Übung / Trainingbearbeiten
Es wird angenommen, dass viele biochemische Anpassungen der Skelettmuskulatur, die während eines einzelnen Trainings oder einer längeren Trainingsdauer stattfinden, wie eine erhöhte mitochondriale Biogenese und Kapazität, ein erhöhtes Muskelglykogen und eine Zunahme von Enzymen, die auf die Glukoseaufnahme in Zellen wie GLUT4 und Hexokinase II spezialisiert sind, teilweise durch AMPK vermittelt werden, wenn es aktiviert wird. Darüber hinaus können jüngste Entdeckungen möglicherweise eine direkte AMPK-Rolle bei der Erhöhung der Blutversorgung trainierter / trainierter Muskelzellen durch Stimulierung und Stabilisierung sowohl der Vaskulogenese als auch der Angiogenese nahelegen. Zusammengenommen treten diese Anpassungen höchstwahrscheinlich als Ergebnis einer vorübergehenden und anhaltenden Zunahme der AMPK-Aktivität auf, die durch eine Erhöhung des AMP: ATP-Verhältnisses während einzelner Trainingseinheiten und Langzeittrainings hervorgerufen wird.
Während eines einzelnen akuten Trainings ermöglicht AMPK den kontrahierenden Muskelzellen, sich an die Energieherausforderungen anzupassen, indem die Expression von Hexokinase II, die Translokation von GLUT4 zur Plasmamembran, die Glukoseaufnahme und die Glykolyse stimuliert werden. Wenn Anfälle von Bewegung durch ein langfristiges Trainingsprogramm fortsetzen, AMPK und andere Signale werden Muskelanpassungen erleichtern, indem sie die Muskelzellaktivität zu einem metabolischen Übergang eskortieren, was zu einem Fettsäureoxidationsansatz zur ATP-Erzeugung im Gegensatz zu einem glykolytischen Ansatz führt. AMPK erreicht diesen Übergang zum oxidativen Metabolismus durch Hochregulierung und Aktivierung oxidativer Enzyme wie Hexokinase II, PPARalpha, PPARdelta, PGC-1, UCP-3, Cytochrom C und TFAM.
Die AMPK-Aktivität nimmt mit zunehmendem Training zu, und der LKB1 / MO25 / STRAD-Komplex wird als der Haupt-Upstream-AMPKK der 5′-AMP-aktivierten Proteinkinase angesehen, die die α-Untereinheit von AMPK bei Thr-172 phosphoryliert. Diese Tatsache ist rätselhaft, wenn man bedenkt, dass, obwohl gezeigt wurde, dass der AMPK-Proteingehalt im Skelettgewebe mit Ausdauertraining zunimmt, sein Aktivitätsniveau mit Ausdauertraining sowohl in trainiertem als auch in untrainiertem Gewebe abnimmt. Derzeit ist die Aktivität von AMPK unmittelbar nach einem 2-stündigen Training einer ausdauertrainierten Ratte unklar. Es ist möglich, dass ein direkter Zusammenhang zwischen der beobachteten Abnahme der AMPK-Aktivität im ausdauertrainierten Skelettmuskel und der offensichtlichen Abnahme der AMPK-Reaktion auf Bewegung mit Ausdauertraining besteht.
Kontroverse über die Rolle von AMPK bei der Anpassung des Trainingstrainings
Obwohl die AMPKalpha2-Aktivierung als wichtig für die mitochondriale Anpassung an das Training angesehen wurde, widerspricht eine kürzlich durchgeführte Studie, die die Reaktion auf das Training bei AMPKa2-Knockout-Mäusen untersucht, dieser Idee. Ihre Studie verglich die Reaktion auf das Training mehrerer Proteine und Enzyme in Wildtyp- und AMPKalpha2-Knockout-Mäusen. Und obwohl die Knockout-Mäuse niedrigere basale Marker der Mitochondriendichte (COX-1, CS und HAD) aufwiesen, nahmen diese Marker nach dem Training ähnlich zu wie die Wildtyp-Mäuse. Diese Ergebnisse werden durch eine andere Studie unterstützt, die auch keinen Unterschied in der mitochondrialen Anpassung an das Training zwischen Wildtyp- und Knockout-Mäusen zeigt.
Maximale Lebensdauerbearbeiten
Michael Ristow und Kollegen haben gezeigt, dass das C. elegans-Homolog von AMPK, aak-2, für die Verlängerung der Lebensdauer in Zuständen der Glukoserestriktion erforderlich ist, die einen Prozess namens Mitohormese vermitteln.
Lipidstoffwechselbearbeiten
Eine der Auswirkungen von Bewegung ist eine Erhöhung des Fettsäurestoffwechsels, der der Zelle mehr Energie liefert. Einer der Schlüsselwege bei der Regulation der Fettsäureoxidation durch AMPK ist die Phosphorylierung und Inaktivierung der Acetyl-CoA-Carboxylase. Acetyl-CoA-Carboxylase (ACC) wandelt Acetyl-CoA in Malonyl-CoA um, einen Inhibitor der Carnitinpalmitoyltransferase 1 (CPT-1). CPT-1 transportiert Fettsäuren zur Oxidation in die Mitochondrien. Die Inaktivierung von ACC führt daher zu einem erhöhten Fettsäuretransport und einer anschließenden Oxidation. Es wird auch angenommen, dass die Abnahme von Malonyl-CoA als Folge von Malonyl-CoA-Decarboxylase (MCD) auftritt, die durch AMPK reguliert werden kann. MCD ist ein Antagonist von ACC, der Malonyl-CoA zu Acetyl-CoA decarboxyliert, was zu einer verminderten Malonyl-CoA und einer erhöhten CPT-1- und Fettsäureoxidation führt.AMPK spielt auch eine wichtige Rolle im Fettstoffwechsel in der Leber. Es ist seit langem bekannt, dass hepatisches ACC in der Leber durch Phosphorylierung reguliert wird. AMPK phosphoryliert und inaktiviert auch die 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coa-Reduktase (HMGCR), ein Schlüsselenzym bei der Cholesterinsynthese. HMGR wandelt 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA, das aus Acetyl-CoA hergestellt wird, in Mevalonsäure um, die dann mehrere weitere Stoffwechselschritte zurücklegt, um Cholesterin zu werden. AMPK hilft daher, die Fettsäureoxidation und die Cholesterinsynthese zu regulieren.
Glukosetransport
Insulin ist ein Hormon, das den Glukosespiegel im Körper reguliert. Wenn der Blutzucker hoch ist, wird Insulin aus den Langerhans-Inseln freigesetzt. Insulin erleichtert dann unter anderem die Aufnahme von Glukose in die Zellen durch erhöhte Expression und Translokation des Glukosetransporters GLUT-4. Unter Übungsbedingungen ist der Blutzuckerspiegel jedoch nicht unbedingt hoch und Insulin wird nicht unbedingt aktiviert, dennoch können die Muskeln Glukose einbringen. AMPK scheint zum Teil für diese belastungsinduzierte Glukoseaufnahme verantwortlich zu sein. Goodyear et al. beobachtet, dass mit Übung die Konzentration von GLUT-4 in der Plasmamembran erhöht wurde, aber in den mikrosomalen Membranen abnahm, was darauf hindeutet, dass Übung die Translokation von vesikulärem GLUT-4 zur Plasmamembran erleichtert. Während akutes Training die GLUT-4-Translokation erhöht, erhöht Ausdauertraining die Gesamtmenge an verfügbarem GLUT-4-Protein. Es wurde gezeigt, dass sowohl die elektrische Kontraktion als auch die Behandlung mit AICA-Ribonukleotid (AICAR) die AMPK-Aktivierung, die Glukoseaufnahme und die GLUT-4-Translokation im perfundierten Rattenhintergliedmuskel erhöhen und die belastungsinduzierte Glukoseaufnahme mit AMPK verbinden. Chronische AICAR-Injektionen, die einige der Auswirkungen des Ausdauertrainings simulieren, erhöhen auch die Gesamtmenge an GLUT-4-Protein in der Muskelzelle.
Zwei Proteine sind essentiell für die Regulation der GLUT-4–Expression auf Transkriptionsebene – myocyte Enhancer Factor 2 (MEF2) und GLUT4 Enhancer Factor (GEF). Mutationen in den DNA-Bindungsregionen für eines dieser Proteine führen zu einer Ablation der Transgen-GLUT-4-Expression. Diese Ergebnisse führten 2005 zu einer Studie, die zeigte, dass AMPK GEF direkt phosphoryliert, MEF2 jedoch nicht direkt zu aktivieren scheint. Es wurde jedoch gezeigt, dass die AICAR-Behandlung den Transport beider Proteine in den Zellkern sowie die Bindung beider Proteine an die GLUT-4-Promotorregion erhöht.
Es gibt ein weiteres Protein, das am Kohlenhydratstoffwechsel beteiligt ist und neben GLUT-4 erwähnenswert ist. Das Enzym Hexokinase phosphoryliert einen Zucker mit sechs Kohlenstoffatomen, insbesondere Glucose, der der erste Schritt in der Glykolyse ist. Wenn Glukose in die Zelle transportiert wird, wird sie durch Hexokinase phosphoryliert. Diese Phosphorylierung verhindert, dass Glukose die Zelle verlässt, und indem sie die Struktur von Glukose durch Phosphorylierung ändert, verringert sie die Konzentration von Glukosemolekülen, wodurch ein Gradient aufrechterhalten wird, damit mehr Glukose in die Zelle transportiert werden kann. Hexokinase II transcription is increased in both red and white skeletal muscle upon treatment with AICAR. With chronic injections of AICAR, total protein content of hexokinase II increases in rat skeletal muscle.
MitochondriaEdit
Mitochondrial enzymes, such as cytochrome c, succinate dehydrogenase, malate dehydrogenase, α-ketoglutarate dehydrogenase, and citrate synthase, increase in expression and activity in response to exercise. Die AICAR-Stimulation von AMPK erhöht die Cytochrom c- und δ-Aminolävulinatsynthase (ALAS), ein geschwindigkeitsbegrenzendes Enzym, das an der Produktion von Häm beteiligt ist. Malatdehydrogenase und Succinatdehydrogenase erhöhen ebenfalls die Citratsynthase-Aktivität bei Ratten, die mit AICAR-Injektionen behandelt wurden. Umgekehrt gibt es bei LKB1-Knockout-Mäusen eine Abnahme der Cytochrom-c- und Citratsynthase-Aktivität, selbst wenn die Mäuse durch freiwilliges Training „trainiert“ werden.AMPK ist für eine erhöhte Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor-Gamma-Coaktivator-1α (PGC-1α) -Expression im Skelettmuskel als Reaktion auf einen Kreatinmangel erforderlich. PGC-1α ist ein Transkriptionsregulator für Gene, die an der Fettsäureoxidation und der Glukoneogenese beteiligt sind, und gilt als Hauptregulator für die mitochondriale Biogenese.Dazu verstärkt es die Aktivität von Transkriptionsfaktoren wie Nuclear Respiratory factor 1 (NRF-1), Myocyte Enhancer Factor 2 (MEF2), Host Cell Factor (HCF) und anderen. Es hat auch eine positive Rückkopplungsschleife, die seinen eigenen Ausdruck verbessert. Sowohl MEF2 als auch cAMP Response Element (CRE) sind essentiell für die kontraktionsinduzierte PGC-1α-Promotoraktivität. LKB1-Knockout-Mäuse zeigen eine Abnahme von PGC-1α sowie von mitochondrialen Proteinen.
Schilddrüsenhormonbearbeiten
AMPK und Schilddrüsenhormon regulieren einige ähnliche Prozesse. In Kenntnis dieser Ähnlichkeiten, Winder und Hardie et al. entwarf ein Experiment, um zu sehen, ob AMPK durch Schilddrüsenhormon beeinflusst wurde. Sie fanden heraus, dass alle Untereinheiten von AMPK im Skelettmuskel, insbesondere im Soleus und roten Quadrizeps, mit Schilddrüsenhormonbehandlung erhöht waren. Es gab auch einen Anstieg von Phospho-ACC, einem Marker für AMPK-Aktivität.
Glucose Sensing systemsbearbeiten
Es wurde berichtet, dass der Verlust von AMPK die Empfindlichkeit von Glucose-Sensing-Zellen durch schlecht definierte Mechanismen verändert. Der Verlust der AMPKa2-Untereinheit in pankreatischen Betazellen und hypothalamischen Neuronen verringert die Empfindlichkeit dieser Zellen gegenüber Änderungen der extrazellulären Glukosekonzentration. Darüber hinaus reduziert die Exposition von Ratten gegenüber wiederkehrenden Anfällen von insulininduzierter Hypoglykämie / Glukopenie die Aktivierung von AMPK im Hypothalamus und unterdrückt gleichzeitig die gegenregulatorische Reaktion auf Hypoglykämie. Die pharmakologische Aktivierung von AMPK durch Abgabe des AMPK-aktivierenden Arzneimittels AICAR direkt in den Hypothalamus kann die gegenregulatorische Reaktion auf Hypoglykämie erhöhen.
Lysosomale Schäden, entzündliche Erkrankungen und metforminEdit
AMPK wird an Lysosomen rekrutiert und an den Lysosomen über mehrere Systeme von klinischer Bedeutung reguliert. Dies schließt den AXIN – LKB1-Komplex ein, der als Reaktion auf Glukosebeeinträchtigungen wirkt und unabhängig von der AMP-Erkennung funktioniert, der niedrige Glucose als Abwesenheit von Fructose-1,6-bisphosphat über einen dynamischen Satz von Wechselwirkungen zwischen lysosomal lokalisierter V-ATPase-Aldolase in Kontakt mit dem lokalisierten endoplasmatischen Retikulum nachweist TRPV. Ein zweites AMPK-Kontrollsystem, das auf Lysosomen lokalisiert ist, hängt vom Galectin-9-TAK1-System ab und Ubiquitinierungsreaktionen werden durch deubiquitinierende Enzyme wie USP9X gesteuert, was zu einer AMPK-Aktivierung als Reaktion auf lysosomale Schäden führt, ein Zustand, der biochemisch auftreten kann, physikalisch über Proteinaggregate wie proteopathisches Tau bei Alzheimer-Krankheit, kristallines Siliciumdioxid verursacht Silikose, Cholesterinkristalle verursachen Entzündungen über NLRP3-Inflammasom und Ruptur atherosklerotischer Läsionen, Uratkristalle im Zusammenhang mit Gicht, oder während einer mikrobiellen Invasion wie Mycobacterium tuberkulose oder Coronaviren, die SARS verursachen. Beide oben genannten lysosomal lokalisierten Systeme, die AMPK steuern, aktivieren es als Reaktion auf Metformin, ein weit verbreitetes Antidiabetikum.
Tumorsuppression und -förderung
Einige Hinweise deuten darauf hin, dass AMPK eine Rolle bei der Tumorsuppression spielen könnte. Studien haben gezeigt, dass AMPK die meisten oder sogar alle tumorsupprimierenden Eigenschaften der Leberkinase B1 (LKB1) ausüben kann. Darüber hinaus fanden Studien, in denen der AMPK-Aktivator Metformin zur Behandlung von Diabetes eingesetzt wurde, eine Korrelation mit einem verringerten Krebsrisiko im Vergleich zu anderen Medikamenten. Gen-Knockout- und Knockdown-Studien mit Mäusen ergaben, dass Mäuse ohne das Gen zur Expression von AMPK ein höheres Risiko für die Entwicklung von Lymphomen hatten, obwohl das Gen global und nicht nur in B-Zellen ausgeknockt wurde, Es war unmöglich zu schließen, dass AMP Knockout zellautonome Wirkungen innerhalb von Tumorvorläuferzellen hatte.Im Gegensatz dazu haben einige Studien AMPK mit einer Rolle als Tumorpromotor in Verbindung gebracht, indem sie Krebszellen vor Stress schützen. Sobald sich also Krebszellen in einem Organismus gebildet haben, kann AMPK vom Schutz vor Krebs zum Schutz des Krebses selbst wechseln. Studien haben gezeigt, dass Tumorzellen mit AMPK-Knockout anfälliger für den Tod durch Glukosemangel oder extrazelluläre Matrixablösung sind, was darauf hindeuten kann, dass AMPK eine Rolle bei der Verhinderung dieser beiden Ergebnisse spielt. Es gibt keine direkten Hinweise darauf, dass die Hemmung von AMPK eine wirksame Krebsbehandlung beim Menschen wäre.