Vad som krävs för en hosta för att utvisa slem från luftvägarna

hosta är ett av de vanligaste symptomen för att söka medicinsk vård (1, 2). Om hosta kommer att orsaka så mycket besvär, är det bättre värt det, och det kliniska beviset är att det verkligen är det. Patienter med nedsatt hosta på grund av neuromuskulär sjukdom eller postoperativ sedering lider höga atelektas och lunginflammation på grund av misslyckandet med att rensa utsöndringar från luftvägarna, och det finns bevis för att en ökad hostreflex förbättrar hälsan (3, 4). Chief bland luftvägarna sekret är slem, och, i PNAS, Button et al. (5) analysera de biofysiska kraven för hosta för att separera vidhäftande slem från en luftvägsvägg. Innan du dyker in i detaljerna är det värt att granska vad som är känt om biokemi av slem och de krafter som genereras av hosta.

slem är ett viktigt försvar mot störningar från omvärlden vid våta epitelytor i hela kroppen, inklusive ögonen, luftvägarna, mag-tarmkanalen och urinvägarna. Dess betydelse avslöjas när slembarriären fungerar i störningar som torra ögon eller inflammatorisk tarmsjukdom. Slem är en anmärkningsvärd och protean substans, med egenskaper på gränsen mellan en viskös vätska och ett mjukt elastiskt fast ämne. Dess egenskaper återspeglar främst interaktionerna mellan mucinglykoproteiner (0,5% av massan) med vatten (98% av massan) och salter (1% av massan). Globulära proteiner är också närvarande i normal slem (0,5% av massan i 0,5 kg) men har ingen större inverkan på de fysikaliska egenskaperna hos slem om inte de och DNA är närvarande i onormala mängder under patologiska processer (3). Muciner är mycket stora mycket glykosylerade molekyler, som står för deras ivriga interaktioner med vatten. Utsöndrade muciner polymeriserar i kedjor och nätverk som ger slem sin halvfasta konsistens. De fysikaliska egenskaperna hos slem är emellertid starkt beroende av mucinkoncentration, med utspädd slem som verkar som en vätska och koncentrerad slem som ett fast ämne (6). Vidare är utspädd slem ett utmärkt smörjmedel, medan koncentrerat slem är lim (7 msk -10).

i lungorna drivs ett skikt av slem kontinuerligt från perifera till centrala luftvägar genom att slå cilia på epitelceller som är blandade mellan sekretoriska celler i ett mosaikmönster (Fig. 1, Nedre Högra). Inandade partiklar och patogener landar på slemskiktet och förflyttas av cilia upp i luftstrupen, genom stämbanden och sväljs sedan och rensas av mag-tarmkanalen (Fig. 1, Övre Högra). Topologiskt är lungan en blind säck, så utan clearance av partiklar och patogener med ett mobilt slemskikt skulle dessa material ackumuleras. Däremot är mag-tarmkanalen ett öppet rör genom vilket partiklar och patogener passerar lätt. Slemskiktet genereras genom utsöndring av muciner från ytepitelceller (Fig. 1, nedre höger) och submukosala körtlar (inte illustrerad). Ciliary beating är den primära mekanismen för clearance av slem, med hosta som en reservmekanism när slem ackumuleras i luftvägarna eller fäster vid luftvägsväggar (3, 11).

hosta har studerats i stor utsträckning, så dess mekanism och de krafter som den genererar är välkända (12). En hosta börjar med en snabb inspiration för att fylla lungorna med luft, följt av stängning av glottis, sammandragning av utandningsmusklerna i bröstet och buken för att generera ett högt intratorakalt tryck och den plötsliga öppningen av glottis för att kraftigt utvisa luft från munnen. Under hosta kan intratorakalt tryck nå 200 cmH2O, vilket båda ger drivkraften för luftflöde (upp till 8 L/s) och smalnar de centrala luftvägarna genom kompression (Fig. 1, mitten till höger) för att maximera hastigheten (upp till 28 000 cm/s eller 626 mi/h). Detta utvisar utsöndringar från luftvägarna och in i halsen (svalget) (Fig. 1, Vänster), där de antingen kan sväljas eller expectoreras. Det som hittills varit nästan helt okänt är hur skjuvkraften som genereras av hosta interagerar med vidhäftande slem i luftvägarna.

För att lösa detta problem, Button et al. (5) först utvecklade en konceptuell modell där vidhäftande slem kunde separeras från luftvägsväggen antingen genom sammanhängande eller vidhäftande fel. Sammanhängande misslyckande innebär fraktur av vidhäftande slem genom att fysiskt bryta muciner och andra polymerer i slem, medan vidhäftande misslyckande innebär att separera vidhäftande slem från glycocalyx av de underliggande cellytorna (se figur 1 av ref. 5). Därefter satte de upp en peel-testningsanordning för att mäta den kraft som krävs för att skala ett vidhäftande slemskikt av ett lager av luftvägsepitelceller för att testa sin modell. Detta system användes också för att bedöma rollerna för mucinkoncentration och pH vid bestämning av styrkan hos slemsammanhållning och vidhäftning, och fann att effekterna av mucinkoncentration dominerade över pH inom fysiologiska intervall för dessa två parametrar. Slutligen bedömde de effekterna av terapeutiska metoder såsom slemhydrering med saltlösning, mucinpolymerlys med ett reduktionsmedel för att bryta disulfidbindningar och minska sammanhållning och vidhäftning med ett ytaktivt medel. Var och en av dessa metoder gav nytta när de användes ensamma, och kombinationen av hydrering och mucinlys var särskilt effektiv.

det mobila slemskiktet är ett väsentligt försvar av däggdjurslungor, vilket framgår av mössens död från infektion, inflammation och obstruktion när det stora utsöndrade luftvägsmucinet, Muc5b, raderas (13). Betydelsen av detta försvar för människors hälsa framhävs av det faktum att en överuttryckande allel av MUC5B har valts så starkt att den är närvarande i 20% av Vita (14), som liknar allelfrekvensen för sicklehemoglobin i områden med hyperendemisk malaria. I likhet med sicklehemoglobin kommer skyddet till ett pris eftersom MUC5B-överuttryckande allel är den största riskfaktorn för idiopatisk lungfibros sent i livet, förmodligen som ett resultat av epitelial stamfader utarmning orsakad av proteostas stressen att producera höga nivåer av denna stora och komplexa molekyl (14, 15).

mycket vanligare än de problem som MUC5B-hyperuttryck orsakar vid lungfibros är de centrala roller som slemdysfunktion spelar i obstruktiva sjukdomar i luftvägarna såsom astma, kronisk obstruktiv lungsjukdom (kol) och cystisk fibros (CF). I astma är slemdysfunktion främst på grund av hyperproduktion av det andra utsöndrade luftvägsmucinet, MUC5AC, tillsammans med den onormala närvaron av plasmaproteiner, båda som härrör från inflammation som en del av avvikande patogenförsvar (16). I CF är slemdysfunktion på grund av otillräcklig klorid-och bikarbonattransport i luftvägslumen för att möjliggöra adekvat mucinhydrering och expansion (17). I kol är slemdysfunktion på grund av en kombination av mekanismerna som arbetar i astma och CF, liksom till ciliär dysfunktion, alla inducerade av cigarettrök (3). Vid dessa störningar ackumuleras slem både i stora centrala luftvägar och pluggar små perifera luftvägar. Ackumulerat slem i centrala luftvägar rensas relativt effektivt av hosta eftersom luftflödet på den nivån är högt och slem inte är lika koncentrerat som i perifera luftvägsproppar. Men i små luftvägar avsmalnar luftflödet under hosta perifert och koncentrerat slem påverkas. En radiografisk bildstudie hos personer med astma har visat att perifera luftvägsslemproppar kvarstår i flera år (18). Luftvägar av mellanstorlek och avstånd från luftstrupen är där de fungerar som Button et al. (5) kommer sannolikt att ha störst inverkan. Den noggranna definitionen av krafter som är involverade i att rensa slem som är vidhäftande mot luftvägsväggar genom hosta, kombinerat med analys av interaktionerna mellan nya slemterapier med dessa krafter, kommer att göra det möjligt för oss att härleda fördelarna med den komplexa biologiska försvarsmekanismen som är slemclearance, samtidigt som de negativa effekterna av slemdysfunktion minimeras (19).