Was jeder Arzt über autoimmune hämolytische Anämie wissen muss:
Autoimmune hämolytische Anämie (AIHA) ist eine seltene Erkrankung mit einer Inzidenz von 0,8 pro 100.000 pro Jahr und einer Prävalenz von 17 pro 100.000. Das Durchschnittsalter bei der Präsentation liegt Mitte der 50er Jahre und 60% der Patienten sind Frauen.Primäre AIHA ist seltener als sekundäre AIHA und kann durch „warme“ oder „kalte“ Autoantikörper induziert werden.
Bei sekundärer AIHA ist die Diagnose und Behandlung der Grunderkrankung wesentlich für die erfolgreiche Behandlung der Hämolyse.Das Evans-Syndrom wird durch das Vorhandensein von mehr als zwei immunvermittelten Zytopenien definiert, häufiger Anämie und Thrombozytopenie; Sie können gleichzeitig oder nacheinander auftreten. Das mittlere Alter bei Präsentation und Geschlechtsverteilung des Evans-Syndroms bei Erwachsenen ist ähnlich wie bei AIHA.
Dieses Kapitel konzentriert sich hauptsächlich auf warme AIHA. Es gibt keine veröffentlichten Richtlinien für AIHA und es gibt keine randomisierten kontrollierten Studien oder standardisierten Reaktionskriterien, um eine geeignete Therapie zu definieren. Dies macht Empfehlungen für die Behandlung schwierig.
Welche Merkmale der Präsentation werden mich zu möglichen Ursachen und nächsten Behandlungsschritten führen:
Je nach Schärfe oder Schweregrad der Hämolyse können Patienten von im Wesentlichen asymptomatisch bis schwerbehindert reichen. Das Ausmaß der Belastung sollte das Tempo der Behandlung bestimmen. Patienten mit AIHA treten in der Regel mit akut einsetzender Atemnot, Dyspnoe bei Anstrengung, Herzklopfen, Schwindel, fortschreitender Schwäche oder Müdigkeit auf. Bei der körperlichen Untersuchung kann je nach Grad der Anämie eine Bindehaut-, bukkale und / oder Nagelbettblässe beobachtet werden. Gelegentlich kann konjunktivaler oder generalisierter Ikterus beobachtet werden. Patienten sind normalerweise tachykardisch, tachypnotisch und können blutdrucksenkend sein. Die Milz kann mäßig vergrößert sein.
Bei Patienten mit Evans-Syndrom mit gleichzeitiger Thrombozytopenie können abnormale Blutungen oder Blutergüsse beobachtet werden. In 30% der Fälle von Evans-Syndrom kann Thrombozytopenie AIHA vorausgehen, und in 10% kann AIHA Thrombozytopenie vorausgehen. In 50% der Fälle ist das Evans-Syndrom sekundär zu Lupus, Antiphospholipid-Syndrom, Sjögren-Syndrom, CVID (Common Variable Immunodeficiency), Immunglobulin (Ig) A-Mangel, Lymphomen, CLL, MGUS (monoklonale Gammopathie von unbestimmter Signifikanz) oder Hepatitis C-Infektion.
Welche Laboruntersuchungen sollten Sie bestellen, um die Diagnose zu stellen, und wie sollten Sie die Ergebnisse interpretieren?
Der erste Schritt besteht darin, das Vorhandensein von Anämie und Hämolyse zu bestätigen, was durch Überprüfung eines vollständigen Blutbildes, der Retikulozytenzahl, der LDH (Laktatdehydrogenase-Spiegel), des Bilirubins (insgesamt und direkt, die meisten Labors liefern keine indirekten Bilirubinspiegel) und des Haptoglobins erreicht werden kann. Eine Diagnose einer hämolytischen Anämie wird durch eine Kombination von erhöhtem LDH und nicht nachweisbaren Haptoglobinspiegeln (90% spezifisch für Hämolyse) im Zusammenhang mit einem niedrigen Hämoglobinspiegel vorgeschlagen. Die Retikulozytenzahl ist normalerweise erhöht, und aufgrund der größeren Größe der Retikulozyten im Vergleich zu reifen roten Blutkörperchen kann ein erhöhtes MCV (mittleres Korpuskularvolumen) (größer als 100 fl) beobachtet werden.Die Überprüfung eines peripheren Blutausstrichs ist hilfreich; AIHA wird durch das Vorhandensein von Mikrosphärozyten (Abbildung 1) vorgeschlagen, die kleiner sind als normale Erythrozyten und denen die zentrale Blässe fehlt. Andere charakteristische Befunde im Abstrich sind Polychromasie, Makrozytose und kernhaltige rote Blutkörperchen.
Sobald die Diagnose einer Hämolyse gestellt wurde, sollte die Bestellung eines direkten Coombs-Tests (auch als direkter Antikörpertest oder DAT bekannt) die Diagnose einer AIHA bestätigen. Direkter Coombs-Test wird als IgG +, C3 + oder IgG / C3 + gemeldet. IgG + Coombs ist mit warmen IgG-Autoantikörpern assoziiert. IgG / C3 + wird mit warmen IgG-Autoantikörpern gesehen, die Komplement fixieren können. Wenn Coombs nur C3 + ist, sollte ein kaltes Agglutinin gesucht werden, da dies auf eine kalte Agglutinin-Erkrankung hindeuten kann. Ein indirekter Coombs-Test ist bei der Aufarbeitung in der Regel nicht notwendig.
Wenn ein Patient ein Evans-Syndrom mit gleichzeitiger Thrombozytopenie aufweist, sollte eine Aufarbeitung ähnlich der ITP (idiopathische thrombozytopenische Purpura) angeordnet werden, einschließlich HIV-ELISA (enzymgebundener Immunosorbens-Assay), HCV (Hepatitis C-Virus) und HBV (Hepatitis B-Virus) serologische Tests, SPEP (Serumproteinelektrophoese) mit Immunfixierung, Quantifizierung von Immunglobulinen, antinukleären Antikörpern und Helicobacter pylori-Antigen im Stuhl oder Harnstoff Atemtest.
Welche Zustände können mit autoimmuner hämolytischer Anämie verwechselt werden?
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Kalte Agglutinin–Krankheit
– Kalte Agglutinin-Krankheit ist mit kalten IgM-Autoantikörpern assoziiert. Dieser Zustand sollte bewertet werden, da sich die Therapie stark von der warmen AIHA unterscheidet.
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DIC (disseminierte intravaskuläre Koagulation)und TTP (thrombotische thrombozytopenische Purpura)
– DIC (disseminierte intravaskuläre Koagulation)und TTP (thrombotische thrombozytopenische Purpura) sind normalerweise mit dem Vorhandensein von Schistozyten oder fragmentierten Erythrozyten (roten Blutkörperchen) im peripheren Blutausstrich assoziiert (Abbildung 2). DIC zeigt auch verringerte Fibrinogenspiegel und verlängerte INR (international Normalized Ratio) und APTT (aktivierte partielle Thromboplastinzeit). TTP kann mit Nierenfunktionsstörungen und Fieber einhergehen
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Arzneimittelinduzierte Hämolyse
– Arzneimittelinduzierte Hämolyse ist häufig und die Liste der Medikamente jedes Patienten mit AIHA sollte sorgfältig überprüft werden. Cephalosporine, Penicilline und NSAIDs (nichtsteroidale Antirheumatika) gehören zu den häufigsten Schuldigen. Medikamente, die Hämolyse verursachen, sollten sofort gestoppt werden
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Angeborene hämolytische Prozesse
– Angeborene hämolytische Prozesse sind selten akut; Ein G6PD-Mangel (Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase) kann jedoch durch die Verwendung von Trimethoprim / Sulfamethoxazol oder Dapson oder die Einnahme von Fava-Bohnen ausgelöst werden.
– Bei Patienten mit Evans-Syndrom wird eine minimale Aufarbeitung zur Untersuchung auf Lymphome, CLL (chronische lymphatische Leukämie), APS (Antiphospholipid-Syndrom) und andere Immundefekte dringend empfohlen.
Welche Bedingungen können einer autoimmunen hämolytischen Anämie zugrunde liegen:
AIHA könnte die erste Manifestation anderer systemischer Prozesse wie Lymphom, CLL, SLE (systemischer Lupus erythematodes) und APS (Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom).
Wann brauchen Sie aggressivere Tests:
Eine Knochenmarkbiopsie kann erforderlich sein, wenn im Rahmen einer laufenden Hämolyse keine Retikulozytose beobachtet wird, wenn eine kalte Agglutinin-Krankheit vermutet wird oder Lymphom oder CLL Teil der Differentialdiagnose sind.
Welche bildgebenden Untersuchungen (falls vorhanden) sind hilfreich?
CT-Scans (Computertomographie) könnten bei einer kleinen Untergruppe von Patienten, bei denen die Diagnose eines Lymphoms oder einer anderen Malignität gestellt wird, von Wert sein. CT-Scans oder Bauchultraschall können auch Splenomegalie erkennen.
Welche Therapien sollten Sie sofort und unter welchen Umständen einleiten – auch wenn die Ursache unbekannt ist?
Patienten mit AIHA stellen normalerweise eine Herausforderung für Blutbanken dar, da sie gegen mehrere Selbstantigene reagieren, was manchmal den Abgleich erschwert. Wenn der Patient jedoch hämodynamisch instabil ist, sollten typ-O-negativ gepackte rote Blutkörperchen transfundiert werden.
Wenn der Patient stabil ist, sollte Prednison in einer Dosis von 1 mg / kg PO täglich sofort begonnen werden. Ziel der Behandlung mit Steroiden ist es, das Hämoglobin auf Werte über 10 g / dl zu bringen, die zwischen einigen Tagen und 2 bis 3 Wochen erreicht werden sollten. Sobald ein Hämoglobinwert von mehr als 10 g / dl erreicht ist, kann die Prednison-Dosis innerhalb weniger Wochen auf 20 mg PO täglich gesenkt werden, gefolgt von einer langsameren Verjüngung (5 mg PO-Tropfen jeden Monat) mit sorgfältiger Überwachung für einige Monate. Wenn ein Hämoglobin von mehr als 10 g / dl in 3 Wochen nicht erreicht wird, sind Zweitlinienbehandlungen erforderlich.
Splenektomie und Rituximab sind Zweitlinientherapien mit nachgewiesener kurzfristiger Wirksamkeit. Jenseits der zweiten Linie gibt es anekdotische Erfahrungen mit IVIG (intravenöses Immunglobulin), Danazol, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Cyclosporin, Cyclophosphamid und Alemtuzumab.
Der Ansatz für Patienten mit Evans-Syndrom sollte Patienten mit AIHA ähnlich sein, mit Steroiden zur Erstbehandlung, gefolgt von Rituximab oder Splenektomie.
Welche anderen Therapien sind hilfreich, um Komplikationen zu reduzieren?
Während der Steroidtherapie sollten die Patienten Folsäure, Bisphosphonate, Vitamin D und Kalzium erhalten. Es ist auch ratsam, eine Pneumocystis jirovecci-Prophylaxe in Betracht zu ziehen. Die Glukose sollte auf steroidbedingten Diabetes überwacht und gegebenenfalls eine Insulintherapie eingeleitet werden.
Bei der Splenektomie können Impfungen gegen Pneumokokken, Haemophilus influenzae Typ B und Meningokokken 4 bis 6 Wochen vor oder 2 Wochen nach der Operation verabreicht werden. Die Patienten sollten jährlich eine saisonale Grippeimpfung erhalten. Die Sterblichkeitsrate für die laparoskopische Splenektomie beträgt 0,5%.
Für Rituximab sollten die Hepatitis-B-Titer vor der Therapie überprüft werden.
Was sollten Sie dem Patienten und der Familie über die Prognose sagen?
Die anfängliche Ansprechrate auf Steroide beträgt 80%, aber die Wahrscheinlichkeit einer vollständigen Remission nach Absetzen von Steroiden wurde auf etwa 20% geschätzt. Fünfzig Prozent der Responder benötigen wahrscheinlich Langzeitdosen von Prednison von mehr als 15 mg / Tag, die mit unerwünschten Ereignissen verbunden sind und Zweitlinientherapien erfordern.Patienten mit Evans-Syndrom erfahren auch eine Ansprechrate von 80% mit Steroiden, aber ungefähr 75% der Erstantworter benötigen eine Art Zweitlinientherapie.
„Was wäre wenn“ Szenarien.
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Gleichzeitige oder sequentielle Thrombozytopenie und/oder Neutropenie könnten Evans–Syndrom darstellen
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Lymphadenopathie könnte das Vorhandensein von chronischer lymphatischer Leukämie oder anderen lymphoproliferativen Erkrankungen hinweisen
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Ein malarer Ausschlag und/oder Arthritis könnte systemischen Lupus erythematodes vorschlagen
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Eine Geschichte von chronischen sinorespiratorischen Infektionen könnte auf häufige variable Immunschwäche
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Retikulozytenzahlen
– Diese können normal oder verringert sein, wenn gleichzeitig Folsäure-, Cobalamin- und / oder Eisenmangel vorliegt, oder der Patient hat eine Parvovirus-B19-Infektion, eine Anämie chronischer Erkrankungen oder eine Myelodysplasie.
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Ungefähr 1 bis 5% der AIHA–Patienten haben einen negativen Coombs-Test
– Solche Patienten tragen normalerweise einen niedrigaffinen Antikörper, der unter dem Nachweisniveau eines Standard-Coombs-Tests liegt, oder können IgA- oder IgM-Antikörper aufweisen, die von Standard-Coombs nicht nachgewiesen werden. In solchen Fällen kann ein empfindlicherer Coombs-Test (auch als Mini-Coombs oder Super-Coombs bezeichnet) bestellt werden.
Pathophysiologie
Die Zerstörung roter Blutkörperchen bei AIHA kann extravaskulär oder intravaskulär sein, obwohl erstere häufiger bei warmen Autoantikörpern auftritt. Warme IgG-Autoantikörper binden an Oberflächenantigene roter Blutkörperchen. Die Ätiologie der Antikörperproduktion ist jedoch in den meisten Fällen unbekannt. IgG-beschichtete rote Blutkörperchen werden teilweise von den Makrophagen der Milz durch einen Prozess aufgenommen, der durch Immunadherenz erleichtert wird. Diese teilweise Einnahme hinterlässt Mikrosphärozyten, die charakteristischen Zellen von AIHA (Abbildung 1). Mikrosphärozyten, die im Vergleich zu normalen roten Blutkörperchen eine verringerte Verformbarkeit aufweisen, werden in den Milzsinusoiden eingeschlossen und aus dem Kreislauf entfernt.
Bei Patienten mit Evans-Syndrom wird angenommen, dass der Mechanismus der Zerstörung von Erythrozyten AIHA ähnlich ist. Darüber hinaus sollte der Mechanismus der Thrombozytenzerstörung dem ITP ähnlich sein.
Welche anderen klinischen Manifestationen können mir bei der Diagnose einer autoimmunen hämolytischen Anämie helfen?
Es ist wichtig, nach kürzlich aufgetretenen Atemwegsinfektionen oder Viruserkrankungen zu fragen, da AIHA in einigen Fällen durch eine Infektion mit Mycoplasma pneumoniae, Epstein-Barr-Virus und anderen Infektionserregern ausgelöst werden kann.
Welche weiteren zusätzlichen Laboruntersuchungen können bestellt werden?
Die Immunglobulinspiegel können überprüft werden, um eine häufige variable Immunschwäche oder eine Plasmazelldyskrasie festzustellen.
Serumproteinelektrophorese und Immunfixierung sollten durchgeführt werden, wenn eine Plasmazelldyskrasie vermutet wird.
Lupus-Antikoagulans- und Anticardiolipin-Antikörper können auf Antiphospholipid-Syndrom untersucht werden, hauptsächlich bei Patienten mit tiefen Venen, Thrombosen, Lungenembolien oder Schwangerschaftsverlust in der Vorgeschichte.
Periphere Blutflusszytometrie kann bestellt werden, wenn ein Patient mit Lymphozytose präsentiert.
Was ist der Beweis?
Lechner, K, Jager, U. „Wie ich autoimmune hämolytische Anämien bei Erwachsenen behandle“. Blut. Vol. 116. 2010. s. 1831-1838. Eaton, WW, Rose, NR, Kalaydijan, A, Pedersen, MG, Mortensen, PB. „Epidemiologie von Autoimmunerkrankungen in Dänemark“. Jjun. Vol. 29. 2007. s. 1-9.
Michel, M, Chanet, V, Dechartres, A. „Das Spektrum des Evans-Syndroms bei Erwachsenen: Neue Einblicke in die Krankheit basierend auf der Analyse von 68 Fällen“. Blut. Vol. 114. 2009. s. 3167-3172.
Gehrs, BC, Friedberg, RC. „Autoimmune hämolytische Anämie“. Bin J Hämatol. Vol. 69. 2002. s. 258-271.
König, KE, Ness, PM. „Behandlung der autoimmunen hämolytischen Anämie“. In: Semin Haematol. Vol. 42. 2005. s. 131-136. In: Coon, WW. „Splenektomie bei der Behandlung von hämolytischer Anämie“. Arch Surg. vol. 120. 1985. s. 625-628.
Shanafelt, TD, Madueme, Hl, Wolf, RC, Teffer, A. „Rituximab for immune cytopenia in adults: idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia and Evans syndrome”. Mayo Clin Proc. vol. 78. 2003. pp. 1340-1346.
Garratty, G. ” Immune hemolytic anemia associated with negative routine serology”. Semin Haematol. vol. 42. 2005. pp. 156-164.
Dhaliwal, G, Cornett, PA, Tierney, LM. „Hemolytic anemia”. Am Fam Physician. vol. 69. 2004. pp. 2599-2606.