Die klinische Wirkung der oralen Vitamin-D2-Supplementierung auf Psoriasis: Eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie

Zusammenfassung

Hintergrund. Es gibt begrenzte randomisierte kontrollierte Studien zur oralen Vitamin-D-Supplementierung bei Psoriasis, insbesondere in Asien, und die Ergebnisse sind nicht schlüssig. Ziel. Es sollte die klinische Wirkung einer oralen Vitamin-D-Supplementierung auf Psoriasis untersucht werden. Methoden. Patienten mit Psoriasis wurden randomisiert, um Vitamin D2 60.000 IE oder ähnlich aussehende Placebo-Pillen einmal alle 2 Wochen für 6 Monate zu erhalten. Der primäre Endpunkt war die Verbesserung des Psoriasis Area and Severity Index (PASI) -Scores 3 und 6 Monate nach der Behandlung. Die Serumspiegel von 25 (OH) D, Calcium, Phosphat, Nebenschilddrüsenhormon und C-reaktivem Protein sowie unerwünschte Ereignisse wurden überwacht. Der Chi-Quadrat-Test, der genaue Fisher-Test, der Student-T-Test und die Spearman-Korrelationsanalyse wurden in der statistischen Analyse verwendet. Suchergebnisse. Von 50 untersuchten Probanden waren 45 förderfähig und randomisiert in die orale Vitamin-D2-Gruppe (n = 23) oder Placebo-Gruppe (n = 22). Bei der Einschreibung betrug der mittlere PASI-Score 4,45 und 26.7% der Patienten hatten einen Vitamin-D-Mangel. Nach 3 Monaten hatte die orale Vitamin-D2-Gruppe eine signifikant höhere PASI-Verbesserung als die Placebo-Gruppe (mittlere PASI-Verbesserung: 1, 43 versus -0, 33, p-Wert = 0, 034; mittlere% PASI-Verbesserung: 34, 21% versus -1, 85%, p-Wert = 0, 039). Der mittlere Serum-25 (OH) D-Spiegel war in der oralen Vitamin-D-Gruppe signifikant höher als in der Placebo-Gruppe (27, 4 vs. 22, 4 ng / ml, p-Wert = 0, 029). Die Serum-25 (OH) D-Konzentrationen korrelierten signifikant umgekehrt mit den PASI-Werten bei der 6-Monats-Nachbeobachtung. Insgesamt wurde kein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis beobachtet. Schlussfolgerung. Die orale Vitamin-D2-Supplementierung bei Patienten mit Psoriasis erhöhte den Vitamin-D-Spiegel im Serum und verbesserte das Behandlungsergebnis signifikant, ohne die Nebenwirkungen zu erhöhen. Testregistrierung. Diese Studie ist im thailändischen Register für klinische Studien TCTR20180613001 registriert.

1. Hintergrund

Psoriasis ist eine chronische immunvermittelte entzündliche Hauterkrankung mit komplexer Pathogenese. Psoriatische Hautläsionen resultieren aus einer hyperproliferativen Epidermis mit abnormaler Differenzierung. Das entzündliche Infiltrat besteht hauptsächlich aus dendritischen Zellen, Makrophagen und T-Zellen in der Dermis . Die Haut dient sowohl als Ort der Vitamin-D-Biosynthese als auch als Zielorgan für die Vitamin-D-Aktivität. Vitamin D spielt eine Rolle im Knochen- und Kalziumstoffwechsel und ist wichtig für die Regulation der Proliferation, Differenzierung und Apoptose von Keratinozyten. Klinische und Laboruntersuchungen bestätigten, dass 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (1,25 (OH) 2D3) die terminale Differenzierung wirksam fördert und die Proliferation kultivierter menschlicher Keratinozyten dosisabhängig verringert . Darüber hinaus spielt Vitamin D eine Rolle bei der Hemmung der T-Zellproliferation und der Induktion regulatorischer T-Zellen . Topische Vitamin-D-Analoga wurden seit 1985 untersucht und zeigten Wirksamkeit bei Psoriasis; Daher werden sie seit Jahrzehnten als Standardtherapie eingesetzt .

Psoriasis ist eine entzündliche Multisystemerkrankung mit mehreren assoziierten Begleiterkrankungen wie Psoriasis-Arthritis, Fettleibigkeit, metabolischem Syndrom, kardiovaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen . Mehrere Studien zeigten, dass die zirkulierenden 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegel (25 (OH) D) bei Patienten mit Psoriasis signifikant niedriger waren als bei gesunden Kontrollen . Ein abnormaler Vitamin-D-Stoffwechsel kann eine Rolle bei der Pathogenese der Psoriasis spielen . Bisher liegen nur begrenzte Daten zur Wirkung von Vitamin D bei asiatischen Patienten mit Psoriasis vor. Wir haben daher eine Studie durchgeführt, um die Wirksamkeit gegen Psoriasis bei thailändischen Patienten und ihre Wirkung auf den Vitamin-D-Stoffwechsel zu bewerten.

2. Patienten und Methoden

Diese Studie wurde von unserer lokalen Ethikkommission genehmigt und im Thai Clinical Trials Registry unter der Studiennummer TCTR20180613001 registriert. Alle Patienten gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab. Die Studie wurde gemäß der Good Clinical Practice Guideline sowie der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Diese Studie war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, die von November 2016 bis November 2017 am Thammasat University Hospital im nördlichen Ballungsraum Bangkok, Thailand, stattfand. Fünfzig Patienten, die nicht zufriedenstellend auf ihre gleichzeitige Psoriasis-Behandlung angesprochen hatten, wurden in die Studie aufgenommen. Fünfundvierzig Patienten waren berechtigt. Einschlusskriterien waren Patienten mit chronischer Psoriasis vom Plaque-Typ, Personen im Alter von 18 bis 70 Jahren und Personen mit leichter Psoriasis (Psoriasis Area and Severity Index Score <10). Ausschlusskriterien waren Patienten, die derzeit oder kürzlich eine systemische Therapie oder Phototherapie erhielten 30 Tage vor der Einschreibung; diejenigen mit Leberfunktionsstörung, Nierenfunktionsstörung, und Krebs; diejenigen, die immunsuppressive Medikamente oder Chemotherapie, Vitamin D, ein Kalziumpräparat, Bisphosphonate, Antiepileptika und Antikoagulanzien erhalten; diejenigen mit einer Vorgeschichte von Hyperkalzämie, Nephrolithiasis und Nebenschilddrüsenerkrankungen; schwangere Frauen; und stillende Frauen.

2.1. Therapieschema

Die Patienten wurden unter Verwendung eines computergenerierten Viererblocks randomisiert, um orales Vitamin D2 (Calciferol-Kapseln, British Dispensary, Samutprakarn, Thailand) oder ein Placebo zu erhalten. Die Intervention bestand aus drei Vitamin D2-Kapseln (20.000 IE / Kapsel) alle 2 Wochen für eine Dauer von 6 Monaten. Die Teilnehmer der Placebogruppe erhielten 6 Monate lang alle 2 Wochen drei identisch aussehende Placebopillen. Die Ermittler, behandelnden Ärzte und Patienten waren alle blind für die Zuweisung der Behandlung. Es gab keine Änderung des aktuellen Psoriasis-Behandlungsschemas des Patienten außer der untersuchten Intervention während des Studienzeitraums.

3. Ergebnisse und Follow-up

3.1. Primärer und sekundärer Endpunkt

Der primäre Endpunkt war eine Verbesserung des PASI-Scores nach 3 und 6 Monaten kontinuierlicher Behandlung. Die sekundären Endpunkte waren die Prävalenz von Vitamin-D-Mangel und -insuffizienz bei den Teilnehmern und die Verbesserung der Serum-25 (OH) D-Konzentration 3 und 6 Monate nach der Behandlung. Vitamin-D-Mangel wurde als Serum-25 (OH) -Vitamin-D-Spiegel <20 ng/ ml und Vitamin-D-Mangel als Serum-25 (OH) -Vitamin-D-Spiegel von 21-29 ng/ ml definiert . Serum 25(OH)D-Konzentrationen wurden durch die Chemilumineszenz-Methode ausgewertet. Änderungen anderer Laborparameter, einschließlich Serumcalcium, Phosphat, Nebenschilddrüsenhormon und C-reaktives Protein (CRP), wurden nach 3 und 6 Monaten während des Behandlungszeitraums überwacht. Unerwünschte Wirkungen wurden ebenfalls überwacht.

3.2. Follow-up

Beim ersten Besuch wurden die Grundsonnenexposition, die Vitamin-D-Aufnahme über die Nahrung, der Body-Mass-Index (BMI), die Komorbidität und die aktuellen Medikamente einschließlich Psoriasis-Medikamente mithilfe eines Fragebogens aufgezeichnet. Psoriatische Läsionen wurden fotografiert, und die PASI-Werte wurden von einem Dermatologen zu Studienbeginn, 3 Monaten und 6 Monaten bewertet. Serumspiegel von 25 (OH) D, Parathormon, Kalzium, Phosphor, Kreatinin und CRP wurden zu Studienbeginn, 3 Monate und 6 Monate aufgezeichnet. Klinische unerwünschte Ereignisse (AE) wurden bei den Follow-up-Besuchen gesucht. Ein AE wurde entweder als das Auftreten eines neuen Symptoms oder Zeichens oder als Verschlimmerung eines Symptoms oder Zeichens zu Studienbeginn definiert. Während der Studie wurden alle zwei Wochen telefonische Erinnerungen für jeden Patienten durchgeführt, um die Compliance zu überwachen und etwaige Medikamentenänderungen zu bewerten.

4. Statistische Analyse

Eine Stichprobengröße wurde mit einem Fehler vom Typ I von 95% und einer Potenz von 90% berechnet. Der erwartete mittlere Prozentsatz der PASI-Veränderung in der oralen Vitamin-D-Gruppe betrug 50% nach Perez A. et al. Studie . Wir schätzten den mittleren Prozentsatz der PASI-Veränderung in der Placebogruppe auf 25%. Bei einer Abbrecherquote von 25% betrug die Gesamtzahl der erforderlichen Studienpopulation 46.

Verbesserungen der PASI-Scores in beiden Gruppen wurden mit der Intention-to-Treat-Analyse analysiert. Vergleiche zwischen den mittleren Verbesserungen der PASI-Scores in beiden Gruppen wurden mit dem Student’s t-Test, dem Chi-Quadrat-Test und dem Fisher’s Exact-Test analysiert, und demografische Merkmale und Häufigkeiten der Nebenwirkungen wurden zwischen den Gruppen mit dem Student’s t-Test verglichen. Die Korrelation zwischen dem Serum-25 (OH) D-Spiegel und dem PASI-Score wurde unter Verwendung der Rho-Korrelationsanalyse von Spearman bestimmt. Der Mantel-Haenszel-Test wurde verwendet, um Proportionen innerhalb von Gruppen zu vergleichen. Alle statistischen Analysen wurden mit SPSS, Version 22.0 (SPSS, Chicago, IL, USA) durchgeführt. Die statistische Signifikanz wurde als p-Wert <0,05 definiert.

5. Ergebnisse

Fünfzig Patienten wurden untersucht. Fünf Patienten wurden ausgeschlossen, von denen 3 die Teilnahme ablehnten und 2 aufgrund ihrer Krankengeschichte systemische Immunsuppressiva einnahmen. Letztendlich kamen 45 Patienten in Frage und wurden randomisiert der Vitamin-D-Gruppe (23 Patienten) oder der Placebo-Gruppe (22 Patienten) zugeordnet (Abbildung 1).

Abbildung 1

Die charakteristischen und demografischen Ausgangsdaten der Patienten sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied im mittleren Alter, BMI und Medikamente für Psoriasis zwischen den Gruppen verwendet. Die mittleren Serum-25 (OH) D-Ausgangswerte unterschieden sich statistisch nicht signifikant zwischen den Gruppen (Vitamin-D-Gruppe: 24, 77 ± 5, 42 ng / ml versus Placebo-Gruppe: 24, 13 ± 7, 74 ng / ml, p = 0, 75). Etwas mehr als ein Viertel der Patienten (26,7%) hatte zum Zeitpunkt der Einschreibung einen Vitamin-D-Mangel und mehr als die Hälfte der Patienten (57.8%) had vitamin D insufficiency. The baseline PASI scores were not statistically significantly different between the groups (vitamin D: 4.68±3.12 vs. placebo group: 4.21±2.53, p=0.58).

5.1. Wirksamkeit von oralem Vitamin D2 bei Psoriasis

Im 3-Monats-Follow-up sank der mittlere PASI-Score in der Vitamin-D-Gruppe von 4,68± 3,12 auf 3,11±2,43, was einer Verbesserung von 34,21 ± 35,24% entsprach, während der mittlere PASI in Placebo von 4,21± 2,53 auf 4,73 ± 3,94 anstieg, was einer Verschlechterung der Läsionen um -1,85 ± 66,73% entsprach (Tabelle 2). In der oralen Vitamin-D-Gruppe erreichten 38,1% PASI50 und 14,3% PASI75, während in der Placebo-Gruppe 11,8% PASI50 und 11,8% PASI75 erreichten. Die Vitamin-D-Gruppe hatte eine signifikant höhere PASI-Verbesserung als die Placebo-Gruppe (p = 0.039) (Abbildung 2). Diese Verbesserung hielt bei den Patienten der Vitamin-D-Gruppe an. Zwei Patienten in der Placebogruppe wurden während des Studienzeitraums aufgrund einer Verschlechterung der Psoriasis ausgeschlossen. Einer von ihnen benötigte Phototherapie und ein anderer benötigte zusätzliche Medikamente, um die Krankheit zu kontrollieren.

Figure 2

Im 6-Monats-Follow-up sank der mittlere PASI-Score in der Vitamin-D-Gruppe kontinuierlich weiter auf 2,39 ± 1,97, was einer Verbesserung von 42,79 ± 3,62% gegenüber dem Ausgangswert entsprach. Der mittlere PASI-Score in der Placebogruppe sank auf 3,35± 2,49, was einer Verbesserung von 21,57± 53,22% entsprach (Tabelle 2). Obwohl die mittlere PASI-Verbesserung zwischen den beiden Gruppen im 6-Monats-Follow-up statistisch nicht signifikant unterschiedlich war (p = 0,055), gab es einen Trend zu einer höheren Verbesserung des PASI-Scores in der Vitamin-D-Gruppe als in der Placebo-Gruppe. Unter den Patienten in der Vitamin-D-Gruppe zeigten 47,6% und 23,8% ein klinisches Ansprechen auf die Behandlung und erreichten PASI50 bzw. PASI75. In der Placebogruppe erreichten 31,3% der Patienten PASI50 und 25% der Patienten PASI75. Der 25 (OH) D-Spiegel korrelierte signifikant und umgekehrt mit dem PASI-Score der gesamten Studie nach 6 Monaten (r = -0,359, p = 0,029) (Abbildung 3). Der Anteil der Patienten mit Vitamin-D-Mangel im Vitamin-D-Arm sank signifikant (p≤0,001) von 17,4 auf 0%, während die Patienten in der Placebo-Gruppe mit normalem Vitamin-D-Status signifikant (p≤0,001) von 18,2 auf 12% zurückgingen.5% (Figure 4).

Figure 3

Figure 4

5.2. Wirkung von oralem Vitamin D2 auf die Blutchemie

Zu Studienbeginn hatten mehr als 80% der Patienten in jeder Gruppe einen Serum-25(OH)D-Spiegel <30 ng/ml. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied im Serum-25 (OH) D-Spiegel zwischen den beiden Gruppen (p = 0,24). Nach 3 Monaten war der mittlere Serum-25 (OH) D-Spiegel in der Vitamin-D-Gruppe von 24,77 ± 5,42 ng / ml auf 26,61 ± 6,38 ng / ml leicht erhöht. In der Placebogruppe blieb der mittlere 25 (OH) D-Serumspiegel nahe dem Ausgangswert (24, 38 ± 7, 89 ng / ml). Der mittlere 25 (OH) D-Spiegel unterschied sich bei diesem Follow-up statistisch nicht signifikant zwischen den beiden Gruppen. Nach 6 Monaten war der mittlere Serum-25 (OH) D-Spiegel in der Vitamin-D-Gruppe statistisch signifikant höher als in der Placebo-Gruppe (27,39 ± 5,89 ng / ml vs. 22,44 ± 7,28 ng / ml, p = 0,029). Kein Patient in der Vitamin-D-Gruppe hatte im 6-Monats-Follow-up einen Vitamin-D-Mangel, und dieser unterschied sich statistisch signifikant im Vergleich zur Placebo-Gruppe (0,0% vs. 43,8%, p = 0,003) (Tabelle 3, Abbildung 4).

Die Ergebnisse der anderen chemischen Tests, einschließlich der Nebenschilddrüsenhormon-, Calcium-, Phosphor- und CRP-Spiegel, zeigten keine statistisch signifikante Veränderung gegenüber den Ausgangswerten. Der Parathormonspiegel nahm im 6-Monats-Follow-up leicht ab (Baseline: 62,36 ± 25,04 pg / ml, 3 Monate: 63,09 ± 21,47 pg / ml und 6 Monate: 52,651 ± 8).87 pg/ml) in der Vitamin-D-Gruppe, aber es war nicht statistisch signifikant unterschiedlich zwischen den beiden Gruppen. Die Calcium- und Phosphorwerte blieben während des Studienzeitraums in beiden Gruppen nahe an den Ausgangswerten. Es gab keinen Bericht über Hyperkalzämie insgesamt.

5.3. Unerwünschte Ereignisse einer oralen Vitamin-D2-Supplementierung

Insgesamt gab es nur wenige Nebenwirkungen. Nach 3-monatiger Nachbeobachtung berichtete ein Patient über Schläfrigkeit in der Vitamin-D-Gruppe und zwei Patienten berichteten über Übelkeit sowohl in der Vitamin-D- als auch in der Placebo-Gruppe. Bei der 6-monatigen Nachbeobachtung wurden keine Nebenwirkungen berichtet. Während des Untersuchungszeitraums traten keine schwerwiegenden Nebenwirkungen auf.

6. Diskussion

Unsere Studie zeigte den Nutzen einer Vitamin-D-Supplementierung bei Psoriasis-Patienten, wie durch den PASI-Score im 3-Monats-Follow-up bestimmt. Dieser Befund stimmte mit dem früherer Studien überein . Wir führten eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an einem repräsentativen Spektrum thailändischer Patienten mit leichter Psoriasis durch; Alle hatten PASI-Scores < 10. Das ergänzende Vitamin D 60.000 IE, das alle zwei Wochen verabreicht wurde, hatte einen signifikanten Nutzen bei thailändischen Patienten mit leichter Psoriasis, der bis zu sechs Monate anhielt. Die geringe Anzahl von Patienten könnte für den starken Trend (p = 0, 055) der nach 6 Monaten beobachteten Besserung verantwortlich sein. Der nicht signifikante Unterschied nach 6 Monaten könnte durch die Schwere der Psoriasis in unserer Studie verursacht werden, die mild war (PASI-Score <10). Mehr Fälle unterschiedlicher Krankheitsschwere mit mehr Entzündungen können möglicherweise einen statistisch signifikanten Unterschied aufweisen. Dennoch fanden wir, dass Serum 25(OH)D-Konzentrationen waren signifikant umgekehrt korreliert mit PASI-Scores der gesamten Gruppe bei der 6-Monats-Follow-up. Der höhere 25 (OH) D-Spiegel war mit einem geringeren Schweregrad der Psoriasis verbunden.

Vitamin D hat mehrere klinische Vorteile bei der Regulierung der Knochen- und Kalziumhomöostase sowie immunmodulatorische Wirkungen. Es gibt immer mehr Hinweise auf die Vorteile von Vitamin D bei chronischen Entzündungs-, Autoimmun- und Infektionskrankheiten . Frühere Studien zu Vitamin D bei Psoriasis haben zu gemischten Ergebnissen geführt. Eine Open-Design-Studie von Morimoto et al. berichtet, dass 76% der Patienten, die oral mit 1 Alpha-Hydroxyvitamin D3 behandelt wurden, eine signifikante Verbesserung der Läsionen zeigten. Mehrere Studien haben eine Verbesserung der Psoriasis mit oraler Vitamin-D-Supplementierung berichtet , aber keine von ihnen war doppelblinde RCTs wie unsere. Eine aktuelle RCT von Ingram et al. kam zu dem Schluss, dass der Nutzen einer Vitamin-D3-Supplementierung bei Psoriasis nicht bestimmt werden konnte; Sie fanden jedoch auch eine signifikante inverse Beziehung zwischen dem PASI-Score und der 25 (OH) D-Konzentration. Eine weitere RCT von Jarrett et al. berichtet, dass orales Vitamin D keinen signifikanten Unterschied in der PASI im Vergleich zur Placebo-Gruppe bei leichter Psoriasis zeigte. Ihre Studie schloss Patienten, die Veränderungen in ihren Psoriasis-Medikamenten hatten, nicht aus, der mittlere PASI-Ausgangswert betrug 3, was niedriger war als bei unseren Patienten, und die Autoren bewerteten die 25 (OH) D-Konzentration während der 12-monatigen Studie nicht, daher nicht in der Lage, die Ursache für eine kleine Verbesserung der PASI in beiden Gruppen zu schließen.

Es gibt Hinweise darauf, dass Psoriasis-Patienten signifikant niedrigere Serum-25 (OH)D-Konzentrationen aufwiesen als die gesunden Kontrollen und die Prävalenz von Vitamin-D-Mangel (<20 ng/ ml) war bei Psoriasis-Patienten signifikant höher als bei den Kontrollen . Unsere Studie zeigte einen höheren Anteil an Patienten mit Vitamin-D-Mangel zu Studienbeginn, der fast fünffach höher ist als die Prävalenz der thailändischen Bevölkerung von 5,7% . Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Psoriasis-Patienten ein Risiko für Vitamin-D-Mangel haben können. Einige Studien haben Zusammenhänge zwischen Vitamin-D-bindendem Protein-Genpolymorphismus und dem Risiko eines Vitamin-D-Mangels oder Vitamin-D-Rezeptor-Genpolymorphismus und dem Grad der Reaktion auf topische Vitamin-D-Analoga gezeigt. Die optimale Supplementierungsdosis zur Induktion der immunmodulatorischen Wirkung von Vitamin D ist noch unbekannt und variiert in vielen Studien. Wir wählten 60.000 IE alle 2 Wochen, was 4.285 IE pro Tag entspricht; Diese Dosis liegt innerhalb der 4.000-10.000 IE / Tag, die vom Institute of Medicine und der Endocrine Society gut vertragen und empfohlen wird Empfehlung .

Die Einschränkungen unserer Studie waren die geringe Stichprobengröße und die Einbeziehung von Patienten mit nur leichter Psoriasis.

7. Schlussfolgerungen

Unsere Studie zeigte eine Verbesserung der leichten Psoriasis mit oraler Vitamin-D2-Supplementierung, eine Erhöhung der Serum-25 (OH) D-Konzentrationen, eine verringerte Rate an Vitamin-D-Mangel und eine gute Verträglichkeit. Unsere Daten deuten darauf hin, dass Vitamin D2 eine gute Zusatzbehandlung zur Standardtherapie darstellt. Zusätzliche Studien sollten die Wirksamkeit höherer Dosen und längerer Dauer von Vitamin D2 bei mittelschwerer und schwerer Psoriasis untersuchen, um festzustellen, ob Vitamin D eine geeignete Zusatzbehandlung wäre.

Datenverfügbarkeit

Alle Daten, die während dieser Studie generiert oder analysiert wurden, sind in diesem veröffentlichten Artikel enthalten. Die während der aktuellen Studie generierten / analysierten Datensätze sind auf Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

Offenlegung

Diese Studie wurde auf der 34. Jahrestagung des Royal College of Physicians of Thailand vom 26. bis 28.April 2018 vorgestellt.

Interessenkonflikte

Alle Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.

Danksagung

Diese Studie wurde vom Thammasat University Research Fund unter TU Research Scholar, Vertragsnummer 2/49/2560, finanziert. Wir sind den Patienten sehr dankbar, die sich bereit erklärt haben, an dieser Studie teilzunehmen. Bob Taylor wird für die Überprüfung des Manuskripts gedankt.