10-Jahres-Langzeitüberleben eines metastasierten EGFR-mutierten nicht-kleinzelligen Lungenkrebspatienten

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Vor 10 Jahren genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration Erlotinib in der zweiten und dritten Zeile Einstellungen für nicht ausgewählte Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC). Aktivierende EGFR-Mutationen wurden durch die Analyse von Patientenuntergruppen entdeckt, die auf orale, reversible EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) der ersten Generation ansprachen. Neun randomisierte Phase-III-Chemotherapie-kontrollierte Studien mit EGFR-mutierten NSCLC-naiven Patienten zeigten die Überlegenheit von Gefitinib, Erlotinib und Afatinib in Bezug auf die Ansprechrate und das progressionsfreie Überleben. Die Ansprechrate liegt im Bereich von 70% und das progressionsfreie Überleben beträgt etwa 1 Jahr. Exon-19-In-Frame-Deletionen machen etwa 45% der gesamten EGFR-Mutationen und die Hälfte der sensibilisierenden Mutationen aus . Zielgerichtete Therapien der neuen Generation befinden sich derzeit in der klinischen Entwicklung. Die Behandlungssequenz wird jedoch nach einer ersten Zeile des EGFR-TKI-Regimes bei diesen molekular ausgewählten Patienten noch diskutiert. Wir berichten hier über einen Fall eines Patienten mit metastasiertem EGFR-mutiertem Lungenadenokarzinom, der durch mehrere chirurgische und medizinische Behandlungen ein verlängertes Überleben von 10 Jahren erreichte (Abb. 1).

Unsere Patientin war 60 Jahre alt, als ein chronischer Husten im Januar 2005 zur Diagnose eines rechten Unterlappenadenokarzinoms führte. Sie hatte im Alter von 53 bis 58 Jahren fünf bis sechs Zigarillos pro Tag geraucht, wurde wegen Bluthochdruck behandelt und hatte sich 1999 aus persönlichen Gründen einer Hysterektomie unterzogen. Sie präsentierte einen ersten Perikarderguss mit einer positiven Zytologie. Der Tumor wurde dann gemäß der aktuellen siebten TNM-Klassifikation als Stadium IV (cT4N1pM1a) klassifiziert. So wurde sie mit einem Sechs-Zyklus-Platin-basierten Chemotherapie-Dublett behandelt. Der Tumor fortgeschritten im November 2006 und neue Biopsien zeigten eine E746 A750-Deletion im Exon 19 des EGFR-Gens. Neratinib wurde dann 3 Monate lang erfolglos mit Diarrhö Grad 2 und Ulzerationen der Haut des Zeigefingers Grad 1 verabreicht. Der Tumor entwickelte sich über drei Zyklen von Pemetrexed. Es wurde vorgeschlagen, dass unser Patient an einer Phase-1-Studie teilnimmt, in der ein oraler Signaltransduktionshemmer mit sowohl anti−angiogenen (VEGFR1-3-Hemmung) als auch Anti-HER-Funktionen (HER1, HER2, HER4) getestet wird: BMS690514 . Sie präsentierte Grad 1 Gesichtsfollikulitis, Grad 2 Durchfall und Grad 3 Hypertonie, trotz einer Assoziation von Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor und Thiazid-Diuretikum. Daher wurde die Medikamentendosis um 25% verringert. BMS690514 wurde nach 1 Monat wegen einer Tako-Tsubo-Kardiomyopathie unterbrochen und mit einer halben Dosis wieder aufgenommen. Nach 15-monatiger Behandlung unterzog sich der Patient einem erweiterten chirurgischen Eingriff in einem Kontext bemerkenswerter partieller Reaktion. Tumorreste wurden bei mediastinalen Adenopathien gefunden, die zu einer lokalen Bestrahlung führten. BMS690514 wurde nach einer 5-monatigen adjuvanten Therapie abgesetzt. Interessanterweise zeigten postoperative molekulare Analysen keine EGFR-Mutation, sondern eine Chromosom-7-Polysomie. 1 Jahr später rezidivierte der Tumor in allen Lungenparenchymen. Gefitinib wurde 1 Monat lang erfolglos verabreicht und auf eine sechste Verschreibung von 85% Volldosis-Erlotinib umgestellt (wegen Grad-2-Hauttoxizität). Die Krankheit blieb stabil für 3 Jahre in einem Kontext von überschaubaren Grad 2 Hauttoxizitäten und eine resezierte Haut Basalzellkarzinom. Im Oktober 2013 wurde der Patient in die Phase-1-Studie AZD 9291 aufgenommen, in der dieser orale tägliche irreversible EGFR-Inhibitor getestet wurde. Nach 1 Jahr zeigt sie immer noch eine ausgezeichnete Teilantwort mit ausgezeichneter körperlicher Verfassung und normalen täglichen Aktivitäten.Nach unserem Wissen präsentiert dieser Artikel das längste berichtete Überleben eines metastasierten Lungenkrebspatienten mit EGFR-Mutation. Eine chinesische Patientin mit einem EGFR-mutierten metastasierten Lungenkrebs erreichte ein 8-Jahres-Überleben. Sie wurde mit zwei abwechselnden Sequenzen konventioneller Chemotherapie und Gefitinib behandelt . Mehrere veröffentlichte Fälle berichteten über ein 3-Jahres-Überleben von Patienten mit metastasiertem Lungenkrebs. Alle wurden mit mindestens einer EGFR-TKI-Linie behandelt. Die onkogene Abhängigkeit von EGFR-mutiertem NSCLC-Lungenkrebs ist bekannt: Der Zeitpunkt der ersten TKI-Verabreichung beeinflusst weder die Ansprechrate noch das Gesamtüberleben der Patienten . Im Gegensatz zu In-vitro-Daten gibt es keine klinische Kreuzresistenz zwischen Platinsalzen und EGFR-TKI. Die Reihenfolge der gezielten Therapien und der konventionellen Chemotherapieverabreichung wird jedoch nach der ersten Zeile noch diskutiert. In: Mok et al. kürzlich berichtet, dass nach Fortschreiten der Gefitinib-Erstlinientherapie die Standardchemotherapie allein ohne Fortsetzung von Gefitinib die bevorzugte Zweitlinientherapie sein sollte.

Rund 60% der Patienten, die durch EGFR-TKI der ersten Linie fortschreiten, entwickeln eine Resistenzmutation wie T790M. EGFR-TKI der zweiten Generation wie Afatinib und Dacomitinib konnten keine signifikante erworbene Resistenz gegen Erlotinib und Gefitinib überwinden . CO1686 und AZD9291 sind EGFR-TKI der dritten Generation, die irreversibel an EGFR-sensibilisierende Mutationen sowie die erworbene T790M-Mutation mit hoher Selektivität im Vergleich zu Wildtyp-EGFR binden können . Andere Resistenzmechanismen können eine C-Met– oder HER2-Amplifikation, eine phänotypische Transformation in kleinzelligen Krebs oder einen epithelial-mesenchymalen Übergang implizieren. 20% der molekularen Resistenzmechanismen gegen EGFR-TKI sind noch unbekannt. Der vorliegende Fall ist hinsichtlich der EGFR-Hemmung von Wert. Unsere Patientin zeigte eine primäre Resistenz gegen Neratinib, ihr anfängliches EGFR-TKI (ein Pan-HER-Inhibitor mit unbestreitbarer Aktivität bei Brustkrebs). Dieses Versagen steht im Einklang mit der fehlenden Aktivität von Neratinib bei klassischen EGFR-sensibilisierenden Mutationen (d. h. Exon-19- und Exon-21-Mutationen). Eine Phase-II-Studie konnte keine klinische Relevanz dieses irreversiblen Pan-HER-Inhibitors der zweiten Generation bei Lungenkrebspatienten bestätigen . Der Patient wurde dann BMS690514 Verbindung ausgesetzt. Dies ist ein pleiotroper Signaltransduktionshemmer mit unbestreitbarer Aktivität bei EGFR-sensibilisierenden Mutationen, bei dem die Entwicklung jedoch nach einer randomisierten Phase-II-Studie im Vergleich zu Erlotinib gestoppt wurde, die ähnliche Wirksamkeitsauslesungen, aber eine erhöhte Toxizität zeigte. Interessanterweise wurde die anfängliche EGFR-Mutation nach der Operation nicht gefunden (Sanger-Sequenzierung). Wir haben Gefitinib im Jahr 2010 aus drei Hauptgründen eingeführt: 1) Der Tumor beherbergte eine Exon 19 EGFR-Deletion im Jahr 2006; 2) das Fehlen einer EGFR-Mutation in der chirurgischen Probe von 2008 hängt wahrscheinlich mit dem Kontext der begleitenden ausgezeichneten partiellen Reaktion zusammen (der EGFR-Klon war zu diesem Zeitpunkt wahrscheinlich ein geringfügiger Klon); und 3) Der Patient hatte von BMS690514 profitiert, das auch ein EGFR-Inhibitor ist. Nach einem Rückfall wurde der Patient ohne Erfolg Gefitinib ausgesetzt, aber durch Erlotinib ausreichend kontrolliert. Die wahrscheinlichsten Erklärungen für die mangelnde Wirksamkeit von 250 mg Gefitinib gegenüber der klaren Aktivität mit 100 mg Erlotinib sind wie folgt: 1) suboptimale Plasmaexposition mit Gefitinib ; und 2) Kreuzresistenz zwischen EGFR-TKIs. In der Tat berichten drei veröffentlichte Fälle über eine signifikante Wirksamkeit von Erlotinib bei Gefitinib-resistentem Lungenkrebs . Insgesamt erzielte unser Patient durch sequentielle EGFR-Inhibitoren drei progressionsfreie Überlebensraten von mehr als 1 Jahr in der vierten, sechsten bzw. siebten Zeile. Die aktuelle Wirksamkeit des AZD9291 EGFR-TKI der dritten Generation in diesem Fall von stimmt mit den kürzlich berichteten klinischen Ergebnissen überein. Schließlich muss der sehr ausgedehnte chirurgische Eingriff, der 3 Jahre nach der Erstdiagnose durchgeführt wurde, ein Schlüsselpunkt für das langfristige Überleben unseres Patienten gewesen sein. In der Tat könnte die Operation durch die Verringerung der Tumorlast eine Verringerung der Anzahl der verbleibenden EGFR-Resistenzklone ermöglicht haben, wodurch der Rückfall verzögert und ein tumorfreies Intervall von 2 Jahren ermöglicht wurde.

Trotz der Einschränkungen eines Fallberichts bietet dieses Langzeitüberleben eines EGFR-mutierten metastasierten NSCLC-Patienten ein Beispiel für eine optimale therapeutische Sequenz. Prospektive klinische Studien sind daher gerechtfertigt, um eine solche sequentielle Therapie und ihren Zeitpunkt zu validieren.