banbrytande cancerforskning fokuseras ofta med exakt precision på små variationer i den genetiska koden. Det är besläktat med att arbeta med skrivfel i en telefonbok. Så förra sommaren, när forskare avslöjade att det kan finnas en signifikant skillnad mellan kolorektal cancer som dyker upp på höger sida av kroppen jämfört med den som uppstår på vänster sida, blev onkologer väldigt nyfiken på denna uppenbarligen mycket enklare upptäckt.
det har observerats i flera år att patienter med högersidig kolorektal cancer hade sämre resultat än de med vänstersidig sjukdom. Ingen visste varför, och medan det fanns några bevis på molekylära skillnader baserat på var en kolorektal cancer uppstod, verkade konsensusantagandet rimligt: högersidiga patienter gick sämre eftersom deras sjukdom var mindre sannolikt att fångas i ett tidigt skede.
avföring är mer flytande på höger sida och tarmen är större. ”Vi antog att du skulle behöva en mer avancerad cancer på höger sida för att manifestera symtom”, förklarar Alan Venook, MD, en gastrointestinal (GI) onkolog vid UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, i Kalifornien. Patienter med en högersidig tumör var således mer benägna att diagnostiseras med senare sjukdom. Det var serendipity som fick Venook att tänka om vänster mot höger. Han blev inbjuden att hålla en minnesföreläsning vid Cornell Medical School i April 2016 för att hedra Scott Wadler, en specialist i GI-cancer som hade dött 2007. Medan han undersökte sitt tal hittade Venook ett papper från 2001 som visade en femmånaders skillnad i överlevnad mellan vänster-och högerhänt kolorektal cancer. ”Nu blåste det mig,” säger Venook. Eftersom behandlingsregimen i tidningen var föråldrad fick forskningen aldrig den uppmärksamhet den förtjänade.Venook var motiverad att ompröva data som han hade hjälpt till att generera som ledande utredare på Cancer och leukemi grupp B/Southwest Oncology Group 80405, en studie som hade studerat några kombinationsbehandlingar för metastatisk kolorektal cancer. Som dess tunga namn och nummer antyder var det en av de tusentals generellt anonyma studierna som bit för bit främjar cancerbehandling.
studie 80405 hade till stor del avslutats av 2014, men det hade aldrig tittat på var cancer hade uppstått. ”Det hade inte hänt oss att det var relevant”, säger Venook. ”I nästan ingen studie i den tiden fångade vi den informationen.”I sex veckor kammade ett litet team genom mer än tusen patientfiler och drog ut den primära sjukdomsplatsen i tjocktarmen.
när de körde siffrorna hoppade skillnaderna från sidan. För att dubbelkolla, han skurade andra studier. ”Det blåste bara mitt sinne. Jag hade ingen aning om att det var så stor skillnad,” säger Venook.
kollegor var på samma sätt fascinerade när Venook presenterade sin analys 2016 (den har inte publicerats ännu). För patienter med metastatisk kolorektal cancer, fann han, sidedness av den primära tumören i tjocktarmen verkar påverka både överlevnad och effektiviteten av vanligen använda biologiska medel Avastin (bevacizumab) och Erbitux (cetuximab), som är utformade för att störa bildandet av blodkärl som matar en tumör, och med tillväxtfaktorreceptorsignalering. Patienter med vänstersidig sjukdom hade en medianöverlevnad på 33 månader jämfört med 19,4 månader vid högersidig sjukdom. Och en jämförelse av Avastin och Erbitux visade att Erbitux faktiskt kan vara skadligt för patienter med högersidiga tumörer.eftersom studien inte ursprungligen var utformad för att granska sidedness, tror forskare att mer forskning behövs för bekräftelse. Men frågan har uppmärksamhet hos gi-onkologer. ”De flesta av oss tror att detta resultat kan vara övningsbyte”, säger Mohamed Salem, MD, från Lombardi Comprehensive Cancer Center vid Georgetown University, i Washington, DC.
förstå kolorektal CANCER
anatomiskt verkar tjocktarmen eller tjocktarmen som ett enda organ, en enhetlig bit av mänsklig VVS. I åratal var det primära verktyget för screening av kolorektal cancer ett sigmoidoskop, som bara ser på vänster sida av tjocktarmen. Förutsättningen: inga polyper-potentiellt precancerösa tillväxter-på vänster sida innebar att rätt kolon skulle vara bra, eftersom fler cancerformer faktiskt uppstår i ändtarmen eller vänster sida av tjocktarmen. Det motbevisades så småningom, en anledning till att koloskopi, som kan undersöka hela kolon, nu gynnas av många leverantörer. Flexibel sigmoidoskopi används fortfarande för screening, men utförs vart femte år jämfört med vart decennium för koloskopi.
faktum är att de två sidorna av tjocktarmen kommer från olika delar av embryot. Varje cell i kroppen härstammar från den första fusionen mellan ägget och spermierna, men när embryot växer börjar dessa celler utvecklas i olika riktningar. Vissa celler blir hud, medan andra celler blir neuroner i hjärnan. Vissa celler blir rätt kolon, medan andra blir vänster kolon. Den högra kolon kommer från mitten av tarmen medan den vänstra kolon kommer från baktarmen, och de har olika blodtillförsel. Cellerna på vänster och höger sida fungerar något annorlunda, och därför, medan de har samma gener, kanske de inte alla slås på för att uttrycka samma uppsättning proteiner. ”Det betyder inte att deras genuttrycksmönster nödvändigtvis är olika, men det skulle verkligen vara trovärdigt att de är”, säger Venook.
det antas också att mikrobiomet, som påverkar hur kroppen fungerar, spelar en roll. Mikrobiomet består av alla gener inom samlingen av mikrober (mestadels bakterier) som lever i och på människor. Den stora majoriteten av GI-mikrobiomet finns i tjocktarmen, där det interagerar ständigt med immunsystemet genom tarmens foder. Det kan påverka den kemiska sammansättningen av koloninnehållet, inklusive vad som absorberas i kroppen, men mikrobiomen är ett rörligt mål: olika i olika delar av tjocktarmen, olika i varje person och olika över tiden. ”Mikrobiomen är mycket svår att förstå i koloncancer”, säger Venook. Det störs också av de procedurer som används för att diagnostisera och behandla kolorektal cancer. ”Det här är en svart låda. Utan tvekan är detta viktigt, men vi vet bara inte hur.”
medan koloncancer vanligtvis är en sjukdom hos äldre, rapporterar Salem ”ett alarmerande resultat:” under de senaste 10 till 15 åren, en ökning av kolorektal cancer för patienter mellan 20 och 49 år. Och även om det har skett en liten total nedgång i kolorektal cancer, verkar frekvensen av höger koloncancer öka. Men den högra/ vänstra klyftan är mer komplex än bara patienter med vänstersidig sjukdom som gör lite bättre. Det finns något mer vänstersidig sjukdom än höger. Patienter med högersidig sjukdom tenderar också att vara äldre och är mer benägna att vara kvinnliga.
högersidig sjukdom är också subtilt annorlunda: mer avancerad, med större tumörer som ser annorlunda ut och har olika kemiska signaturer.
informationen om sidedness kommer också på klackarna av en stor uppgradering i vår förståelse av kolorektal cancer. Eftersom vår förmåga att avkoda tumörens genetik och molekylärbiologi har blivit både billigare och kraftfullare, erkänns kolorektal cancer nu som mer än en sjukdom. Genmutationer som HER2 och BRAF, som kan riktas mot droger, är bara en del av bilden, eftersom experter lär sig att tumörens övergripande biologi också är viktig när det gäller att utforma behandling. År 2015 delade forskare sjukdomen i vad de kallar ”konsensusmolekylära undertyper:” CM1, CM2, CM3 och CM4.
mellan detta nya klassificeringssystem och vänster/höger medvetenhet håller framtida kliniska prövningar större löfte än någonsin. Bland de första uppgifterna är att ta reda på vad sidedness betyder. ”Det är vårt jobb att ta reda på vad det är en surrogat för”, säger Venook. ”Är det en oberoende prognosticator, eller någon form av voodoo vi inte förstår?”
”eventuella framtida kliniska prövningar kommer att stratifiera patienter enligt sidan”, tillägger Salem.
tillämpa nya ideer
men kan denna information användas nu? Först och främst är det viktigt att förstå att högersidig sjukdom inte är en dödsdom. ”Jag har fått patienter att säga” Åh, jag har högersidig cancer. Jag är toast, ” säger Venook. ”Det här är generaliteter, det här är medelvärden. Det finns patienter inom gruppen som klarar sig bra.”I själva verket, om det fångas tillräckligt tidigt, är kirurgi för att ta ut rättssidad sjukdom vanligtvis mindre komplicerad än den som genomförs för vänstersidig kolorektal cancer.
alternativt kan intel vara tröstande för vissa med vänstersidig sjukdom. Medan C. Damon Hecker, en Virginia – baserad verkställande, var mitt i kemo för hans stadium 3 kolorektal cancer, hans fru, Karen, gjorde det mesta av familjeutbildningen, läste tidskriftsartiklar och anslöt sig till Colon Town och andra patientgemenskaper. När hon lärde sig om höger / vänster skillnad, förmedlade hon lyckligtvis nyheterna till sin man — det var trots allt bland de mer uppmuntrande statistiken inför förlusten av nästan en fot av hans vänstra kolon.
”Jag gav inte en s***, för att vara ärlig”, erkänner han — kemoen slog honom hårt. ”Jag var ganska fokuserad på andra saker, men det hjälpte henne.”Hon håller med:” du letar alltid efter en kant.”
När sjukdomen är metastatisk förändras behandlingsalternativen. Salem och Venook använder nu sidedness som en variabel av många, från fall till fall.
först av allt, att lära sig att Erbitux är mer riskfyllt för högersidiga patienter bådar gott på lång sikt. ”Som läkare är det första direktivet att inte skada din patient”, säger Salem. Patientens tankar om livskvalitet och ambitionen med behandling är också mycket viktiga. Ofta nog-och i avsaknad av bekräftade riktlinjer som tyder på att Erbitux inte används i högersidig kolorektal cancer — behandlingsval styrs av biverkningar, som önskan att undvika utslag eller befintliga medicinska tillstånd som högt blodtryck. Erbitux används inte heller i koloncancer som bär KRAS-mutationer.
”Vi kan inte bota de flesta koloncancerpatienter”, medger Salem. ”Men medianöverlevnaden har ökat från sex månader för 20 år sedan till nästan tre år. Den största förändringen är att vi har fler droger. Det är viktigt att få alla terapilinjer. Ju fler tillgängliga alternativ, desto bättre gör du.”
högersidig sjukdom kan också innebära att man väljer kliniska prövningar. ”Vi kan behandla dig mer aggressivt”, säger Venook. Bröstcancerläkemedlet Herceptin, som riktar sig mot ett överuttryck av proteinet HER2, är i försök för kolorektal cancer nu, och immunterapialternativ blommar. Och det borde inte ta lång tid för forskarsamhället att införliva vänster / höger dynamik och de nya molekylära subtyperna i en hel rad nya försök.
”det här är en anledning att se till att du är i kontakt med eller faktiskt ser en läkare vid ett stort centrum”, säger Venook. ”Det här är en utveckling, och de är de människor som vet om det.”
Salem instämmer: ”kliniska prövningar ger dig möjlighet till 2018-terapi.”