Angiogenese als therapeutisches Zielbearbeiten
Die Angiogenese kann ein Ziel zur Bekämpfung von Krankheiten wie Herzerkrankungen sein, die entweder durch eine schlechte Vaskularisation oder eine abnormale Vaskulatur gekennzeichnet sind. Die Anwendung spezifischer Verbindungen, die die Bildung neuer Blutgefäße im Körper hemmen oder induzieren können, kann zur Bekämpfung solcher Krankheiten beitragen. Das Vorhandensein von Blutgefäßen, an denen keine vorhanden sein sollten, kann die mechanischen Eigenschaften eines Gewebes beeinträchtigen und die Wahrscheinlichkeit eines Versagens erhöhen. Das Fehlen von Blutgefäßen in einem reparierenden oder anderweitig metabolisch aktiven Gewebe kann die Reparatur oder andere wesentliche Funktionen hemmen. Verschiedene Krankheiten, wie ischämische chronische Wunden, sind das Ergebnis eines Versagens oder einer unzureichenden Bildung von Blutgefäßen und können durch eine lokale Ausdehnung der Blutgefäße behandelt werden, wodurch neue Nährstoffe an die Stelle gelangen und die Reparatur erleichtert wird. Andere Krankheiten, wie die altersbedingte Makuladegeneration, können durch eine lokale Ausdehnung der Blutgefäße verursacht werden, die normale physiologische Prozesse beeinträchtigt.
Die moderne klinische Anwendung des Prinzips der Angiogenese kann in zwei Hauptbereiche unterteilt werden: antiangiogene Therapien, mit denen die angiogene Forschung begann, und proangiogene Therapien. Während anti-angiogene Therapien zur Bekämpfung von Krebs und malignen Erkrankungen eingesetzt werden, die eine Fülle von Sauerstoff und Nährstoffen benötigen, um sich zu vermehren, werden pro-angiogene Therapien als Optionen zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, der Todesursache Nummer eins in der westlichen Welt, untersucht. Eine der ersten Anwendungen proangiogener Methoden beim Menschen war eine deutsche Studie mit Fibroblastenwachstumsfaktor 1 (FGF-1) zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit.In Bezug auf den Wirkungsmechanismus können pro-angiogene Methoden in drei Hauptkategorien unterschieden werden: Gentherapie, die auf Gene abzielt, die für die Amplifikation oder Hemmung von Interesse sind; Proteinersatztherapie, die hauptsächlich angiogene Wachstumsfaktoren wie FGF-1 oder Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF, manipuliert; und zellbasierte Therapien, bei denen bestimmte Zelltypen implantiert werden.
Es gibt immer noch ernsthafte, ungelöste Probleme im Zusammenhang mit der Gentherapie. Zu den Schwierigkeiten gehören die effektive Integration der therapeutischen Gene in das Genom der Zielzellen, die Verringerung des Risikos einer unerwünschten Immunantwort, potenzielle Toxizität, Immunogenität, Entzündungsreaktionen und Onkogenese im Zusammenhang mit den viralen Vektoren, die bei der Implantation von Genen verwendet werden, und die schiere Komplexität der genetischen Grundlage der Angiogenese. Die am häufigsten auftretenden Störungen beim Menschen, wie Herzerkrankungen, Bluthochdruck, Diabetes und Alzheimer-Krankheit, werden höchstwahrscheinlich durch die kombinierten Effekte von Variationen in vielen Genen verursacht, und daher kann die Injektion eines einzelnen Gens bei solchen Krankheiten nicht signifikant vorteilhaft sein.Im Gegensatz dazu verwendet die pro-angiogene Proteintherapie genau definierte, genau strukturierte Proteine mit zuvor definierten optimalen Dosen des einzelnen Proteins für Krankheitszustände und mit bekannten biologischen Effekten. Andererseits ist ein Hindernis der Proteintherapie die Art der Abgabe. Orale, intravenöse, intraarterielle oder intramuskuläre Wege der Proteinverabreichung sind nicht immer so wirksam, da das therapeutische Protein metabolisiert oder gelöscht werden kann, bevor es in das Zielgewebe gelangen kann. Zellbasierte pro-angiogene Therapien befinden sich noch in einem frühen Stadium der Forschung, mit vielen offenen Fragen zu den besten Zelltypen und Dosierungen.
Tumorangiogeneseedit
Krebszellen sind Zellen, die ihre Fähigkeit verloren haben, sich kontrolliert zu teilen. Ein bösartiger Tumor besteht aus einer Population von sich schnell teilenden und wachsenden Krebszellen, die progressiv Mutationen ansammeln. Tumore benötigen jedoch eine spezielle Blutversorgung, um den Sauerstoff und andere essentielle Nährstoffe bereitzustellen, die sie benötigen, um über eine bestimmte Größe (im Allgemeinen 1-2 mm3) hinauszuwachsen.Tumoren induzieren Blutgefäßwachstum (Angiogenese), indem sie verschiedene Wachstumsfaktoren (z.B. VEGF) und Proteine absondern. Wachstumsfaktoren wie bFGF und VEGF können das Kapillarwachstum in den Tumor induzieren, von dem einige Forscher vermuten, dass er die erforderlichen Nährstoffe liefert, was eine Tumorexpansion ermöglicht. Im Gegensatz zu normalen Blutgefäßen sind Tumorblutgefäße unregelmäßig erweitert. Andere Kliniker glauben, dass die Angiogenese wirklich als Abfallweg dient und die biologischen Endprodukte wegnimmt, die von sich schnell teilenden Krebszellen ausgeschieden werden. In beiden Fällen ist die Angiogenese ein notwendiger und erforderlicher Schritt für den Übergang von einem kleinen harmlosen Zellcluster, von dem oft gesagt wird, dass er etwa so groß ist wie die Metallkugel am Ende eines Kugelschreibers, zu einem großen Tumor. Angiogenese ist auch für die Ausbreitung eines Tumors oder Metastasen erforderlich. Einzelne Krebszellen können sich von einem etablierten soliden Tumor lösen, in das Blutgefäß eindringen und zu einer entfernten Stelle transportiert werden, wo sie implantieren und das Wachstum eines sekundären Tumors beginnen können. Beweise deuten nun darauf hin, dass das Blutgefäß in einem gegebenen soliden Tumor tatsächlich Mosaikgefäße sein kann, die aus Endothelzellen und Tumorzellen bestehen. Diese Mosaizität ermöglicht eine erhebliche Ausscheidung von Tumorzellen in das Gefäßsystem, was möglicherweise zum Auftreten zirkulierender Tumorzellen im peripheren Blut von Patienten mit malignen Erkrankungen beiträgt. Das anschließende Wachstum solcher Metastasen erfordert auch eine Zufuhr von Nährstoffen und Sauerstoff sowie einen Abfallentsorgungsweg.Endothelzellen gelten seit langem als genetisch stabiler als Krebszellen. Diese genomische Stabilität verleiht dem Targeting von Endothelzellen unter Verwendung einer antiangiogenen Therapie einen Vorteil im Vergleich zu einer Chemotherapie gegen Krebszellen, die schnell mutieren und eine Arzneimittelresistenz gegen die Behandlung erlangen. Aus diesem Grund wird angenommen, dass Endothelzellen ein ideales Ziel für Therapien sind, die gegen sie gerichtet sind.
Bildung von Tumorblutgefäßen
Der Mechanismus der Blutgefäßbildung durch Angiogenese wird durch die spontane Teilung von Tumorzellen aufgrund einer Mutation initiiert. Angiogene Stimulatoren werden dann von den Tumorzellen freigesetzt. Diese wandern dann zu bereits etablierten, nahe gelegenen Blutgefäßen und aktivieren ihre Endothelzellrezeptoren. Dies induziert eine Freisetzung von proteolytischen Enzymen aus dem Gefäßsystem. Diese Enzyme zielen auf einen bestimmten Punkt des Blutgefäßes ab und bewirken die Bildung einer Pore. Dies ist der Punkt, an dem das neue Blutgefäß wachsen wird. Der Grund, warum Tumorzellen eine Blutversorgung benötigen, ist, dass sie ohne eine etablierte Blutversorgung, die etwa 50-100 Zellen entspricht, nicht mehr als 2-3 Millimeter im Durchmesser wachsen können.
Angiogenese bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Die Angiogenese stellt ein hervorragendes therapeutisches Ziel für die Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen dar. Es ist ein potenter, physiologischer Prozess, der der natürlichen Art und Weise zugrunde liegt, in der unser Körper auf eine Verringerung der Blutversorgung lebenswichtiger Organe reagiert, nämlich die Produktion neuer Kollateralgefäße, um die ischämische Beleidigung zu überwinden. Eine große Anzahl von präklinischen Studien wurde mit protein-, gen- und zellbasierten Therapien in Tiermodellen der kardialen Ischämie sowie Modellen der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit durchgeführt. Reproduzierbare und glaubwürdige Erfolge in diesen frühen Tierstudien führten zu großer Begeisterung, dass dieser neue therapeutische Ansatz schnell in einen klinischen Nutzen für Millionen von Patienten in der westlichen Welt umgesetzt werden könnte, die an diesen Störungen leiden. Ein Jahrzehnt klinischer Tests sowohl gen- als auch proteinbasierter Therapien zur Stimulierung der Angiogenese in unterdurchschnittlichen Geweben und Organen hat jedoch von einer Enttäuschung zur nächsten geführt. Obwohl alle diese präklinischen Messungen, die für den Übergang der Angiogenese-Therapie von Tieren zu Menschen vielversprechend waren, auf die eine oder andere Weise in klinische Studien im Frühstadium einbezogen wurden, hat die FDA bis heute (2007) darauf bestanden, dass der primäre Endpunkt für die Zulassung eines angiogenen Mittels eine Verbesserung der Trainingsleistung der behandelten Patienten sein muss.Diese Fehler deuteten darauf hin, dass dies entweder die falschen molekularen Ziele sind, um die Neovaskularisation zu induzieren, dass sie nur effektiv verwendet werden können, wenn sie richtig formuliert und verabreicht werden, oder dass ihre Präsentation im Kontext der gesamten zellulären Mikroumgebung eine entscheidende Rolle spielen kann in ihrem Nutzen. Es kann notwendig sein, diese Proteine in einer Weise zu präsentieren, die natürliche Signalereignisse nachahmt, einschließlich der Konzentration, der räumlichen und zeitlichen Profile und ihrer gleichzeitigen oder sequentiellen Präsentation mit anderen geeigneten Faktoren.
Übungbearbeiten
Angiogenese ist im Allgemeinen mit Aerobic-Übungen und Ausdauerübungen verbunden. Während die Arteriogenese Netzwerkveränderungen hervorruft, die eine große Zunahme des Gesamtflusses in einem Netzwerk ermöglichen, verursacht die Angiogenese Veränderungen, die eine größere Nährstoffzufuhr über einen langen Zeitraum ermöglichen. Kapillaren sind so konzipiert, dass sie eine maximale Effizienz bei der Nährstoffzufuhr bieten, so dass eine Erhöhung der Anzahl der Kapillaren es dem Netzwerk ermöglicht, mehr Nährstoffe in der gleichen Zeit zu liefern. Eine größere Anzahl von Kapillaren ermöglicht auch einen größeren Sauerstoffaustausch im Netzwerk. Dies ist für das Ausdauertraining von entscheidender Bedeutung, da es einer Person ermöglicht, das Training über einen längeren Zeitraum fortzusetzen. Es gibt jedoch keine experimentellen Hinweise darauf, dass bei Ausdauerübungen eine erhöhte Kapillarität erforderlich ist, um die maximale Sauerstoffzufuhr zu erhöhen.
Makuladegenerationbearbeiten
Eine Überexpression von VEGF bewirkt eine erhöhte Permeabilität in Blutgefäßen zusätzlich zur Stimulierung der Angiogenese. Bei feuchter Makuladegeneration verursacht VEGF die Proliferation von Kapillaren in die Netzhaut. Da die Zunahme der Angiogenese auch Ödeme verursacht, treten Blut und andere Netzhautflüssigkeiten in die Netzhaut aus und verursachen einen Sehverlust. Anti-angiogene Medikamente, die auf die VEGF-Signalwege abzielen, werden nun erfolgreich zur Behandlung dieser Art von Makuladegeneration eingesetzt
Tissue engineered constructsEdit
Die Angiogenese von Gefäßen aus dem Wirtskörper in ein implantiertes Tissue Engineered Construct ist unerlässlich. Eine erfolgreiche Integration hängt oft von einer gründlichen Vaskularisierung des Konstrukts ab, da es Sauerstoff und Nährstoffe liefert und Nekrosen in den zentralen Bereichen des Implantats verhindert. Es wurde gezeigt, dass PDGF die Vaskularisation in Kollagen-Glykosaminoglykan-Gerüsten stabilisiert.