Zusammenfassung
Ziel. Wir führten eine systematische Überprüfung der Literatur durch, um die Auswirkungen von Alpha-Liponsäure auf die symptomatische periphere Neuropathie bei Patienten mit Diabetes mellitus zu bewerten. Forschungsdesign und -methoden. Die Datenbanken MEDLINE und EMBASE wurden mit den Stichworten „Liponsäure“, „Thioctsäure“, „diabet*“ sowie den Teilbegriffen „Thioctsäure“ und „Diabetes mellitus“ durchsucht. Randomisierte kontrollierte Studien, die den TSS-Score als Ergebnismaß verwendeten, wurden ausgewählt und auf ihre methodische Qualität hin bewertet. Studienauswahl und Qualitätsbewertung wurden unabhängig von drei Beobachtern durchgeführt. Suchergebnisse. Insgesamt ergab die gepoolte standardisierte mittlere Differenz, die aus allen Studien geschätzt wurde, eine Reduktion der TSS-Werte von -2,26 (KI: -3,12 bis -1,41; ) zugunsten der Verabreichung von Alpha-Liponsäure. Subgruppenanalysen der oralen Verabreichung (-1,78 KI: -2,45 bis -1,10; ) und intravenösen Verabreichung (-2,81 KI: -4,16 bis -1,46; ) bestätigt die Robustheit des Gesamtergebnisses. Rückschlüsse. Bei intravenöser Verabreichung in einer Dosierung von 600 mg / Tag über einen Zeitraum von 3 Wochen führt Alpha-Liponsäure zu einer signifikanten und klinisch relevanten Verringerung der neuropathischen Schmerzen (Empfehlungsgrad A). Es ist unklar, ob die signifikanten Verbesserungen, die nach 3-5 Wochen oraler Verabreichung bei einer Dosierung von >600 mg / Tag beobachtet wurden, klinisch relevant sind.
1. Einleitung
Neuropathie ist eine mikrovaskuläre Komplikation des Diabetes mellitus, die zu erheblicher Morbidität und verminderter Lebensqualität führt . Periphere Neuropathie kann als Kribbeln, Brennen, Schmerzen, Krämpfe, Parästhesien oder Taubheitsgefühl auftreten. Es gibt überwältigende Beweise dafür, dass die Entwicklung von mikrovaskulären Komplikationen mit dem Grad der Glukose-Dysregulation über einen langen Zeitraum zusammenhängt . Hyperglykämie induziert eine erhöhte Produktion von freien Sauerstoffradikalen in den Mitochondrien (oxidativer Stress), was zur Aktivierung der vier bekannten Wege führt, die für hyperglykämische Schäden verantwortlich sind: die Wege Polyol, Hexosamin, Proteinkinase C und AGE . Dies führt zu Schäden an Endothel- und neuronalen Zellen.
Neuropathische Schmerzen sind schwer zu behandeln, und Standardanalgetika sind normalerweise nicht wirksam genug . Die Medikamente, die derzeit zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen bei Patienten mit Diabetes eingesetzt werden, umfassen hauptsächlich Antidepressiva, Antiepileptika und Opioide. Diese Medikamente sind in ihrer Wirksamkeit begrenzt, sie haben erhebliche Nebenwirkungen und sie haben keinen Einfluss auf die Prozesse, durch die Hyperglykämie zu Zellschäden führt . Antioxidantien wie Alpha-Liponsäure könnten theoretisch bei der Behandlung von diabetischer Neuropathie wirksam sein. 1951 wurde Alpha-Liponsäure als Coenzym im Tricarbonsäurezyklus (Krebs-Zyklus) identifiziert . Alpha-Liponsäure ist auch ein starkes Antioxidans, von dem berichtet wird, dass es diabetische mikro- und makrovaskuläre Komplikationen in Tiermodellen reduziert und verhindert . Eine aktuelle Studie an Menschen mit Typ-1-Diabetes mellitus zeigte eine Normalisierung der erhöhten Altersbildung und eine Reduktion des Hexosaminweges . Durch die Verhinderung der durch Hyperglykämie verursachten Schäden kann Alpha-Liponsäure nicht nur eine analgetische Behandlung sein, sondern auch die Nervenfunktion verbessern. Darüber hinaus zeigen neuere Erkenntnisse, dass Alpha-Liponsäure die neuronale Schmerzempfindlichkeit verringert, indem sie neuronale T-Typ-Calciumkanäle selektiv hemmt . Darüber hinaus hat Alpha-Liponsäure im Vergleich zu den derzeit verwendeten Medikamenten nur wenige Nebenwirkungen . In Deutschland ist Alpha-Liponsäure zur Behandlung von diabetischen neuropathischen Schmerzen zugelassen und von den Krankenkassen übernommen, aber die Verwendung wurde anderswo nicht weit verbreitet.Eine frühere Metaanalyse von vier randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) zu Alpha-Liponsäure (600 mg / Tag) bei Patienten mit Diabetes und neuropathischen Schmerzen ergab, dass eine dreiwöchige Behandlung mit intravenöser Alpha-Liponsäure (600 mg/ Tag) zu einer signifikanten Abnahme der berichteten neuropathischen Schmerzen führte . Studien, die die Wirkung der oralen Verabreichung untersuchten, wurden jedoch nicht eingeschlossen. Darüber hinaus erfüllte die Metaanalyse nicht die methodischen Kriterien von Cochrane für systematische Reviews. Ein Protokoll für eine vorgeschlagene systematische Überprüfung finden Sie in der Cochrane Library . Vor kurzem haben wir eine qualitative systematische Überprüfung der Literatur durchgeführt . Darüber hinaus war es unser Ziel, die Literaturrecherche zu erweitern und eine quantitative Metaanalyse durchzuführen. Ziel dieser Metaanalyse war es, die Auswirkungen der intravenösen und oralen Verabreichung von Alpha-Liponsäure im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit symptomatischer peripherer diabetischer Neuropathie zu bewerten.
2. Forschungsdesign und -methoden
2.1. Literatursuche
Im November 2010 führten drei der Autoren (GSM, AA und NK) eine Suche nach relevanten Publikationen in der elektronischen Datenbank MEDLINE mit der Suchmaschine PubMed und EMBASE durch. Die in MEDLINE verwendete Suchstrategie verwendete die Begriffe „Liponsäure“, „Thioctsäure“ und „diabet *“ sowie die Suchbegriffe „Thioctsäure“ und „Diabetes mellitus“: (((Liponsäure ODER Thioctsäure ODER Thioctsäure ) UND (diabete* ODER diabeti* ODER diabeto* ODER Diabetes mellitus)) UND ((clinical AND trial ) ODER clinical trials ODER clinical trial ODER random* ODER random allocation ODER therapeutic use)). Eine ähnliche Suchstrategie wurde in EMBASE verwendet: ((Liponsäure ODER Thioktsäure) UND (Diabetes mellitus ODER Diabetiker*) UND (/lim ODER /lim ODER /lim ODER /lim ODER /lim)). Alle Autoren erzielten die gleichen Ergebnisse.
2.2. Studienauswahl
Für die Studienauswahl wurden die folgenden Einschlusskriterien verwendet: (1) RCTs zu Alpha-Liponsäure, (2) eine Studienpopulation bestehend aus Patienten mit Diabetes mellitus und peripheren neuropathischen Schmerzen und (3) Verwendung des Total Symptom Score (TSS) als Ergebnismaß. Die Sprache war keine Einschränkung. GSM, AA und NK identifizierten unabhängig voneinander Studien, die in die Überprüfung aufgenommen werden sollten, indem sie die aus den Datenbanken heruntergeladenen Titel und Abstracts überprüften. Anschließend fand ein Konsensmeeting statt, um etwaige Meinungsverschiedenheiten beizulegen. Die endgültige Entscheidung, eine Studie einzubeziehen oder auszuschließen, basierte auf dem vollständigen Text des Artikels. Die Referenzlisten der identifizierten Studien wurden überprüft, um weitere potenziell in Frage kommende Studien zu ermitteln. Unveröffentlichte Daten und Konferenzberichte wurden von dieser Überprüfung ausgeschlossen.
2.3. Methodische Qualitätsbewertung
Die oben genannten Autoren bewerteten die Qualität jeder Studie unabhängig anhand des vom niederländischen Cochrane-Zentrum entwickelten standardisierten Bewertungsformulars für RCTs und systematische Reviews (http://www.cochrane.nl/) (Tabelle 1). Levels of evidence and recommendation grades were applied according to the Oxford Centre of Evidence-based Medicine, version 2001 (http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025/).
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2.4. Ergebnismaß
Das primäre Ergebnismaß in dieser Metaanalyse war der Total Symptom Score (TSS). Das TSS ist ein Fragebogen, in dem der Patient gebeten wird, die Intensität (abwesend, leicht, mittelschwer, schwer) und die Häufigkeit (hin und wieder oft kontinuierlich) von vier Symptomen (Schmerzen, Brennen, Parästhesien, Taubheit) zu bewerten, was zu einer skalierten Punktzahl führt, in der 0 keine Symptome bedeutet und 14, 64 bedeutet, dass alle vier Symptome schwerwiegend und mehr oder weniger kontinuierlich vorhanden sind (Tabelle 2). A 30% change on this scale is considered to be clinically relevant (or ≥2 points in patients with a starting score ≤4 points) .
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2.5. Statistische Analyse
Zum Zweck dieser Metaanalyse wurden Gesamtergebnisse basierend auf TSS-Scores für die orale und intravenöse Verabreichung von Alpha-Liponsäure und Placebo kombiniert. Die Metaanalyse wurde mit der RevMan5-Software (Nordic Cochrane Centre, Cochrane Collaboration) durchgeführt. Die Statistik wurde verwendet, um die statistische Heterogenität zu bewerten . An wurde als Heterogenität bezeichnet. Bei Heterogenität wurde ein Random-Effect-Modell verwendet, bei Abwesenheit von Heterogenität ein Fixed-Effect-Modell. Die inverse Varianzmethode wurde verwendet, um die Punktzahlen einzelner Studien abzuwägen. Wenn möglich, wurden die Autoren der Studie kontaktiert, um die Daten zu klären. Studien wurden von der Metaanalyse ausgeschlossen, wenn nicht genügend Informationen zur Verfügung gestellt wurden, um eine Standardfehlerberechnung zu ermöglichen. Anschließend wurde die Mantel–Haenszel-Methode angewendet, um gepoolte Effektgrößen abzuschätzen. Um die Robustheit unserer Ergebnisse zu untersuchen, führten wir die folgenden a priori spezifizierten Subgruppenanalysen durch: intravenöse und orale Verabreichung von Alpha-Liponsäure im Vergleich zu Placebo.
Wir haben uns an die QUOROM-Richtlinien für die Berichterstattung von Metaanalysen randomisierter Studien gehalten.
3. Ergebnisse
3.1. Identifizierung und Auswahl von Studien
Die Suche ergab 242 Publikationen in Medline und 112 in Embase (Abbildung 1). Die 112 in Embase gefundenen Publikationen wurden auch in Medline identifiziert. Nach Überprüfung der Titel und Abstracts der 242 Publikationen wurden 10 randomisierte, placebokontrollierte Studien zu Alpha-Liponsäure bei Patienten mit diabetischen neuropathischen Schmerzen ausgewählt . Nach dem Lesen der vollständigen Artikel wurden zwei Studien ausgeschlossen , da sie sich mit den Auswirkungen von Alpha-Liponsäure auf die autonome statt auf die diabetische Neuropathie befassten. Zwei Studien wurden ausgeschlossen, da das TSS nicht als Ergebnismaß verwendet wurde. Es gab keine Meinungsverschiedenheiten zwischen den Gutachtern bezüglich der für die Aufnahme ausgewählten Studien.
Flussdiagramm.
3.2. Methodische Qualitätsbewertung
Eine Übersicht über die methodische Qualitätsbewertung ist in Tabelle 1 dargestellt. Vier der RCTs waren von guter methodischer Qualität (Stufe 1b). Zwei RCTs hatten erhebliche methodische Einschränkungen (Stufe 2b). Die Studie von Liu et al. wurde aufgrund inakzeptabler methodischer Einschränkungen von unserer Metaanalyse ausgeschlossen, einschließlich des Fehlens von Zuordnungsverschweigerung und Verblindung. Die Studie von Ziegler et al. wurde für die Aufnahme trotz Ausschluss Bias aufgrund selektiver Verlust Follow-up in Betracht gezogen, aber der Artikel nicht genügend Informationen Standardfehlerberechnung zu ermöglichen. Die Autoren der Studie wurden kontaktiert, um die Daten zu klären, reagierten jedoch nicht auf wiederholte Anfragen. Daher wurde auch diese Studie von der Metaanalyse ausgeschlossen.
3.3. Deskriptive Analysen ausgewählter randomisierter kontrollierter Studien
Schließlich wurden vier RCTs in unsere systematische Überprüfung und Metaanalyse einbezogen. Die Studienpopulationen in den vier ausgewählten RCTs bestanden alle aus Patienten mit peripherer diabetischer Neuropathie . Die Altersspanne lag zwischen 18 und 74 Jahren, und die meisten der eingeschlossenen Patienten hatten Typ-2-Diabetes mellitus. Die Wirkungen von oral verabreichter Alpha-Liponsäure wurden in zwei Studien und die intravenöse Verabreichung in zwei weiteren Studien untersucht (Tabelle 3). In zwei Studien wurden mehrere Dosisvergleiche durchgeführt. Die Dosierung von Alpha-Liponsäure lag zwischen 100 und 1800 mg pro Tag. Intravenöse Alpha-Liponsäure wurde drei Wochen lang verabreicht, und die orale Verabreichung variierte zwischen drei Wochen und sechs Monaten.
In allen Studien wurde eine signifikante Verbesserung der TSS-Werte berichtet. In diesen Studien wurde eine durchschnittliche 50% ige Reduktion des TSS bei oraler oder intravenöser Verabreichung von mindestens 600 mg pro Tag beobachtet. Im Vergleich zu den Probanden in den Kontrollgruppen lag die Reduktion des TSS jedoch tatsächlich unter dem klinisch relevanten Schwellenwert von 30% , da auch das TSS in der Kontrollgruppe abnahm. Dies zeigte sich besonders in den Studien, in denen Alpha-Liponsäure oral verabreicht wurde. In einer Studie, in der die Alpha-Liponsäure intravenös verabreicht wurde, zeigte die Interventionsgruppe eine mehr als 30% ige Reduktion des TSS im Vergleich zur Kontrollgruppe . Dosierungen höher als 600 mg pro Tag führten nicht zu einer weiteren Verbesserung des TSS und führten zu einer größeren Inzidenz von Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Schwindel. Die Nebenwirkungen, die bei Dosierungen ≤600 mg pro Tag beobachtet wurden, unterschieden sich nicht von denen unter Placebo. Eine Sicherheitsanalyse der Behandlung mit Alpha-Liponsäure über einen Zeitraum von 4 Jahren bei diabetischer Polyneuropathie zeigte, dass sich die Verträglichkeit der Behandlung und die Abbrüche aufgrund mangelnder Verträglichkeit zwischen Placebo- und Behandlungsgruppen nicht unterschieden. Die Raten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse waren jedoch bei Alpha-Liponsäure höher (38.1%) als unter Placebo (28,0%) . Von allen berichteten unerwünschten Ereignissen wurden nur Herzfrequenz- und Rhythmusstörungen bei Patienten, die mit Alpha-Liponsäure behandelt wurden, signifikant häufiger beobachtet als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (6, 9% gegenüber 2, 7%, 0, 047) .
3.4. Meta-Analyse
Insgesamt ergab die gepoolte standardisierte mittlere Differenz, die aus allen Studien geschätzt wurde, eine Reduktion der TSS-Werte von -2,26 (KI: -3,12 bis -1,41; ) zugunsten der Verabreichung von Alpha-Liponsäure (Tabelle 4). Das Ergebnis der Subgruppenanalysen der oralen Verabreichung (-1,78 KI: -2,45 bis -1,10; ) und intravenöse Verabreichung (-2,81 KI: -4,16 bis -1,46; ) bestätigten die Robustheit des Gesamtergebnisses (Tabellen 5 und 6).
4. Diskussion
Basierend auf den vier hier eingeschlossenen randomisierten, placebokontrollierten Studien der Stufe 1b gibt es Hinweise darauf, dass Alpha-Liponsäure bei Verabreichung über einen Zeitraum von drei Wochen eine signifikante und klinisch relevante Abnahme der neuropathischen Schmerzen verursacht bei einer Dosierung von 600 mg pro Tag (Empfehlungsgrad A). Die signifikanten Verbesserungen, die nach oraler Verabreichung von Alpha-Liponsäure über einen Zeitraum von 3-5 Wochen bei einer Dosierung von ≥600 mg pro Tag beobachtet wurden, sind jedoch wahrscheinlich nicht klinisch relevant, da die Reduktion des TSS tatsächlich unter der als klinisch relevant angesehenen Schwelle von 30% lag. Derzeit gibt es keine Veröffentlichungen, in denen die Auswirkungen einer Langzeitbehandlung mit intravenöser oder oraler Liponsäure dargestellt werden.
Die RCTs werden in erster Linie von einer einzigen deutschen Forschungsgruppe durchgeführt. Eine Reihe dieser Studien waren multizentrische Studien, an denen deutsche sowie russische, israelische und kroatische Patienten teilnahmen. Vermutlich gibt es keine Überschneidungen zwischen diesen Patientenpopulationen. Alle Studien wurden von einem Pharmaunternehmen gesponsert, das Alpha-Liponsäure herstellte. Einige der Autoren erhielten Gehälter von diesem Unternehmen, außerdem hatte das Pharmaunternehmen auch Vertreter, die für mehrere dieser Studien im Beratungsgremium saßen.
Es ist auffällig, dass klinisch relevante Effekte auf neuropathische Schmerzen bereits nach 3-5 Wochen Alpha-Liponsäure-Verabreichung beobachtet werden. Dies ist unerwartet schnell für eine antioxidative Nahrungsergänzung. Dies kann durch die selektive Modulation neuronaler T-Typ-Calciumkanäle durch Alpha-Liponsäure erklärt werden . In Studien zur diabetischen autonomen Neuropathie wurden je nach Studiendesign Effekte von Alpha-Liponsäure nach 8-16 Wochen beobachtet.
Die enthaltenen RCTs wurden nicht für neuropathische Schmerzen entwickelt. Individuelle Scores zu jedem der vier Symptome des TSS (Schmerzen, Brennen, Parästhesien, Taubheitsgefühl) waren aus den eingeschlossenen Studien nicht verfügbar.
Leider wurden noch keine Ergebnisse für die Verabreichung über einen längeren Zeitraum veröffentlicht. Die anhaltende, langfristige Wirksamkeit einer Behandlung ist von größter Bedeutung für chronische Erkrankungen wie diabetische Neuropathie.
Schließlich wird eine Metaanalyse wahrscheinlich unter Publikationsverzerrungen, methodischen Mängeln und Heterogenität leiden. Wir hielten die Wahrscheinlichkeit einer Verzerrung auf ein Minimum, indem wir vor Beginn dieser Studie ein detailliertes Protokoll entwickelten, eine sorgfältige Suche nach veröffentlichten Studien durchführten und explizite Methoden für die Studienauswahl, Datenextraktion und Datenanalyse verwendeten. Außerdem untersuchten wir die Gesamtheit der randomisierten Evidenz unter Einbeziehung aller relevanten ordnungsgemäß randomisierten Studien.
Wir schließen daraus, dass die intravenöse Verabreichung von Alpha-Liponsäure kurzfristig zu signifikanten und klinisch relevanten Verbesserungen der symptomatischen peripheren diabetischen Neuropathie führt. Die Ergebnisse, die wir präsentieren, sind ermutigend genug, um intravenöse Alpha-Liponsäure für die Behandlung von diabetischer Neuropathie bei Patienten in Betracht zu ziehen, die nicht auf die übliche Therapie ansprechen. Es ist unklar, ob die signifikanten Verbesserungen bei der oralen Verabreichung von Alpha-Liponsäure klinisch relevant sind. Zusätzliche Forschung von längerer Dauer unter Verwendung einer informativen neuropathischen Schmerzskala wird notwendig sein, um die Auswirkungen beider Wege zu untersuchen.
Beitrag der Autoren
G. S. Mijnhout entwickelte die Suchstrategie, führte Datenbanksuche und Auswahl von Studien und die methodische Qualitätsbewertung durch und schrieb das Manuskript; B. J. Kollen war verantwortlich für die statistische Methodik der Studie, führte statistisches Pooling durch und editierte das Manuskript; A. Alkhalaf und N. Kleefstra führten Datenbanksuche, Auswahl von Studien und methodische Qualitätsbewertung durch und editierten das Manuskript; H. J. G. Bilo editierte das Manuskript und war verantwortlich für die kritische Bewertung und endgültige Genehmigung des Manuskripts. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.
Interessenkonflikt
Die Autoren haben keinen Interessenkonflikt offenzulegen.
Danksagung
Die Autoren danken Dr. A. Reznichenko vom Nierenzentrum, Abteilung für Innere Medizin, Universitätsklinikum Groningen, Niederlande, für ihre Bereitschaft, die russische Publikation von Strokov et al. . Sie danken auch Ning Qu, M.D. Ph.D., von der Abteilung für Herz-Thorax-Chirurgie des Universitätsklinikums Groningen, Niederlande, für seine Bereitschaft, die chinesische Veröffentlichung von Liu et al. .