Diagnose und Behandlung von chronischer Hepatitis bei Hunden; Zusammenfassung des ACVIM-Konsenses 2019

Von Daniela Vrabelova Ackley, DVM, DACVIM
angell.org/internalmedicine
MSPCA-Angell West
781-902-8400

Dieser Konsens wurde aus veröffentlichten veterinärmedizinischen und ausgewählten Humanstudien generiert, die von einem Gremium von 7 Spezialisten mit umfassender Erfahrung und Ausbildung in der Hepatologie von Hunden zusammengefasst wurden.

Wenn eine Leberbiopsie eine Entzündung aufdeckt, müssen wir vorsichtig sein, um zwischen primärer und sekundärer Hepatopathie zu unterscheiden. In beiden Fällen sind entzündliche Infiltrate einschließlich lymphozytischer, plasmazytischer oder granulomatöser Entzündungen vorhanden. Der Hauptunterschied besteht darin, dass bei primären Hepatopathien Hinweise auf den Tod von Hepatozytenzellen zusammen mit variablen Fibrose- und Regenerationsgraden beobachtet werden. Sekundäre oder „reaktive“ Hepatopathien treten aufgrund eines primären Krankheitsprozesses an anderer Stelle im Körper auf, häufig im Magen-Darm-Trakt (GIT), der eine Entzündung in der Leber ohne Nekrose und Fibrose verursacht. Dies ist eine sehr wichtige Überlegung bei der Interpretation von Leberbiopsien, da die Grunderkrankung untersucht und angegangen werden muss. Wir werden primäre chronische Hepatitis bei Hunden (CH) diskutieren.

ÄTIOLOGIE

Obwohl es Hinweise auf infektiöse, metabolische, toxische und immunologische Ursachen von CH gibt, sind die meisten Fälle idiopathisch (Tabelle 1.).

Tabelle 1. Ätiologische Faktoren im Zusammenhang mit CH und relative Stärke der Evidenz basierend auf Literatur.

ETIOLOGY	SUBCATEGORY	EVIDENCE
Immune		Moderate-strong
Toxic	Copper	Strong
Metabolic	Protoporphyria	Moderate (rare)
	Alpha-1-anti-trypsin	Weak
Infectious	Leptospirosis	Moderate
	Leishmaniasis	Moderate-strong
	Rickettsial	Weak
	Mycobacteria	Moderate
	Histoplasmosis	Moderate
	Bartonella	Weak
	Protozoal (Neospora, Sarcocystis, Toxoplasma)	Moderate
	Viral	Vernachlässigbar

INFEKTIÖSE URSACHEN

Im Gegensatz zur Humanmedizin gibt es keine starken Hinweise auf eine virale Ätiologie bei Hunde-CH. Leptospirose verursacht akute Hepatitis, kann aber auch eine chronische pyogranulomatöse Reaktion auslösen. Ehrlichia canis wurde mit CH in Verbindung gebracht, und experimentell Infektion mit Anaplasmosis spp. kann subakute Hepatitis verursachen. Mehrere andere systemische Erkrankungen können Leberbeteiligung haben, aber Läsionen sind typischerweise akut und nekrotisierend und Teil einer multisystemischen Störung.

DROGEN UND TOXINE

Mehrere Medikamente und Toxine wurden mit Leberschäden in Verbindung gebracht, darunter Carprofen, Oxibendazol, Amiodaron, Aflatoxin und Cycasin. Meistens verursachen sie eine akute Hepatopathie, aber in einigen Fällen sind CH oder Zirrhose mögliche Folgen. Starke Beweise deuten darauf hin, dass Phenobarbital, Primidon, Phenytoin und Lomustin zu CH führen können. Beim Menschen wird geschätzt, dass Kräuter- und Nahrungsergänzungsmittel für bis zu 18% der arzneimittelinduzierten Leberschäden verantwortlich sind! Die Toxizität von Nahrungsergänzungsmitteln ist in der Veterinärmedizin normalerweise schwer nachzuweisen, aber eine vollständige Anamnese mit Nahrungsergänzungsmitteln ist von entscheidender Bedeutung.Die häufigste toxische Verletzung, die CH bei Hunden verursacht, ist Kupfer-assoziiertes CH, daher sollte jede Leberbiopsie auf abnormalen Kupfergehalt in der Leber untersucht werden. Eine veränderte hepatische Kupferausscheidung in der Galle, eine übermäßige Nahrungsaufnahme oder beides wird vermutet. Das Gremium ist der Ansicht, dass die aktuellen Ernährungsrichtlinien (keine Höchstgrenze für Kupfer in der Nahrung) sowie eine Umstellung auf bioverfügbarere Cu-Vormischungen in den 1990er Jahren mit einer erhöhten Cu-Akkumulation in der Leber bei Hunden verbunden sind, wie in mehreren Studien festgestellt.

METABOLISCHE BEDINGUNGEN

Alpha-1-Antitrypsin (AAT) -Mangel, verursacht durch abnormale hepatische Verarbeitung von AAT, führt zu Hepatozytenretention von abnormal gefalteten Proteinen, die CH bei amerikanischen und englischen Cocker Spaniels verursachen. Es ist nicht bekannt, ob die Akkumulation von Leber-AAT eine Lebererkrankung verursacht oder lediglich eine Leberschädigung widerspiegelt.

IMMUNVERMITTELTE CH

Beim Menschen beruht die Diagnose einer Autoimmunhepatitis auf mehreren Kriterien, darunter Serummarker (Enzyme, IgG und antinukleäre, antimitochondriale, Antileber- und nierenmikrosomale Antikörper), Ausschluss anderer Ursachen, typische Histologie und Ansprechen auf eine immunsuppressive Behandlung. Es wird angenommen, dass es bei genetisch prädisponierten Personen auftritt, die bestimmten Auslösern (Krankheitserregern, Medikamenten, Impfungen, Toxinen oder Veränderungen des GI-Mikrobioms) ausgesetzt sind.Basierend auf verfügbaren Veterinärstudien wird eine Immunbasis für CH durch mehrere Kriterien vorgeschlagen (lymphozytäres Infiltrat, abnormale Expression von MHC Klasse II, positive Serum-Autoantikörper, Familienanamnese und weibliche Prädisposition). Die vermutliche klinische Diagnose von immunvermittelter CH erfordert die Beseitigung anderer Ätiologien und eine günstige Reaktion auf eine immunsuppressive Behandlung.Es gibt starke Hinweise auf eine erhöhte Prävalenz von CH bei Bedlington Terriern, Dobermann Pinschern, Labrador Retrievern, Dalmatinern, amerikanischen und englischen Cocker Spaniels, englischen Springer Spaniels, West Highland White Terriern und Standardpudeln. Das mittlere Gesamtalter des Auftretens klinischer Symptome beträgt 7,2 Jahre.

KLINISCHE PATHOLOGIE

Persistent (> 2 Monate) unerklärlicher Anstieg der ALT mit oder ohne andere Laborveränderungen ist der beste derzeit verfügbare Screening-Test zur Früherkennung von CH.

Wenn sowohl ALT als auch ALP erhöht sind, übersteigt das Ausmaß des ALT-Anstiegs oft das von ALP. Es gibt eine lange subklinische Phase, in der die Diagnose mit der besten Chance auf Intervention verfolgt werden sollte. Sobald sich offensichtliche Anzeichen entwickeln, stellen sie häufig Komplikationen einer Erkrankung im Spätstadium mit schlechter Prognose dar (portale Hypertension, Aszites, HE, Gerinnungsstörungen, Infektionen und gastroduodenale Ulzerationen).

Hyperbilirubinämie wird bei 50% der Hunde mit CH berichtet und ist ein negativer prognostischer Indikator. Hypoalbuminämie ist ein später Marker für Lebersyntheseversagen. Verminderte BUN und Cholesterin entwickeln in etwa 40% der Hunde mit CH, in der Regel einmal Zirrhose entwickelt. Hypoglykämie ist häufiger mit akutem Leberversagen verbunden. Serumgallensäuren sind der empfindlichste Leberfunktionstest. Sie sind jedoch nicht empfindlich für frühe Stadien der CH und sollten nicht als Grundlage für die Entscheidung über eine Leberbiopsie verwendet werden.

BILDGEBUNG

Die hepatische Sonographie ist die nützlichste Bildgebungsmodalität für Hunde mit CH, ihre Empfindlichkeit ist jedoch gering (die Leber kann bei 14-57% der Hunde mit CH normal aussehen, insbesondere in frühen Stadien), und für CH sind keine Veränderungen diagnostisch.

BIOPSIE

Das Hauptanliegen bei jeder Leberentnahme ist die Blutung. Veröffentlichte Studien mit einer heterogenen Gruppe von Lebererkrankungen weisen auf eine relativ geringe Inzidenz von Blutungskomplikationen von 1,2-3,3% hin. Tests zur Beurteilung des Blutungsrisikos umfassen PCV, Thrombozytenzahl, PT, aPTT, Fibrinogen, BMBT und vWF bei prädisponierten Rassen. Hunde mit hohem Risiko (PCV < 30%, Thrombozyten < 50.000, entweder PT oder aPTT > 1,5 x obere Grenze, Fibrinogen < 100 mg/dl, BMBT > 5 min, vWF < 50%) sollte eine laparoskopische Leberbiopsie haben, bei der die Gewebeverletzung im Vergleich zur Operation geringfügig ist und die Blutstillung im Vergleich zur ultraschallgeführten Nadelbiopsie strenger kontrolliert werden kann. Die Patienten sollten über Nacht nach einer Leberbiopsie ins Krankenhaus eingeliefert werden, um Blutungen oder andere Komplikationen zu überwachen. Es gibt nicht genügend Beweise, um eine Routineprophylaxe mit gefrorenem Frischplasma, anderen Blutprodukten oder Vitamin K zu empfehlen, und ihre Verwendung sollte von Fall zu Fall in Betracht gezogen werden.

Feinnadelaspirate spielen bei der endgültigen Diagnose von CH keine Rolle, da sie häufig entzündliche Infiltrate, das Ausmaß der Fibrose oder eine abnormale Kupferansammlung übersehen.

Eine Laparotomie ist indiziert, wenn Bedenken hinsichtlich einer Obstruktion der extrahepatischen Gallenwege (EHBDO), einer schweren Gallenblasenpathologie oder einer vaskulären Anomalie bestehen.Die Laparoskopie ist die Methode der Wahl für die Leberbiopsie bei Hunden mit Verdacht auf CH, da diese minimalinvasive Methode eine grobe Beurteilung der Leber, des extrahepatischen Gallensystems und die sichere Erfassung großer zielgerichteter Biopsien aus mehreren Leberlappen ermöglicht (Pic. 1.). Für die Histopathologie (3), die aerobe / anaerobe Kultur (1) und die quantitative Kupferanalyse (1) sollten mindestens 5 Biopsien von mindestens 2 Leberlappen entnommen werden. Ultraschall-geführte Leberbiopsie ist am wenigsten invasiv, aber kleine Probengröße häufig Kompromisse Diagnose.

BEHANDLUNG

Wenn eine gründliche diagnostische Untersuchung keine Ätiologie findet, kann eine Behandlung mit unspezifischen Hepatoprotektiva wie Ursodesoxycholsäure und S-Adenosylmethionin angezeigt sein. Vorteilhafte Wirkungen von Silymarin wurden in Humanstudien nicht nachgewiesen, daher wird es nicht empfohlen. Es gibt nur begrenzte Hinweise auf die Wirksamkeit von Vitamin E in CH bei Hunden.Jeder Anstieg des hepatischen Kupfers sollte mit D-Penicillamin (dem Chelator der Wahl) und einer kupferreduzierten Diät behandelt werden, wahrscheinlich für Monate bis Jahre.

Studien belegen die Existenz einer Untergruppe von Hunden mit CH, die auf immunsuppressive Behandlungen ansprechen. Es liegen jedoch nicht genügend Beweise vor, um ein optimales immunsuppressives Protokoll zu empfehlen. Kortikosteroide sind als First-Line-Behandlung wirksam, haben jedoch viele Nebenwirkungen, die bei Hunden mit fortgeschrittener Leberschädigung problematisch sind (Natrium- und Wassereinlagerungen, die Aszites hervorrufen, Katabolismus, Risiko für Magengeschwüre, die eine hepatische Enzephalopathie auslösen, Hyperkoagulabilität). Einige Panel-Mitglieder kombinieren Kortikosteroide mit Azathioprin oder Cyclosporin, um eine schnellere Verjüngung von Steroiden auf entzündungshemmende Dosen jeden zweiten Tag zu ermöglichen. Für die meisten Experten war die Aufrechterhaltung des zweiten Medikaments allein das Ziel. Einige Experten verwenden Cyclosporin zweimal täglich als Erstbehandlung, um die Nebenwirkungen von Kortikosteroiden zu vermeiden. Meine persönliche Erfahrung mit Cyclosporin (Atopica) zur Behandlung von CH war ausgezeichnet. Mycophenolat wurde auch von Panel-Mitgliedern als First- oder Second-Line-Behandlung und in Kombination mit Steroiden verwendet. Die Zeitdauer bis zur Remission und ob eine lebenslange Erhaltungstherapie erforderlich ist oder nicht, ist nicht definiert.

PROGNOSE

Hunde mit CH gehen normalerweise nicht in eine spontane Remission und es gibt eine große Menge an Beweisen, dass nach der Diagnose histologische Läsionen von CH fortschreiten und viele Hunde an Ursachen sterben, die mit ihrer Lebererkrankung zusammenhängen. In mehreren Studien betrug die mittlere Überlebenszeit 561 ± 268 Tage. Bei Hunden mit Zirrhose ist das Überleben erheblich kürzer (23 ± 23 Tage). Faktoren, die mit einer schlechten Prognose verbunden sind, umfassen Hyperbilirubinämie, verlängerte PT und aPTT, Hypoalbuminämie, das Vorhandensein von Aszites und den Grad der Fibrose bei der Biopsie.

PUNKTE MIT NACH HAUSE NEHMEN

Viele Hunde haben einen Anstieg der ALT, wann sollte ich mir Sorgen machen?

• Prädisponierte Rassen
• Progressiver Anstieg während serieller Auswertungen
• ALT größer als das 3-fache der oberen Grenze des Normalwerts
• Jeder Anstieg des Bilirubins