Abstrakt
Statinassocierad nekrotiserande autoimmun myosit (NAM) är ett autoimmunt tillstånd som kännetecknas av svår akut debut proximal muskelsvaghet, en mycket hög kreatininkinas (CK) nivå och framträdande myofibernekros och minimal lymfocytisk infiltration på muskelbiopsi. Till skillnad från självbegränsad statinmyopati kräver detta tillstånd vanligtvis aggressiv immunmoduleringsterapi för att hjälpa till att återhämta sig och förhindra framtida funktionshinder. I denna fallrapport presenterar vi en patient som utvecklade progressiv muskelsvaghet efter att ha tagit atorvastatin i ett år. Vid första presentationen var hennes CK-nivå 28 000 U / L. hon diagnostiserades med statinassocierad NAM och började med högdos intravenös solumedrol, mykofenolat och intravenös immunoglobulin (IVIG) terapi. Emellertid utvecklade hon därefter akut bilateral synförlust och höger sida hemineglect; hon diagnostiserades med posterior reversibel encefalopati syndrom (PRES), tros vara en möjlig fördröjd biverkning mot IVIG. IVIG avbröts och patienten behandlades med stödjande terapi. Vid sex månaders uppföljning hade hon signifikant förbättring av muskelstyrka och syn.
1. Introduktion
Statin-associerad myopati har historiskt sett betraktats som en självbegränsad enhet associerad med statinanvändning. Under det senaste decenniet har emellertid en autoimmun variation av statinassocierad myopati erkänts, med olika egenskaper från den självbegränsade sjukdomen; denna immunmedierade enhet kallades ursprungligen statininducerad immunmedierad nekrotiserande myopati (IMNM) och kallas nu vanligtvis statinassocierad nekrotiserande autoimmun myosit (NAM) . Denna typ av myopati kräver vanligtvis aggressiv immunsuppression eller immunmoduleringsbehandling med kortikosteroider och/eller intravenös immunoglobulin (IVIG) – terapi . Även om IVIG i allmänhet tolereras väl och har visat sig bidra till hög återhämtningsgrad , är det inte utan risker . I denna fallrapport presenterar vi en patient som utvecklade posterior reversibel encefalopati syndrom (PRES), tros vara en möjlig fördröjd biverkning att ta emot IVIG för behandling av statinassocierad NAM.
2. Fallpresentation
en 53-årig kvinna med tidigare medicinsk historia av typ 2 diabetes mellitus, hyperlipidemi och depression presenterades för akutavdelningen med progressiv bilateral svaghet under 6 månader. Hon rapporterade svaghet som började i hennes nedre extremiteter och sedan utvecklats till hennes övre extremiteter, påverkar främst hennes proximala muskelstyrka. Hon hade ingen tillhörande domningar eller stickningar, feber, frossa, huvudvärk, utslag eller hudförändringar, ledvärk, eller nyligen skada. Hennes mediciner inkluderade metformin, glyburid, aspirin och sertralin. Hon var också på en högintensiv statin för det gångna året utan några senaste dosförändringar.
fysisk undersökning var signifikant för minskad muskelstyrka med nacke, bilaterala deltoider och quadriceps. Hon verkade ostadig på fötterna med en något breddad gång. Djupa senreflexer, känsla och koordination var intakta i alla extremiteter. Initiala laboratorier var signifikanta för en leukocytos på 12 500 K / cumm, aspartataminotransferas (AST) på 773 U/ L, alanintransferas (ALT) på 763 U/L, erytrocytsedimenteringshastighet (ESR) på 35 mm / H, C-reaktivt protein på 24 mg/ L och markant förhöjt kreatininkinas (CK) på 28 000 U / L. ANA var 1 : 80 titer med ett nukleolärt mönster av Hep-2 indirekt immunofluorescens (IF), och anti-dsDNA-antikroppen var negativ av Crithidia luciliae IF-testet (CLIFT). Magnetic resonance imaging (MRI) av patientens bäcken avslöjade omfattande ödem genom den proximala bäckenmuskulaturen med en symmetrisk fördelning som överensstämmer med myosit (Figur 1). Vidare visade en elektromyogram-och nervledningsstudie diffus och aktiv irritabel myopati, och en muskelbiopsi av vastus lateralis avslöjade nekrotiserande myopati med minimal inflammatorisk infiltration och mhc1-immunfärgning i överensstämmelse med NAM (Figur 2).
(a)
(b)
(a)
(b)
Med tanke på de ovan nämnda resultaten startades patienten på högdos intravenös solumedrol, mykofenolatmofetil och fyra på varandra följande dagar av IVIG för behandling av en nekrotiserande myosit (NM), vilket resulterade i förbättring av kreatininkinas ner till 8000 efter en vecka i terapi. En utökad myositpanel och 3-hydroxi-3-metylglutarylkoenzym-A (även känt som HMG-CoA-reduktas eller HMGCR) antikroppstest resulterade senare med positiv PM/Scl-100-antikropp (genom kvalitativ immunoblot, Arup-laboratorier) och signifikant förhöjd hmgcr-antikroppsnivå (>200 enheter, genom semikvantitativ enzymbunden immunosorbentanalys, Arup-laboratorier), i överensstämmelse med statin-associerad Nam.
ungefär en vecka efter patientens behandlingskurs utvecklade patienten akut bilateral synförlust och höger sida hemineglect. Ett magnetiskt resonansangiogram (mra) i huvudet avslöjade utveckling av diffus arteriell förträngning och oregelbundenhet i överensstämmelse med cerebral vasospasm. Dessutom hade hon områden med signalavvikelse i de bilaterala frontala, parietala och occipitala loberna med diffusionsbegränsning. Samråd med neuroradiologi föreslog att patientens neurologiska fynd överensstämde med PRES (Figur 3), misstänkt för att vara relaterad till en fördröjd reaktion på IVIG-terapi. Patienten startades därefter på nimodipin och magnesium. Efterföljande seriella mra och neurologiska undersökningar avslöjade radiografisk respektive klinisk förbättring. Men hennes vision förbättrades bara minimalt vid den tiden. Hon släpptes med daglig mykofenolat och skickades till en rehabiliteringsanläggning för att fortsätta muskelförstärkning och ambulationsträning. Vid 6 månaders uppföljning rapporterade hon en markant förbättring av fysisk styrka och hennes syn förbättrades signifikant; hennes CK återvände till normala nivåer.
3. Diskussion
baserat på patientens serologiska, histologiska och kliniska fynd ställdes en diagnos av statinassocierad NAM (anti-HMGCR-positiv delmängd). Även om patienten hade en positiv PM / Scl-100-antikropp och en ANA med nukleolärt mönster, hade hon ingen extramuskulär involvering såsom interstitiell lungsjukdom, inflammatorisk ledsjukdom, mekanikerhänder, sklerodactyly eller Raynauds fenomen som vanligtvis skulle ses i en överlappning myosit (OM), Såsom en OM med sklerodermi. Det är dock fortfarande okänt om hon kommer att utveckla ytterligare symtom över tiden. Patienter med en idiopatisk inflammatorisk myopati (IIM) eller autoimmun inflammatorisk myosit (AIM) kan nu mer rutinmässigt klassificeras av deras autoantikroppsmönster associerat med olika sjukdomsegenskaper och behandlingssvar ; vi har emellertid inte kunnat hitta några studier av statin-associerad NAM med en patient som har både anti-HMGCR och anti-PM/Scl-100 antikroppar samtidigt vid tidpunkten för denna rapport.
Statinassocierad Nam är en autoimmun muskelsjukdom (och subtyp av IIM) som kännetecknas av framträdande myofibernekros och minimal lymfocytisk infiltration . Det är starkt förknippat med statinexponering och utvecklingen av HMG-CoA reduktasantikropp, även om det också kan förekomma hos patienter som aldrig har tagit statin . Jämfört med en självbegränsad statinmyopati är statinassocierad Nam oftare associerad med klinisk proximal muskelsvaghet, högre kreatininkinasvärden, HLA-DRB111:01 positivitet, en irritabel myopati på EMG, diffus muskelödem sett på MR och muskelnekros med minimal inflammation vid muskelbiopsi . Det är viktigt att notera att tidpunkten för starten är variabel och kan inträffa även år efter statinexponering . Att helt enkelt avbryta statinbehandlingen i NAM är ofta otillräcklig eftersom muskelskador och nekros ofta fortsätter även efter att statin har upphört . Således kräver de flesta patienter aggressiv immunsuppression eller immunmoduleringsterapi, med första linjens terapi inklusive användning av högdos kortikosteroider och/eller IVIG, liksom andra immunterapier såsom metotrexat, azatioprin, mykofenolat och/eller rituximab, beroende på den enskilda patienten . Intressant verkar ålder spela en roll som svar på terapi, med en ny kohortstudie som fann yngre patienter att ha svårare sjukdom och en sämre prognos jämfört med äldre patienter . Dessutom verkar det som om tidigare och mer intensiv behandling är förknippad med förbättrade resultat . I detta fall behandlades patienten med en kombination av kortikosteroider, IVIG och mykofenolat med tanke på hennes yngre ålder och allvarliga sjukdomspresentation. En ny studie har funnit att humana anti-HMGCR-antikroppar kan inducera muskelsvaghet hos möss och verkar vara direkt patogena mot muskler genom en komplementmedierad mekanism; således kan plasmautbyten och komplementinriktade terapier i framtiden också spela en roll i behandlingen av NAM .
även om inga randomiserade kliniska studier har utförts för att vägleda terapi av statinassocierad NAM, har IVIG visat sig vara en relativt säker och effektiv terapi för detta autoimmuna tillstånd . Vanliga biverkningar inkluderar illamående, huvudvärk och buksmärta, även om dessa reaktioner i allmänhet är milda . IVIG har emellertid också visat sig vara associerad med flera allvarligare biverkningar, inklusive anafylaxi, transfusionsassocierad lungskada och tromboemboliska händelser ; Det finns också några fallrapporter om PRES hos patienter som får IVIG för neurologiska sjukdomar såsom Guillain-Barr–bronkiala och Miller–Fisher syndrom, inklusive ett fall som involverar förbättring av PRES efter IVIG behandlas tidigt med plasmautbyte/immunoadsorptionsterapi . Men från vår granskning av litteraturen har det inte förekommit några publicerade fall av PRES hos en patient som får IVIG för statinassocierad NAM.
i detta fall var patientens initiala symptom på PRES bilateral synförlust. Även om patienten hade en historia av diabetes, visade en dilaterad fundusundersökning ingen retinopati, retinal ischemi eller anterior optisk nervinvolvering. Intraokulära tryck var inom normala intervall, och bilaterala hornhinnor och linser verkade normala. Vidare var en MR av banorna unremarkable, med normala uppträdande optiska nerver och ingen intrakonal massa identifierad. En systemisk vaskulit relaterad till patientens nydiagnostiserade inflammatoriska myosit beaktades också i skillnaden mellan patientens neuroradiografiska fynd; emellertid hade patienten intervallprogression av hyperintensiva lesioner före förbättring (vilket inte förväntas ses under kortikosteroidbehandling). Således, med tanke på de normala orbitala och okulära strukturerna, liksom de onormala intrakraniella avbildningsfynden, ställdes en diagnos av PRES. Dessutom tyder patientens kliniska förlopp på att IVIG kan ha associerats med patientens utveckling av PRES. Patienten utvecklade hyperintensiva lesioner i sina bilaterala occipitala regioner och oregelbundenheter i ryggraden efter att ha fått IVIG-behandling, liknande tidigare rapporterade fall av PRES efter administrering av IVIG (även om den rapporterade tidpunkten för symtomdebut i litteraturen vanligtvis är tidigare, sträcker sig mellan 24 timmar efter initiering av IVIG och 4-7 dagar efter avslutad IVIG-behandling) . Dessutom hade hon inga hypertensiva episoder (eller akuta blodtrycksfluktuationer), njursjukdom, tecken eller symtom på infektion eller elektrolytavvikelser som annars skulle kunna förklara utvecklingen av PRES .
PRES är ett syndrom definierat av neurologiska tecken (oftast huvudvärk, kräkningar och synstörningar) och radiografiska avvikelser (vanligtvis hyperintensitetssignaler på T2-viktad MR-avbildning, särskilt i bilaterala occipitala regioner, ansvariga för synförlust) . Även om lite är känt om patofysiologin bakom denna sjukdomsprocess, har det antagits att plötsliga förändringar i plasmaviskositet inducerad av IVIG-infusion, vasogent ödem och cerebral vasospasm kan leda till utveckling av PRES . Behandling av PRES innebär upphörande av det kränkande medlet (i detta fall var IVIG-kursen redan avslutad över en vecka före symtomdebut) och strikt blodtryckskontroll vid förhöjning . Magnesium (ofta lågt hos patienter med PRES) bör fyllas med tanke på dess (profylaktiska) antikonvulsiva och vasodilaterande effekter . Dessutom behövs ibland kalciumantagonister vid inställning av cerebral vasospasm, vilket var fallet hos vår patient . Förbättring av neurologiska tecken och symtom varierar beroende på den initiala svårighetsgraden av avbildning och typer av komplikationer (t .ex. progression av vasogent ödem till cytotoxiskt ödem och ischemi).
4. Slutsats
denna kliniska fallrapport beskriver två misstänkta läkemedelsinducerade biverkningar (statinassocierad NAM och IVIG-inducerad PRES) hos en enda patient. Vi hoppas att denna rapport kommer att fungera som en viktig påminnelse om att varje medicinering potentiellt kan ha negativa effekter (vanliga, ovanliga och atypiska), att riskerna och fördelarna med varje läkemedelsbehandling måste beaktas och att ovanliga/atypiska biverkningar av till och med kritiska terapeutiska läkemedelsbehandlingar måste erkännas tidigt för att optimera patientvårdsresultaten.
intressekonflikter
författarna förklarar att de inte har några intressekonflikter.
bekräftelser
författarna vill tacka Dr. William H. Yong, MD, Professor i patologi och laboratoriemedicin, vid David Geffen School of Medicine vid UCLA för att tillhandahålla och tolka histopatologiska bilder av detta fall.