Doxycyclin-Doryx
Doxycyclin ist derzeit das am häufigsten verwendete Tetracyclin und wird von der Weltgesundheitsorganisation als essentielles Medikament angesehen. Obwohl einige Tetracycline chemisch synthetisiert wurden, sind sie im Allgemeinen nicht in kommerziellen Mengen erhältlich.
Der industrielle Ansatz zur Herstellung von Doxycyclin basiert auf chemischen Modifikationen fermentierter Tetracycline – Oxytetracyclin (30.2.2) oder Methacyclin (30.2.5). Oxytetracyclin (30.2.2) ist ein wichtiges Ausgangsmaterial für die Doxycyclinproduktion.
Einer der ersten Ansätze ist die Hydrierung von Oxytetracyclin (30.2.2) an einem 5% Rh/C-Katalysator zur Herstellung des gewünschten Doxycyclins (30.2.8) (Schema 30.1.).Ein anderer Ansatz kam mit der Beobachtung, dass die Wechselwirkung von Oxytetracyclin mit N-Chlorsuccinimid in einem Lösungsmittel wie 1,2-Dimethoxyethan zur Bildung des 11α-Chlortetracyclin-6,12-Hemiketals (30.2.9) führt, das bei Dehydratisierung mit flüssigem Fluorwasserstoff 6-Methylen-11α-Chlortetracyclin (30.2.11) erzeugt. Es ist leicht dehalogeniert unter milden Bedingungen unter Verwendung von Natriumhydrosulfit zu Methacyclin (30.2.5) .
Eine andere Möglichkeit zur Herstellung von Methacyclin besteht in der Zugabe von Pyridin-SO3-Komplex zu Oxytetracyclin (30.2.2), wodurch 5-Oxytetracyclin-6,12-hemiketal-12-schwefelsäureester (30.2.10) entsteht, der bei Aufarbeitung mit flüssigem HF das gewünschte Methacyclin (30.2.5) erzeugt. Die HF könnte durch andere dehydratisierende Säuren ersetzt werden. Das erhaltene Methacyclin reagiert mit Mercaptanen, insbesondere mit Benzolthiol zu Addukt (30.2.12), die bei Reduktion auf Raney-Ni-Katalysator gewünschtes Doxycyclin ergab (30.2.8) (siehe Schema 30.1.).
Schema 30.1. Die Synthese von Doxycyclin.
Zur Herstellung von Doxycyclin und anderen α-6-Desoxytetracyclinen wird die direkte katalytische Hydrierung entsprechender 6-Methylen-Zwischenprodukte (30.2.9) und (30.2.10) beschrieben, wo gezeigt wurde, dass die Reduktion von 6-Methylen-11a-chlorderivaten von Tetracyclinen mit Rh-Katalysatoren hohe Ausbeuten ergab und die 7-halogengruppe nicht angreift, während Pd die 7-Position dehalogeniert (siehe Schema 30.1.).Nachfolgende Bemühungen wurden auf die Entwicklung von Synthesen zur Herstellung der 6-Desoxytetracycline in größeren Ausbeuten und mit größerer Stereoselektivität der Bildung der gewünschten α-Epimere gerichtet. Auch die Verwendung anderer Edelmetall- oder Edelmetallsalzzusammensetzungen als heterogene Hydrierkatalysatoren bei der Herstellung von Doxycyclin ist bekannt. Die Verwendung von Rhodiumchlorid/Triphenylphosphin (Wilkinson-Katalysator) und ähnlichen Komplexen als homogene, stereospezifische Hydrierkatalysatoren bei der Herstellung von Doxycyclin und anderen α-6-desoxy-5-oxytetracyclinen wurde diskutiert .Die Tetracycline, die aus vier linear kondensierten Sechsringen mit einer hohen Dichte an polaren funktionellen Gruppen und stereochemischer Komplexität aufgebaut sind, waren eine große Herausforderung für organische Chemiker, die viel Forschungsschwerpunkt auf die Totalsynthese von Tetracyclinen gerichtet haben.
Die Aufgabe wird extrem schwierig, wenn man die chemische Empfindlichkeit dieser Moleküle und ihre Labilität in sauren und basischen Medien berücksichtigt.
Die erste insgesamt 22-stufige Synthese von racemischem 6-des-methyl-6-desoxytetracyclin mit einer Gesamtausbeute von 0.003% wurde 1962 von den legendären Woodward und Kollegen gemeldet . Die erste enantioselektive Synthese von (-) -Tetracyclin in 34 Schritten wurde von Tatsuda und Kollegen mit einer Gesamtausbeute von 0,002% berichtet . Andere Ansätze zur Synthese von Tetracyclin wurden von Shemyakin , Muxfeldt (22 Schritte, 0,06% Ausbeute), Stork und Myers demonstriert . Die frühe Chemie von Tetracyclinen wurde überprüft .
Die Myers-Synthese von Doxycyclin (30.2.8) begann durch ganzzellige mikrobielle Hydroxylierung von Benzoesäure (30.2.13) unter Verwendung eines Mutantenstamms von A. eutrophus B9, der das Diol (30.2.14) mit mehr als 95% Enantiomerenüberschuss und 79% Ausbeute. Epoxidierung des erhaltenen Produktes mit m-Chlorperbenzoesäure lieferte das Epoxid (30.2.15), Veresterung mit Trimethylsilyldiazomethan, anschließende Bis-Silylierung und begleitende Epoxid-Isomerisierung in Gegenwart von tert.-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat lieferte den Epoxidester (30.2.16).
Das aus 3-Benzyloxy-5-dimethylaminomethylisoxazol (30.2.17) und n-butyllithium erhaltene lithiumorganische Reagenz wurde mit dem erhaltenen Epoxidester (30.2.16) unter Bildung des Ketons (30.2.18) umgesetzt.
Einer der wichtigsten Schritte in dieser Synthese ist die Cyclisierung, die durch Erhitzen des Ketons (30.2.18) mit Lithiumtriflat bei 60 ° C erreicht wird, gefolgt von der selektiven Entfernung der allylischen Silylethergruppe mit Trifluoressigsäure, die die Verbindung (30.2.19) erzeugt. Es wird angenommen, dass diese Transformationen eine anfängliche SN-Prime-Öffnung des allylischen Epoxids durch die N,N-Dimethylamino-Gruppe beinhalten, mit entsprechender Ylidbildung gefolgt von -sigmatroper Umlagerung, ein Prozess, der an die Sommelet-Hauser-Umlagerung erinnert.
Der nächste Schritt umfasste den Ersatz der sekundären allylischen Hydroxylgruppe von (30.2.19) durch eine Thiophenylgruppe mit nettostereochemischer Retention. Zu diesem Zweck wurden Triphenylphosphin und Tetrabromkohlenstoff zu einer Lösung des Allylalkohols in Acetonitril gegeben. Das erhaltene Allylbromid wurde mit Benzolthiol in Gegenwart von Triethylamin zum gewünschten Allylthiolether umgesetzt (30.2.20). Diastereoselektive Sulfoxidation mit einem chiralen Oxidationsmittel (-)-Oxaziridin (30.2.21) ergab Allylsulfoxid (30.2.22), die unter Verwendung des Standardreagenzes-Trimethylphosphit in Methanol – einer 2,3-sigmatropen Mislow-Evans-Umlagerung unterzogen wurde. Diese Reaktion erzeugte einen neuen Allylalkohol (30.2.23).
Nach dem Schutz der Hydroxylgruppe im erhaltenen Alkohol (30.2.23) mit Chlorameisensäurebenzylester wurde die tert.-Butyldimethylsilylgruppe im synthetisierten Alkohol (30.2.24) unter Verwendung von Tetrabutylammoniumfluorid in Essigsäure entfernt, um Diol (30.2.25) herzustellen. Das Produkt wurde mit 2-Jodoxybenzoesäure in Dimethylsulfoxid zu (30.2.26) oxidiert. Die verbleibende Hydroxylgruppe wurde erneut mit Trifluormethansulfonsäure-tert.-butyldimethylsilylester geschützt und die erhaltene Verbindung (30.2.27) mit Boc-geschütztem Lithiumphenyl-2-ethyl-6-hydroxybenzoesäure (30.2.28) in Gegenwart von N,N,N’N‘-Tetramethylethylendiamin gekuppelt.
Das tetracyclische Kupplungsprodukt der Michael-Claisen-Cyclisierung (30.2.29) wurde chromatographisch als einzelnes Diastereomer isoliert. Nach Entschützung der Hydroxylgruppen mit HF-Acetonitril-Lösung erhält man die Verbindung (30.2.30) unterzog sich einer abschließenden reduktiven Entschützung mit Wasserstoff an Palladiumkatalysator, wodurch das gewünschte Doxycyclin (30.2.8) entstand (Schema 30.2.).
Schema 30.2. Die Myers-Synthese von Doxycyclin.
Diese synthetischen Sequenzen erlauben die Herstellung von 5 bis 20 mg Mengen verschiedener Tetracyclin-Analoga.Obwohl viele Tetracyclin-Antibiotika chemisch synthetisiert wurden, sind sie im Allgemeinen nicht in kommerziellen Mengen erhältlich.
Doxycyclin ist derzeit das am häufigsten verwendete Tetracyclin und wird von der Weltgesundheitsorganisation als essentielles Medikament angesehen und seit mehr als 40 Jahren in der Medizin eingesetzt. Es hat eine Vielzahl von Anwendungen für häufige Infektionen der Atemwege und des Urogenitaltrakts, aber auch für atypische Infektionen wie Malaria, Rickettsieninfektionen, Leptospirose, Brucellose und einige der Bioterroristen, einschließlich Anthrax-Zytostatika und zytotoxische Aktivität, wie gegen Zelllinien verschiedener Tumorursprünge gezeigt. Es ist ein gut verträgliches Medikament, das bakteriostatisch ist und im Allgemeinen in einer Dosis von 100 mg täglich oder zweimal täglich verabreicht wird. Es wird gut absorbiert und hat im Allgemeinen eine gute Gewebedurchdringung. Die Serumhalbwertszeit beträgt je nach Dosierung 18 bis 22 Stunden. Hauptnebenwirkungen sind gastrointestinal und dermatologisch und es ist im Allgemeinen in der Schwangerschaft oder Kindheit kontraindiziert .