distal rta är associerad med nefrokalcinos och nefrolithiasis som ett resultat av flera metaboliska abnormiteter. Första syra retention leder till benbuffring. Kalcium-och fosfatfrisättning från ben orsakar hyperkalciuri. För det andra främjar persistent alkalisk urin kalciumfosfatstenbildning. Slutligen orsakar kronisk acidos ökad proximal citratresorption och hypocitraturi (urincitrat är en viktig hämmare av stenbildning).

• eftersom endast tillräckligt med alkalibehandling för att buffra den dagliga syrabelastningen behövs, kräver behandling inte höga doser som i proximal RTA.

• typ 1 (distal) RTA-viktiga punkter:

  acidos kan vara svår med serumbikarbonatkoncentration under 10meq/L

  urin pH olämpligt högt, större än 5,5

  serumkalium kan vara lågt eller högt beroende på den specifika tubulära defekten

  låga doser av bikarbonat eller citrat (1-2meq/kg/dag) som behövs för att behandla

  hyperkalciuri, hypocitriaturi och ihållande högt urin pH leder till tendens att bilda njursten

utsöndring av ammonium – typ 4 renal tubulär acidos

• i typ 4 rta är den viktigaste defekten nedsatt ammoniagenes. Njurarna producerar och utsöndrar ammoniak till buffertsyra. Det normala njursvaret på metabolisk acidos är genereringen av additonal ammoniak (NH3) som buffrar syra (H+) för att bilda ammonium (NH4+). Detta är en kritisk mekanism för att eliminera syra och utan denna buffring skulle utsöndringen av den dagliga belastningen av syra resultera i ett urin-pH under 3. Den vanliga dagliga utsöndringen av ammonium är 30 – 40meq men njurarna kan öka ammoniakutsöndringen till 200-300 meq dagligen i metabolisk acidos för att öka njurens förmåga att utsöndra syra.

• ammoniak produceras i den proximala tubulen genom katabolism av glutamin. Processen för ammoniakåtervinning leder till höga medullära interstitiella ammoniakkoncentrationer, vilket underlättar diffusion i den rörformiga lumen, där den fångas som NH4+ av utsöndrade protoner.

  typ 4 RTA hos vuxna är oftast en förvärvad störning av hypoaldosteronism vilket resulterar i hyperkalemi. Aldosteron orsakar ökade öppna luminala natriumkanaler som leder till ökad distal natriumresorption och därmed den elektrokemiska gradienten för utsöndring av kalium och natrium för att upprätthålla elektronutralitet. Hyperkalemi orsakar minskad ammoniakproduktion eftersom kaliumskift i celler som orsakar protonskift ut ur celler, vilket resulterar i intracellulär alkalos i njurtubulerna. Som svar minskar ammoniakproduktionen av de proximala renala tubulära cellerna.

  i typ 4 RTA är nyckelfelet nedsatt ammoniagenes. Förmågan att surgöra urinen (det vill säga att utsöndra protoner) förblir intakt. Eftersom h + ATPase-pumpar fungerar normalt för att utsöndra syra och eftersom det finns mindre buffert i urinen, är urinsyrning som svar på acidos intakt och urin pH är lågt (<5.5).

• i typ 4 rta tenderar graden av acidos att vara mild.

• behandlingen syftar till att korrigera aldosteronbristen med fludrokortison och ta itu med hyperkalemi.

• typ 4 RTA-viktiga punkter:

  Hyperkalemisk RTA

  hyperkalemi spelar en mekanistisk roll

  vanligtvis på grund av förvärvade former av hypoaldosteronism

  nedsatt ammonigenesis

  urinsyring intakt, urin pH under 5,5

A. Vad är differentialdiagnosen för detta problem?

Renal tubulär acidos är bland de differentiella diagnoserna av en metabolisk acidos utan anjongap. En icke-anjongap metabolisk acidos beaktas vanligtvis först när serumkemikalier visar en låg bikarbonatkoncentration utan ett medföljande anjongap. En blodgas är till hjälp för att bekräfta närvaron av en metabolisk acidos eftersom den låga serumbikarbonatkoncentrationen också kan indikera njurkompensation vid respiratorisk alkalos istället för en metabolisk acidos.

en metabolisk acidos utan anjongap kan uppstå på grund av tillsats av syra (eller syraekvivalent) till kroppen eller misslyckande med att utsöndra den dagliga syrabelastningen från ämnesomsättningen som ses i:

renal tubulär acidos (typ 1 och 4)

kronisk njursjukdom (en icke-gap metabolisk acidos till följd av kronisk njursjukdom anses inte vara en form av RTA eftersom, i motsats till RTA, varje nefron i CKD verkar fungera normalt, men förlusten av antalet arbetande nefroner leder till en total minskad kapacitet att hantera syra)

tillsats av ammoniumklorid.

alternativt kommer förlust av bikarbonat från kroppen att resultera i en icke-anjongapacidos som ses med:

Proximal (typ 2) RTA

kolsyraanhydrashämmare

diarre

uretral (ileal loop) avledning.

de tre huvudformerna av renal tubulär acidos, differentierade av den specifika typen och platsen för den mekanistiska defekten, kan särskiljas kliniskt av kliniska och laboratorie ledtrådar. Dessa inkluderar svårighetsgraden av acidos, svar på alkalibehandling, urin pH, åtföljande renala tubulära abnormiteter och kaliumobalans.

när RTA är etablerad och typen av RTA diagnostiserad, bör det orsakande tillståndet sökas. Vissa villkor som är förknippade med de viktigaste formerna av RTA listas nedan:

1. Proximal (typ 2) rta

• ärftliga former finns men diagnostiseras i barndomen.

• När man åtföljs av Fanconi syndrom måste man utesluta multipelt myelom och lättkedjesjukdom.

• användning av kolsyraanhydrashämmare (t.ex. acetazolamid)

andra mindre vanliga orsaker är:

Wilsons sjukdom

cystinos

galaktosemi

Tyrosinemi

2. Distal (typ 1) rta

• autoimmuna sjukdomar: systemic lupus erythematosis, Sjogren’s syndrome, chronic active hepatitis, primary biliary cirrhosis, thyroiditis, rheumatoid arthritis

• Renal diseases: hypercalciuria, obstructive nephropathy, renal transplant rejection

• Drugs and toxins: amphotericin B (gradient defect), lithium, analgesic abuse, toluene, amiloride, trimethoprim, pentamidine

• Genetic diseases (present in childhood): sicklecellsjukdom, Wilsons sjukdom, medfödd adrenal hyperplasi

• spänningsberoende defekter ses vid tillstånd som sicklecellsjukdom, obstruktiv uropati och amiloridanvändning. Dessa är hyperkalemiska former av RTA.

3. Typ 4 rta

• Mineralokortikoidbrist utan njursjukdomar: Addisons sjukdom (även känd som primär binjurebarksvikt), kongenital adrenal hyperplasi

• Hyporeninemisk hypoaldosteronism som hos patienter med diabetesnefropati, systemisk lupus erythematosis, AIDS nefropati, obstruktiv uropati

• Mineralkortikoidresistens

• läkemedelsinducerad hyperkalemi

  nedsatt renin-aldosteronutveckling (cyklooxygenashämmare, ACE-hämmare, heparin)

  nedsatt renal k+ sekretion (k+-sparande diuretika, trimetoprim, cyklosporin A, pentamidin)

B. Beskriv en diagnostisk metod / metod för patienten med detta problem

bekräfta först att patienten har en metabolisk acidos utan anjongap:

1. Observera en låg serumbikarbonatkoncentration.

2. Uteslut en gapacidos genom att kontrollera att serumanjongapet är normalt.

3. Kontrollera en blodgas för att utesluta en respiratorisk alkalos med åtföljande njurkompensation som en förklaring till den låga bikarbonatkoncentrationen.

när upptäckten av metabolisk acidos utan anjongap har bekräftats:

4. Kontrollera om det finns kliniska ledtrådar:

historia av diarre föreslår avföring bikarbonatförlust (urinanjongapet bör vara negativt). Se nedan.

kronisk eller akut njursjukdom föreslagen av förhöjt serum Cr eller lågt beräknat CrCl.

kontrollera för användning av relevanta läkemedel:

Amilorid: förhindrar distal na-resorption genom att konkurrera om distala natriumkanaler som försämrar utsöndringen av H+ och K+. Ofta ses med åtföljande hyperkalemi.

kolsyraanhydrashämmare: förhindrar proximal resorption av bikarbonat. Medföljande hypokalemi och högt urin pH.

Tenofovir

ifosfamid

laxermedel

amfotericin

historia av diabetes, kronisk njursjukdom och interstitiell nefrit kan associeras med typ 4 RTA.

ureteral avledning

5. Beräkna urinanjongapet. Urinanjongapet (UAG = + -) kan användas för att uppskatta utsöndringen av ammoniumjon. Hos normala personer, utan metabolisk acidos, är urinanjongapet positivt. Vid metabolisk acidos utsöndras en ökad mängd ammonium som ammoniumklorid. När ammoniumkoncentrationen ökar minskar också kloridkoncentrationen och urinanjongapet och blir negativt hos patienter med intakt ammoniakproduktion. Hos patienter med metabolisk acidos på grund av diarre eller proximal (typ 2) RTA (där ammoniakproduktionen är normal) kommer man vanligtvis att hitta ett negativt urinanjongap. Urinanjongapet kommer att förbli positivt hos patienter med metabolisk acidos utan anjongap och minskad ammoniumutsöndring, såsom hos de med distal (typ 1) RTA, hypoaldosteronism (typ 4 RTA) och kronisk njursjukdom.

6. Kontrollera urinens pH. minns att i distal (typ 1) rta försämras urinsyrningen och urinens pH i metabolisk acidos är större än 5,5.

7. Kontrollera serumkaliumkoncentrationen. Hypokalemiska former av RTA är proximala (typ 2) och den vanligaste formen av distal (typ 1) RTA. Hyperkalemi föreslår typ 4 RTA, vilket är vanligast men spänningsdefektformen av distal (typ 1) RTA är också möjlig.

8. Kontrollera om det finns andra rörformiga defekter som kan föreslå Fanconi syndrom. En snabb klinisk ledtråd är en positiv urinmätsticka för glukos hos en patient utan hyperglykemi.

9. Kliniska ledtrådar: nefrolitiasis, nefrokalcinos, bekräfta mediciner (NSAID, amilorid, ifosfamid).

historisk information viktig vid diagnosen av detta problem.

• bedömning av svårighetsgraden av problemet: fråga om en känsla av andfåddhet.

• det är viktigt att samla en korrekt medicineringslista inklusive receptfria läkemedel och historia av kemoterapi.

• tidigare medicinsk historia är mycket viktig eftersom det ofta finns ledtrådar till rta: s etiologi.

• finns det en historia av kalciumfosfatnjurstenar?

• vid tolkning av laboratoriefynden är det viktigt att veta om patienten är på behandling för RTA för närvarande.

fysiska Undersökningsmanövrar som sannolikt kommer att vara användbara för att diagnostisera orsaken till detta problem.

Renal tubulär acidos är i huvudsak en laboratoriediagnos. När de förekommer hos den pediatriska patienten tenderar symtom och tecken att vara allvarligare, inklusive tillväxtfel. Hos vuxna finns det få kliniska tecken eller symtom som skulle peka på en diagnos av RTA.

• andnöd kan förekomma hos patienter med svår acidos.

• patienter med distal (typ 1) RTA kan uppvisa tecken och symtom på njurkolik.

laboratorium, radiografiska och andra tester som sannolikt kommer att vara användbara vid diagnos av orsaken till detta problem.

• grundläggande metabolisk panel med beräkning av anjongapet (hyperkloremisk icke-anjongap metabolisk acidos)

• blodureakväve (BUN) och kreatinin

• urin natrium -, kalium-och kloridkoncentrationer med beräkning av urinanjongapet (UAG=+ -)

• urinanalys inklusive urin pH

• mer specialiserade tester med nefrologikonsultation kan inkludera: fraktionerad k-utsöndring, fraktionerad HCO3-utsöndring, 24-timmars urinsamling för kreatinin, kalcium och citrat

C. Kriterier för diagnos av varje diagnos i metoden ovan.

Proximal (typ 2) renal tubulär acidos

• Serumbikarbonat 14-20 meq/L

• urin pH i steady state under 5, 5 (ej vid alkalibehandling)

• Serum K+ vanligtvis låg

• urinanjongap i metabolisk acidos negativ indikerar lämplig ammoniagenes.

• svar på alkalibehandling: höga doser krävs (10-20meq/kg/dag) på grund av urinförlust. Behandling förvärrar hypokalemi och k + tillägg krävs. Behandling kommer att resultera i bikarbonaturi och högt urin pH.

• medföljande resorptiva defekter (Fanconi syndrom) kan uppstå med fosfaturi, glukosuri, aminoaciduri, urikosuri.

Distal (typ 1) renal tubulär acidos

• Serumbikarbonat kan minskas kraftigt, mindre än 10meq/L

• urin pH över 5, 5 (nedsatt urinsyring)

• Serum K+ kan vara låg eller hög beroende på defekt

• urinanjongap i metabolisk acidos positiv (nedsatt ammoniumutsöndring)

• svar på alkalibehandling: mindre doser alkali behövs (1-2meq/kg/dag) jämfört med proximal (typ 2)

• associerade kliniska ledtrådar: nefrokalcinos, nefrolithiasis (särskilt kalciumfosfatstenar), hyperkalcemi, hypocitraturi.

Hypoaldosteronism (typ 4 RTA)

• Serumbikarbonat minskat milt (>17meq/L)

hyperkalemi

• urinanjongap i metabolisk acidos positiv (nedsatt ammoniagenes)

• urin pH mindre än 5,5

• svar på behandling: beror på etiologin. Dra tillbaka eventuella orsakssamband. Fludrokortison kan vara effektivt vid hyporeninemisk hypoaldosteronism.

• associerade medicinska tillstånd: primär eller förvärvad hypoaldosteronism, kroniska interstitiella nefropatier, K+-sparande diuretika.

III. hantering medan diagnosprocessen fortsätter

huvudprinciperna är behandling av acidos med alkalibehandling och hantering av kaliumstörning:

Proximal (typ 2) renal tubulär acidos

• acidosen är vanligtvis inte svår

• natriumbikarbonat i mycket höga doser

• behöver kaliumtillskott vid behandling

Distal (typ 1) renal tubulär acidos

• Alkaliersättning (natriumbikarbonat + citrat)

• k+ tillägg kan vara nödvändigt

typ 4 renal tubulär acidos

• dra tillbaka orsakande eller bidragande läkemedel

• hantera hyperkalemi, inklusive stopp av kaliumsparande läkemedel

• fludrokortison för primär binjurinsufficiens och för hyporeninemisk hypoaldosteronism (kan kräva samtidig slingdiuretikum för att undvika volymöverbelastning)

B. Vanliga fallgropar och biverkningar av hanteringen av detta kliniska Problem

• behandling av proximal RTA kan förvärra hypokalemi

• uppföljning av urin-och serumstudier, se viktiga punkter

• fludrocortison kan orsaka volymöverbelastning (ödem, hypertoni) och hypokalemi

• kaliumcitrat kan användas i hypokalemiska former av RTA men ska inte användas i typ 4 rta eller i Hyperkalemisk distal (typ 1) rta.

vad är beviset?

Igarashi, T, Sekine, t, Watanabe, H. ”Molekylär grund för proximal renal tubulär acidos”. . vol. 15. PP. S135-141.

Laing, CM, Unwin, RJ. ”Renal tubulär acidos”. . vol. 19. 2006. PP. S46-52.

Shayakul, C, Alper, SL. ”Ärftlig renal tubulär acidos”. . vol. 9. 2000. s. 541-546.

Soriano, JF. ”Renal tubulär acidos: den kliniska entitiy”. . vol. 13. 2002. s. 2160-2170.

Reddy, P. ”klinisk metod för renal tubulär acidos hos vuxna patienter”. Int J Clin Pract. vol. 65. 2011 mars. s. 350-360.