Forschung
Bei der Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) fehlt dem Muskel ein wichtiges Strukturprotein namens Dystrophin, das ihn anfälliger für Verletzungen macht. Schließlich kann der Körper nicht mit Reparatur und Regeneration Schritt halten, was zu Muskelverlust (Verschwendung) und Schwäche führt. Wissenschaftler arbeiten daher intensiv an der Entwicklung komplementärer Therapien, die Dystrophin ersetzen, den Muskel vor Verletzungen schützen und / oder die Muskelreparatur und das Nachwachsen fördern könnten. Ärzte hoffen, dass diese potenziellen Therapien eines Tages in Kombination für maximalen Nutzen eingesetzt werden können.
Viele Beispiele dieser potenziellen Therapien sind bereits in klinische Studien übergegangen, in denen sie auf ihren Nutzen bei Menschen mit DMD untersucht werden. In unserem Clinical Trial Finder finden Sie eine Liste der klinischen Studien, die derzeit für DMD durchgeführt werden.
MDA hat auch ein spezielles DMD Clinical Research Network geschaffen, das darauf abzielt, klinische Studien am Menschen bei dieser Krankheit voranzutreiben.
Einfügen neuer Dystrophin-Gene
Die gen-gezielte Therapie bezieht sich auf eine Behandlung, die die genetische Aktivität unter Verwendung einer Vielzahl von Therapeutika verändert, wie z. B. Exon-Skipping-Medikamente oder Gen-Silencing-Moleküle. Die Gentherapie liefert ein gesundes Gen direkt an das Gewebe des Patienten und ersetzt das fehlerhafte Gen. Beide therapeutischen Methoden werden häufig zur Behandlung von Patienten in mehreren Krankheitsbereichen eingesetzt.
Für die Gentherapie bei DMD besteht ein primäres Ziel darin, eine Ersatzkopie des Dystrophin-Gens zu liefern. Wissenschaftler hoffen, dass durch die Einführung eines funktionellen Dystrophin-Gens die Gentherapie einen dauerhafteren Nutzen bieten kann als andere Therapien, aber die Forscher warnen schnell davor, dass die Gentherapie bei DMD die Krankheit wahrscheinlich nicht vollständig stoppen oder umkehren wird.Um den Gentransfer bei DMD zu erreichen, zielen einige Forscher darauf ab, die Wirkung von Viren zu nutzen. Ein Virus fügt sein eigenes genetisches Material in einen Wirt ein. Wissenschaftler haben eine kleinere Version des Dystrophin-Gens in das Virus eingefügt, damit das Virus das Dystrophin-Gen in Muskelzellen abgibt, um Dystrophin-Protein herzustellen. Um dies zu erreichen, ohne den Patienten krank zu machen, verwenden Wissenschaftler Viren, die beim Menschen keine Krankheit verursachen.
Die Forschung zur Entwicklung der Gentherapie für DMD ist robust, aber einige Herausforderungen bleiben bestehen. Die Hauptschwierigkeiten, an deren Überwindung die Forscher arbeiten, sind der Umgang mit der großen Größe des Dystrophin-Gens, die Abgabe einer ausreichenden Menge der neuen Gene an den Muskel (unter Vermeidung anderer Gewebe) und die Vermeidung einer unerwünschten Immunantwort auf die Proteine aus den neuen Genen.Die große Größe des Dystrophin-Gens stellt eine Herausforderung dar, da die Gentherapie auf gentechnisch veränderten Viren beruht und die Größe der Belastung, die diese Viren tragen können, begrenzt ist. Um dies anzugehen, haben MDA-unterstützte Wissenschaftler kleinere, aber immer noch funktionelle Versionen von Dystrophin für die Gentherapie entwickelt. Mini Dystrophin (rAAV2.5-CMV-Minidystrophin) ist ein miniaturisiertes, funktionierendes Dystrophin-Gen, das bei Jungen mit DMD getestet wurde. Am Ende der klinischen Tests stellten die Wissenschaftler fest, dass die Behandlung sicher war, aber leider erlebten einige der Jungen eine unerwünschte Immunantwort auf das Dystrophin-Protein. Diese Immunantwort verhinderte, dass das neu synthetisierte Mini-Dystrophin-Protein von Muskelzellen richtig verwendet wurde, und beschränkte dadurch die Wirksamkeit dieses Ansatzes.Mehrere Forschungsgruppen arbeiten nun an der Entwicklung einer noch kleineren Version von Dystrophin, genannt Microdystrophin. Mikrodystrophin enthält die minimale Menge an Informationen aus dem Dystrophin-Gen, die zur Herstellung eines funktionellen Proteins benötigt wird. Derzeit arbeiten Serepta, Solid Biosciences und andere an Medikamenten, die sich auf diesen Mechanismus stützen, um die klinischen Bedingungen der Patienten zu verbessern.Solid Biosciences arbeitet an einer phase1/2-Studie zur experimentellen Gentransfer-Therapie. Weitere Informationen finden Sie unter Solid Biosciences gibt vorläufige Ergebnisse der DMD-Gentherapiestudie und diese IGNITE DMD-Ankündigung bekannt.Sarepta Therapeutics arbeitet an einer offenen Phase-1-Studie zum Mikrodystrophin-Gentransfer bei Patienten mit DMD. Lesen Sie Sarepta Reports Positive vorläufige Ergebnisse in DMD-Gentherapie-Studie, um mehr zu erfahren.Um die Abgabe von Genen speziell an Muskeln (unter Vermeidung anderer Gewebe) zu adressieren, haben Forscher einen muskelspezifischen Promotor eingeführt, der wie ein Kontrollschalter für das neue Dystrophin-Gen funktioniert. Muskelspezifische Promotoren fördern selektiv die Aktivierung des Gens im Muskel, aber in anderen Geweben bleibt das Gen ruhend, so dass es keine unerwünschten Nebenwirkungen hervorrufen kann.
Steuern, wie Zellen genetische Anweisungen lesen
Exon Skipping ist eine Strategie, die derzeit für DMD entwickelt wird (obwohl sie auf andere genetische Krankheiten angewendet werden kann), bei der Abschnitte des genetischen Codes (Exons) „übersprungen“ werden, was die Bildung von teilweise funktionellem Dystrophin ermöglicht, dem Muskelprotein, das bei DMD fehlt. Exon Skipping ist kein Heilmittel für DMD, könnte aber möglicherweise die schwere Muskelschwäche und -atrophie, die das Markenzeichen dieser Krankheit ist, verringern und sie eher wie Becker Muscular Dystrohy (BMD) machen.
Die Laborentwicklung von Exon Skipping begann in den 1990er Jahren und hat seitdem erhebliche Mittel von MDA erhalten.Exon Skipping verwendet kleine Moleküle oder Antisense-Oligonukleotide (ASOs), um Muskelfasern dazu zu bringen, bestimmte Teile der genetischen Anweisungen zur Erzeugung von Dystrophin zu ignorieren und dadurch den genetischen „Leserahmen“ wiederherzustellen.“ Die Ergebnisse kleiner klinischer Studien zeigten, dass die wöchentliche subkutane (unter die Haut) Verabreichung eines Antisense-Oligonukleotids (PRO051 oder Drisapersen) mit einer neuen Dystrophinexpression assoziiert war. Im Januar 2016 lehnte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) die Zulassung von Drisapersen jedoch ab, da keine wesentlichen Beweise für die Wirksamkeit vorlagen und kein akzeptables Nutzen-Risiko-Profil nachgewiesen werden konnte.
Um dies zu verstehen, stellen Sie sich den genetischen Code für ein Protein als Satz vor. Zellen müssen den genetischen „Satz“ in Einheiten von jeweils drei „Buchstaben“ lesen.
Zum Beispiel:
Am Sept. 19, 2016, die FDA erteilte Eteplirsen (Markenname Exondys 51) eine beschleunigte Zulassung als erstes krankheitsmodifizierendes Medikament für DMD. Exondys 51 zielt speziell auf einen Abschnitt des genetischen Codes namens Exon 51 im Dystrophin-Gen ab. Es wird geschätzt, dass 13% der Jungen mit DMD vom Überspringen von Exon 51 profitieren könnten, obwohl der tatsächliche klinische Nutzen nicht belegt ist.
Die häufigsten Nebenwirkungen, die in Exondys 51-Studien berichtet wurden, waren Gleichgewichtsstörungen, Erbrechen, Kontaktdermatitis, Kontusion, Exkoriation (chronische Hauterkrankung), Gelenkschmerzen, Hautausschlag, Schmerzen an der Katheterstelle und Infektionen der oberen Atemwege. Allergische Reaktionen sind ebenfalls aufgetreten, einschließlich Bronchospasmus, Hypotonie, Hautausschlag und Urtikaria, Fieber, Hitzewallungen, Husten und Dyspnoe.
Weitere Informationen finden Sie unter Top 5 FAQs: Eteplirsen (Exondys 51) zur DMD-Behandlung.Weitere Exon-Skipping-Medikamente, die andere Formen von DMD beeinflussen könnten, bewegen sich durch die Medikamentenentwicklungspipeline. Zu diesem Zeitpunkt arbeiten die Forscher derzeit an der Entwicklung von Exon-Skipping-Medikamenten gegen Exons 44, 45, 50, 52, 53, und 55, sowie Strategien, um mehrere Exons zu zielen.
Eine andere Art der Therapie in der Entwicklung wird Stop-Codon-Read-Through genannt. Beim Stop-Codon-Read-Through zielen Medikamente auf Mutationen ab, die als vorzeitige Stop—Codons (auch Nonsense—Mutationen genannt) bekannt sind und einer Zelle mitteilen, dass sie aufhören soll, ein Protein – wie Dystrophin – herzustellen, bevor es vollständig zusammengebaut wurde. Die Medikamente Koax-Zellen zu ignorieren, oder „durchlesen“, eine vorzeitige stop-codon in einem Gen. Zwischen 5% und 10% Prozent der Menschen mit DMD haben vorzeitige Stop-Codon / Nonsense-Mutationen und können daher eines Tages von Read-Through-Therapien profitieren.Ein Unternehmen namens PTC Therapeutics entwickelte in Zusammenarbeit mit Genzyme Corp. und mit Mitteln von MDA ein experimentelles Stop-Codon-Read-Through-Medikament namens Ataluren (PTC124) zur Behandlung von DMD oder BMD aufgrund eines vorzeitigen Stop-Codons. Es wird geschätzt, dass dieses Medikament den geschätzten 10% bis 15% der Patienten mit DMD / BMD zugute kommen könnte, die Nonsense-Mutationen (Stop-Mutationen) aufweisen. Im Oktober 2010 gab PTC bekannt, dass eine niedrigere Dosis von Ataluren besser zu wirken schien als eine höhere Dosis. In einer klinischen Studie gingen diejenigen mit der niedrigeren Dosis in sechs Minuten durchschnittlich 29,7 Meter (etwa 97 Fuß) mehr als diejenigen in der Hochdosis- oder Placebogruppe (obwohl die Gehdistanz aller Gruppen im Laufe der Studie abnahm) PTC rekrutiert Patienten für eine Sicherheitsstudie nach der Zulassung, um Daten über die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels in der klinischen Routinepraxis zu sammeln. Darüber hinaus rekrutiert PTC Patienten, um die Dystrophinspiegel bei Teilnehmern zu bewerten, die Ataluren über einen Zeitraum von neun Monaten oder länger erhielten.
Das Muskelwachstum vorantreiben
Ein prominentes Symptom von DMD ist der Muskelverlust, daher wollen Forscher Therapien entwickeln, die das Nachwachsen von Muskeln fördern und wiederum die Muskelkraft erhöhen.Eine Strategie, die beträchtliche MDA-Unterstützung erhalten hat, beinhaltet die Hemmung der Wirkung eines natürlich vorkommenden Proteins namens Myostatin, das das Muskelwachstum begrenzt. In gesunden Muskeln spielt Myostatin eine wichtige Rolle: Es drückt gegen Wachstumssignale zurück, um den Muskel auf einer angemessenen Größe zu halten. Aber in DMD, wo Muskelverlust zu einem Rückgang der Funktion beiträgt, verschärft Myostatin das Problem. So hoffen Forscher, dass das Blockieren von Myostatin DMD-Muskeln erlauben kann, größer und stärker zu wachsen.Inhibitoren von Myostatin haben viel Aufmerksamkeit von der neuromuskulären Krankheit Forschungsgemeinschaft seit der Entdeckung vor Jahren erhalten, dass Menschen und Tiere mit einem genetischen Mangel an Myostatin scheinen große Muskeln und gute Kraft ohne offensichtliche negative Auswirkungen zu haben.
Erste Versuche, Therapien zu entwickeln, die auf einer Myostatinhemmung basieren, haben sich nicht bewährt. Im Jahr 2008 konnte eine Therapie namens MYO-029 (entwickelt von Wyeth) ihren Endpunkt während einer klinischen Studie mit Menschen mit einer Vielzahl von Dystrophien, jedoch ohne DMD, nicht erreichen. Darüber hinaus musste 2011 eine DMD-Studie mit ACE-031, die von Acceleron Pharma entwickelt wurde, wegen Sicherheitsbedenken abgebrochen werden. Obwohl diese Myostatin-Inhibitoren nicht erfolgreich waren, wurde aus diesen Bemühungen viel gelernt.Derzeit entwickelt Pfizer einen Myostatin-Inhibitor namens PF-06252616 (Domagrozumab), der sich in klinischen Studien befindet, um seine Wirksamkeit bei Jungen mit DMD zu testen. Bristol-Myers Squibb entwickelt auch ein Myostatin-Inhibitor-Medikament, BMS-986089 (Talditercept alfa). Diese potenzielle Therapie befindet sich derzeit in einer Phase-2/3-Studie. Zusätzlich zu diesen beiden potentiellen DMD-Medikamenten entwickeln Eli Lilly (LY2495655), Regeneron (REGN1033) und Novartis (BYM338) auch Medikamente, die Myostatin hemmen, aber diese werden in klinischen Studien auf ihre Wirkung bei Krebs getestet Verschwendung (Kachexie), Sarkopenie bzw. Eine weitere einzigartige Strategie, um die Wirkung von Myostatin zu blockieren, nutzt die Gentherapie, um Follistatin, einen natürlich vorkommenden Inhibitor von Myostatin, einzuführen. Mäuse mit einer DMD-ähnlichen Erkrankung, die Gene für das Follistatin-Protein erhielten, zeigten eine allgemeine Zunahme der Körpermasse und des Gewichts einzelner Muskeln. Darüber hinaus hatten Affen, die Follistatin-Gentransfer erhielten, stärkere, größere Muskeln. Eine Gentherapie zur Abgabe von Follistatin an Menschen mit DMD namens rAAV1.CMV.huFollistatin344 wird von Milo Biotechnology entwickelt. Diese potenzielle Therapie wurde bisher in einer klinischen Studie im Frühstadium getestet.Forscher untersuchen auch die Möglichkeit, Muskelwachstum bei DMD-Patienten durch Aktivierung von Androgenrezeptoren mit Medikamenten namens selektive Androgenrezeptormodulatoren (SARMs) zu induzieren. Androgenempfänger binden an Testosteron und andere Steroide, um Muskelwachstum zu verursachen, aber anabole Steroide verursachen viele unerwünschten Nebenwirkungen.SARMs können eine Möglichkeit bieten, die Vorteile des androgen-vermittelten Muskelwachstums zu nutzen, jedoch mit weniger Nebenwirkungen. Das Medikament DT-200 ist ein orales SARM in der Entwicklung von Akashi Therapeutics und hat in frühen Studien positive Effekte gezeigt. Akashi next zielt darauf ab, die Sicherheit dieser Verbindung in einer klinischen Studie mit gesunden Freiwilligen zu untersuchen. Ihr langfristiger Plan ist die Entwicklung von DT-200 zur Behandlung von DMD.
Eine zweite Firma namens GTx Inc. entwickelt auch SARMs für eine Vielzahl von Muskelschwundzuständen, einschließlich Muskeldystrophie und Krebs. Das DMD-Programm des Unternehmens befindet sich in der präklinischen Entwicklungsphase.
Beschleunigung der Muskelreparatur
Bei DMD ist der Muskel anfälliger für Verletzungen, da ihm das Dystrophin-Protein fehlt. Der Muskel wird kontinuierlich daran arbeiten, sich selbst zu reparieren, wird aber schließlich zurückfallen. Wissenschaftler hoffen daher, die Reparatur durch Transplantation von Stammzellen in DMD-Muskeln zu beschleunigen. Stammzellen sind normalerweise in einer Vielzahl von Geweben vorhanden, einschließlich Muskeln, wo sie eine entscheidende Rolle bei der Reparatur und Wartung spielen. Stammzellen können als Zellen betrachtet werden, die sich in einem sehr frühen Entwicklungsstadium befinden, bevor sie sich spezialisiert (differenziert) haben, um bestimmte Rollen in Geweben zu erfüllen. Sie können Vorläufer eines bestimmten Zelltyps sein (wie Muskel— oder Nervenzellen), oder sie können immer noch Pluripotenz behalten – die Fähigkeit, sich zu einer Reihe verschiedener Zelltypen zu entwickeln. Bei Erwachsenen und Kindern befinden sich Stammzellen im Muskelgewebe, wo sie ruhen, bis das Gewebe durch Verletzungen oder Krankheiten geschädigt wird. Nach Gewebeschäden werden Stammzellen aktiviert und dienen dann dazu, das geschädigte Gewebe wieder aufzufüllen. Für die Behandlung von DMD hoffen die Wissenschaftler, dass Stammzellen eines Tages (von gesunden Spendern) transplantiert werden könnten, um das Muskelwachstum anzukurbeln. Eine Art von Stammzellen, die für die Transplantation vielversprechend ist, wird als induzierte pluripotente Stammzelle (iPS-Zelle) bezeichnet. Diese Art von Zelle wird aus adulten Zellen in einem Prozess gewonnen, der von Dr. Shinya Yamanakas Labor in Japan. 2012 erhielt er für diese Arbeit den Nobelpreis.Aufbauend auf diesem Durchbruch haben MDA-unterstützte Wissenschaftler unter der Leitung von Dr. Radbod Darabi gezeigt, dass menschliche Haut-abgeleitete iPS-Zellen in der Lage sind, sich in Muskeln zu differenzieren und erfolgreich in Mäuse transplantiert werden können, die DMD modellieren. Die Mäuse sind in der Lage, die neuen Zellen zu akzeptieren, und die Zellen produzieren das Dystrophin-Protein.
Ein Team von MDA-unterstützten Wissenschaftlern unter der Leitung von Dr. Rita Perlingeiro hat eine Methode zur effizienten Erzeugung unreifer Skelettmuskelzellen aus iPS-Zellen erfunden und weiterentwickelt. Darüber hinaus haben sie gezeigt, dass sich die Zellen nach der Transplantation in vorhandene Skelettmuskelzellen integrieren. Als nächstes arbeitet das Team daran, die Effizienz zu bestimmen, mit der genetisch korrigierte iPS-Zellen die Muskelregeneration bei DMD-Mäusen steigern können.Um sicherzustellen, dass Stammzellen wachsen, um die richtige Architektur eines Muskels anzunehmen, konzentrieren sich MDA-unterstützte Wissenschaftler unter der Leitung von Dr. Deok-Ho Kim auf die Entwicklung von Materialien, die als Gerüst dienen. Da der Muskel ein hoch geordnetes Gewebe ist, dessen Zellen in bestimmte Richtungen ausgerichtet sind, können diese Gerüste auf zellulärer Ebene einen kritischen Zweck erfüllen, um ein optimales Muskelwachstum in den gewebeähnlichsten Mustern zu fördern. In der Praxis werden die Gerüste verwendet, um Muskeln aus Stammzellen im Labor zu züchten, die dann in lebende Organismen transplantiert werden können, um beschädigte Muskeln zu ersetzen. Diese Arbeit zielt letztendlich darauf ab, ein funktionelles Muskelpflaster zu erzeugen, das in der Lage ist, langfristige Muskelkraft und Regenerationsfähigkeit bereitzustellen und die Symptome bei Menschen mit DMD zu verbessern.
Die Stammzelltransplantation bleibt ein vielversprechender Ansatz zur Behandlung des Muskelverlusts, der bei DMD auftritt. Stammzellen sind nach wie vor ein wichtiges Untersuchungsgebiet für MDA-unterstützte Forscher. Derzeit werden in den USA keine klinischen Studien zu therapeutischen Stammzellen bei DMD durchgeführt. Fünf Studien (Phasen 1 und 2) werden jedoch von Forschern außerhalb der USA, im Nahen Osten und in Asien durchgeführt. Es wird empfohlen, Ihren Arzt ernsthaft zu konsultieren, bevor Sie sich entscheiden, an einer Studie außerhalb der USA teilzunehmen.Zusätzlich zur Stammzelltransplantation erforschen Wissenschaftler das Potenzial, einen traditionelleren medikamentösen Ansatz zu verwenden, um die eigenen Muskelstammzellen eines Patienten zu aktivieren. Diese Muskelstammzellen, die aufgrund ihrer Position neben Muskelzellen als Satellitenzellen bezeichnet werden, existieren natürlich, um Muskelreparaturen durchzuführen. Vorarbeiten mehrerer MDA-unterstützter Labore haben gezeigt, dass Satellitenzellen nach Hemmung von Enzymen, den sogenannten Histondeacetylasen (HDACs), aktiviert werden. In einem Mausmodell von DMD induziert die HDAC-Hemmung das Muskelwachstum, verringert die Entzündung und reduziert die Fibrose. Aufbauend auf dieser präklinischen Arbeit entwickeln Forscher eines Unternehmens namens Italfarmaco einen HDAC-Inhibitor namens Givinostat. Italfarmaco hat die Aufnahme in klinische Phase-2-Studien bei Patienten mit DMD eingeleitet.MDA hat auch Mittel zur Verfügung gestellt, um die Entwicklung eines Proteins namens WNT7a zu unterstützen, von dem gezeigt wurde, dass es eine Expansion der Satellitenstammzellpopulation vorantreibt und die Muskelregeneration erleichtert, was zu einer signifikanten funktionellen Verbesserung in präklinischen Modellen der Muskeldystrophie führt. Basierend auf diesen Erkenntnissen entwickelt ein Unternehmen namens Fate Therapeutics eine arzneimittelähnliche Verbindung auf Basis von WNT7a. Dieses Programm befindet sich derzeit in der präklinischen Entwicklung.
Muskeln vor Schäden schützen
DMD-Muskeln sind anfälliger für Schäden, da ihnen Dystrophin fehlt, ein Protein, das an der Muskelzellmembran sitzt und für die Aufrechterhaltung der strukturellen Integrität des Muskels von entscheidender Bedeutung ist. Daher haben MDA-unterstützte Wissenschaftler eine Reihe potenzieller Therapien entwickelt, von denen sie hoffen, dass sie DMD-Muskeln widerstandsfähiger gegen Schäden machen.Eine mögliche Strategie besteht darin, den Mangel an Dystrophin mit einem ähnlichen Muskelprotein wie Utrophin auszugleichen. Utrophin ist ein natürlich vorkommendes Strukturprotein, das Dystrophin sehr ähnlich ist und eine sehr ähnliche Funktion im Muskel ausübt. Ein Hauptunterschied besteht darin, dass Utrophin während der Muskelentwicklung oder der Muskelreparatur im Frühstadium produziert und dann ausgeschaltet und durch Dystrophin ersetzt wird (mit Ausnahme des Bereichs, der den Punkt umgibt, an dem der Nerv auf den Muskel trifft, wo Utrophin weiterhin vorhanden ist) erwachsenes Gewebe). Wissenschaftler glauben, dass, wenn die Produktion von Utrophin wieder eingeschaltet würde, es in der Lage sein könnte, das Fehlen von Dystrophin zu kompensieren. Eine dritte Strategie zur Stärkung des DMD-Muskels besteht darin, ein anderes natürlich vorkommendes Strukturprotein namens Laminin 111 einzuführen. MDA hat die Grundlagenforschung für diesen Ansatz unterstützt, bei dem gezeigt wurde, dass die Einführung von Laminin 111 die Trainingskapazität verbessert, die Muskelkraft erhöht und Muskelschäden in einem Mausmodell von DMD reduziert. Basierend auf dieser Arbeit, eine Firma namens Prothelia Inc., in Partnerschaft mit Alexion Pharmaceuticals, hat eine technische Version von Laminin 111 namens PRT-01 entwickelt. Diese potenzielle Therapie befindet sich derzeit in der präklinischen Entwicklung für DMD sowie andere Dystrophien.Eine vierte Strategie zur Steigerung der Muskelkraft ist die Behandlung mit Kreatinin-Monohydrat. Diese Behandlung wurde mit einer verbesserten Griffkraft der dominanten Hand und der Aufrechterhaltung der Muskelmasse in Verbindung gebracht.. Die Kreatinbehandlung wurde jedoch nicht mit einer signifikanten Verbesserung der funktionellen Maßnahmen oder Aktivitäten des täglichen Lebens in Verbindung gebracht. Der Nachweis einer klinisch wichtigen Verbesserung in größeren Studien ist erforderlich, bevor diese Behandlung für Patienten mit DMD empfohlen wird.Die Forscher untersuchen auch, ob die Muskelintegrität durch die Einführung eines Enzyms namens Beta-1,4-N-Acetylgalactosamin-Galactosyltransferase (GALGT2) unter Verwendung einer gen-gezielten Therapie gestärkt werden könnte. GALGT2 ist an der Zugabe von Zuckermolekülen zu einem Protein namens Alpha-Dystroglycan beteiligt, das Teil eines Clusters von Proteinen ist, die sich an der Muskelfasermembran befinden. Dieser Cluster ist im DMD-Muskel abnormal. Frühere Arbeiten von MDA-unterstützten Wissenschaftlern haben gezeigt, dass die Erhöhung des GALGT2-Spiegels bei Mäusen dazu beitragen kann, den Verlust von Dystrophin auszugleichen und die Muskeln vor Schäden zu schützen. Da diese Ergebnisse berichtet wurden, wurde die GALGT2-Gentherapie bei Makaken effektiv an die Wadenmuskulatur abgegeben. Jetzt haben Forscher am Nationwide Children’s Hospital eine frühe offene klinische Studie zur Dosiseskalation für die GALGT2-Gen-gezielte Therapie (rAAVrh74) eingeleitet.MCK.GALGT2) für DMD-Patienten.Neben der Identifizierung von Proteinen wie Utrophin, Biglycan, Laminin 111 und GALGT2, die gegen den Verlust von Dystrophin wirken können, erforschen Wissenschaftler andere Methoden, um Muskeln vor Schäden zu schützen. Zum Beispiel haben MDA-unterstützte Wissenschaftler eine Verbindung namens Carmaseal-MD (Polaxamer 188 NF) identifiziert, die als Membranversiegelung in einem Mausmodell von DMD wirkt. Bei Mäusen wirkt diese Verbindung, indem sie die Risse in der Membran füllt, die durch Schäden entstehen. Das Unternehmen, das Carmaseal-MD entwickelt, Phrixus Pharmaceuticals, befindet sich in klinischen Phase-2-Studien, in denen Patienten rekrutiert und Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit bewertet werden.Es wurde gezeigt, dass die wiederholten Schädigungen, die im DMD-Muskel auftreten, schließlich zum Tod (Nekrose) der Muskelzellen führen. Wissenschaftler glauben, dass Therapien, die die Signale blockieren, die zum Zelltod beitragen, eines Tages verwendet werden können, um die Muskeldegeneration und damit den Funktionsverlust zu verlangsamen.Forscher haben berichtet, dass ein Enzym namens hämatopoetische Prostaglandin-D2-Synthase (HPGDS) zur Nekrose von Muskelzellen bei DMD beitragen kann. Um den Muskelzelltod zu verhindern, wird von Taiho Pharmaceuticals ein Inhibitor dieses HPGDS, TAS-205, entwickelt. Es wurde gezeigt, dass diese Verbindung die Nekrose reduziert und das Laufen in einem Mausmodell von DMD verbessert. TAS-205 ist jetzt abgeschlossene klinische Prüfung der Phase 2 in Japan.
Wissenschaftler haben auch die Regulation von Kalzium im Muskel als mögliche Strategie für therapeutische Interventionen identifiziert. Dieser Ansatz basiert auf der Tatsache, dass die Ansammlung von Kalzium in einer Zelle, von der angenommen wird, dass sie bei DMD auftritt, den Abbau von Muskelproteinen verursacht und den Zelltod auslöst. Es gibt Hinweise darauf, dass Kalzium tatsächlich eine wichtige Rolle beim Fortschreiten der Krankheit im DMD-Muskel spielt, daher untersuchen mehrere Gruppen Möglichkeiten, die Akkumulation von Kalzium in DMD-Muskelzellen zu verlangsamen.
Bekämpfung von Entzündungen im Muskel
Während einer gesunden Muskelreparatur werden Entzündungsreaktionen aktiviert, die bekanntermaßen bei der Reinigung und Wiederherstellung geschädigter Muskeln helfen. Bei DMD werden diese Entzündungsreaktionen jedoch chronisch aktiviert und wirken sich daher nachteilig auf den Reparaturprozess aus. MDA-unterstützte Wissenschaftler arbeiten daher daran, Entzündungen in und um Muskelfasern zu verstehen und zu stören, die zum DMD-Krankheitsverlauf beitragen können.Kortikosteroide (wie Prednison und Deflazacort) werden häufig bei DMD verwendet, um Muskelkraft und -funktion zu erhalten, Skoliose vorzubeugen und die Zeit zu verlängern, die Menschen mit DMD gehen können. Es wird angenommen, dass Kortikosteroide zumindest teilweise wirken, indem sie Entzündungen reduzieren. Kortikosteroide verursachen jedoch auch unerwünschte Nebenwirkungen wie gesteigerten Appetit, Gewichtszunahme, Verlust von Knochenmasse und Katarakte.
Die FDA am Feb. 9, 2017, genehmigte Deflazacort (Markenname Emflaza) zur Behandlung von DMD bei Patienten ab 5 Jahren. Weitere Informationen finden Sie unter FDA genehmigt Emflaza zur Behandlung der Duchenne-Muskeldystrophie. Kürzlich hat die FDA Emflaza von PTC Therapeutics zur Behandlung von DMD bei Patienten zwischen 2 und 5 Jahren zugelassen.
MDA hat stark in Forscher investiert, die an der Entwicklung neuer entzündungshemmender Therapien arbeiten, die weniger oder weniger schwere Nebenwirkungen haben als die derzeit verwendeten Kortikosteroide. Viele dieser potenziellen Therapien werden in klinischen Studien evaluiert. Dazu gehören Vamorolon und CAT-1004.
Muskelfibrose blockieren
Wenn Muskeln bei einer Person mit DMD degenerieren, werden die Muskelfasern durch Fett und Bindegewebe in einem Prozess namens Fibrose ersetzt. Fibrose ähnelt der Narbenbildung, und das Vorhandensein von fibrotischem Gewebe im Muskel behindert die ordnungsgemäße Funktion und Reparatur. Tatsächlich haben Wissenschaftler beobachtet, dass das Ausmaß der Fibrose im DMD-Muskel mit einer verminderten Funktion einhergeht. Daher untersuchen MDA-unterstützte Forscher, ob die Muskelfunktion durch Medikamente, sogenannte Antifibrotika, geschützt werden könnte, die diese Fibrose reduzieren. Darüber hinaus hoffen die Wissenschaftler, dass die Verringerung der Fibrose auch dazu beitragen kann, die Wirksamkeit anderer potenzieller Therapien zu erhöhen. MDA hat fast 4 Millionen US-Dollar in die Untersuchung des Potenzials solcher Therapien investiert.
Der Bindegewebswachstumsfaktor (CTGF) ist ein häufiger Mediator fibrotischer Erkrankungen. MDA hat grundlegende Arbeiten unterstützt, die einen Vorteil der Hemmung von CTGF in einem Mausmodell von DMD demonstrieren. Diese Arbeit zeigte, dass CTGF die Fähigkeit beschädigter Muskelzellen verringert, sich selbst zu reparieren, und die Muskelfibrose fördert, und dass die Hemmung von CTGF die Muskelfibrose reduziert und die Muskelfunktion verbessert. Basierend auf dieser präklinischen Arbeit entwickelt ein Unternehmen namens FibroGen nun einen CTGF-Inhibitor namens FG-3019. FibroGen hat kürzlich von der FDA die Zulassung für den Beginn der klinischen Phase-2-Tests von FG-3019 bei DMD erhalten und von der FDA den Orphan-Drug-Status erhalten. Darüber hinaus wurde FG-3019 auch in klinischen Phase-2-Studien auf idiopathische Lungenfibrose getestet, in denen gezeigt wurde, dass es die Fibrose bei einer signifikanten Anzahl von Patienten rückgängig macht. Derzeit plant FibroGen eine Phase-3-Studie für idiopathische Lungenfibrose bei Erwachsenen und älteren Menschen.
Maximierung des Blutflusses zu den Muskeln
Menschen mit DMD erleben während des Trainings einen unzureichenden Blutfluss zu ihren Muskeln, was zu Müdigkeit und verminderter Leistungsfähigkeit beitragen kann. Daher hoffen Wissenschaftler, dass Medikamente, die den richtigen Blutfluss zu den Muskeln wiederherstellen, der Muskelkraft und -funktion zugute kommen können.Experimente haben gezeigt, dass Dystrophin, wenn es in der Muskelfasermembran fehlt, dazu führt, dass auch ein anderes Protein, die neuronale Stickoxidsynthase (nNOS), fehlt. Dies führt dazu, dass sich die Blutgefäße, die die Muskeln versorgen, während des Trainings nicht ausreichend erweitern können, was zu Müdigkeit führt. Wenn nNOS-defiziente Mäuse mit einem Phosphodiesterase-Inhibitor behandelt wurden, der die Blutgefäße erweitert, wurde ihre übertriebene Ermüdungsreaktion auf Bewegung beseitigt. Phosphodiesterasehemmer sind eine Klasse von Arzneimitteln, zu denen Sildenafil (Viagra) und Tadalafil (Cialis) gehören, die beide zur Behandlung von erektiler Dysfunktion und pulmonaler arterieller Hypertonie eingesetzt werden.Auf der Grundlage dieser und anderer Erkenntnisse haben Forscher begonnen, die Möglichkeit zu untersuchen, dass Phosphodiesterase-Inhibitoren die Muskelfunktion bei Menschen mit DMD oder BMD verbessern können. Im Jahr 2010 begann eine MDA-unterstützte Studie, in der die Auswirkungen von Tadalafil auf den Blutfluss zu den Muskeln bei Männern mit BMD getestet wurden. Diese Studie zeigte, dass Tadalafil nach einer Einzeldosis die normale Blutflussregulation wiederherstellen kann. Weitere Studien sind im Gange, um festzustellen, ob dieser Effekt zu einer verbesserten Muskelfunktion bei BMD führt.Eine spätere Studie, die bei DMD durchgeführt wurde, ergab, dass die Behandlung mit Sildenafil oder Tadalafil den Blutfluss zu den Muskeln während des Trainings oder der Ruhe bei DMD-Patienten wiederherstellt. Zusätzliche klinische Studien sind geplant, um festzustellen, ob dieser erhöhte Blutfluss zu einer erhöhten Muskelfunktion bei DMD führt.Bemerkenswert ist, dass sich einige Forschungen auf die Auswirkungen von Phosphodiesterase-Inhibitoren auf die Herzfunktion bei DMD und BMD konzentriert haben. Leider zeigte eine Studie mit Sildenafil, dass es unwahrscheinlich ist, dass es die Herzfunktion in diesen Patientengruppen unterstützt. Eine zweite Studie mit Sildenafil, an der eine kleine Anzahl von Teilnehmern teilgenommen hatte, wurde aufgrund von Bedenken hinsichtlich möglicher negativer Auswirkungen auf die Herzfunktion bei Erwachsenen mit DMD und BMD abgebrochen. Aufgrund der geringen Studiengröße bleiben Fragen offen, ob Sildenafil tatsächlich für das BMD-Herz unsicher ist.
Wissenschaftler untersuchen auch die Wirkung der Modifizierung des Blutflusses in DMD- und BMD-Muskeln mit Stickoxid. Stickstoffmonoxid ist das Produkt eines Enzyms namens Stickoxidsynthase. nNOS (das im DMD- und BMD-Muskel fehlt) und wirkt ähnlich wie die oben beschriebenen Phosphodiesterase-Inhibitoren.Schließlich untersuchen Forscher vom Cedars-Sinai Medical Center derzeit die Auswirkungen von Natriumnitrat, einem Stickoxidspender, bei Menschen mit BMD in zwei separaten klinischen Studien. Die erste Studie ist eine Phase-2-3-Studie, um festzustellen, ob Natriumnitrat die Durchblutung der Muskeln verbessert, wie die Phosphodiesterase-Hemmer gezeigt haben. Die zweite ist eine klinische Phase-1-Studie, um festzustellen, ob es einen funktionellen Nutzen für den Muskel gibt, der sich aus der Behandlung mit Natriumnitrat ergibt.
Schutz des Dystrophin-defizienten Herzens
DMD Der Herzmuskel ist wie der Skelettmuskel anfälliger für Schäden, da ihm Dystrophin fehlt, ein wichtiger struktureller Bestandteil der Zellmembran. Infolgedessen können einige Patienten Kardiomyopathie oder Herzschäden entwickeln, die die Fähigkeit des Herzens schwächen, sich zusammenzuziehen und Blut zu pumpen.Um die DMD-assoziierte Kardiomyopathie anzugehen, verfolgen Forscher aggressiv mehrere Strategien, um die Herzfunktion aufrechtzuerhalten oder zu verbessern. Sie testen bereits bestehende Medikamente auf ihren möglichen Nutzen im DMD-betroffenen Herzen und forschen nach neuen Ansätzen, um das dystrophin-defiziente Herz gezielt zu behandeln.Da im Laufe der Jahre mehrere Kardiomyopathie-Medikamente zur Behandlung von Herzinsuffizienz bei älteren Patienten entwickelt wurden, stehen Ärzten bereits einige Instrumente zur Behandlung des DMD-Herzens zur Verfügung. Diese Therapien konzentrieren sich auf Möglichkeiten, die Belastung des pumpenden Herzens zu reduzieren. Zu diesem Zweck können Ärzte Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACE-Hemmer) und Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARBs) verschreiben, die Blutgefäße weit öffnen und dadurch den Widerstand gegen die Pumpwirkung des Herzens verringern. Ärzte können auch Diuretika verschreiben, um zusätzliches Wasser aus dem Blut zu entfernen, so dass das Herz weniger Volumen pumpen kann. Schließlich können Ärzte Betablocker verschreiben, um die Herzfrequenz zu verlangsamen und dem DMD-Herz genügend Zeit zu geben, sich mit jedem Schlag zu entleeren und wieder aufzufüllen, damit es das Blut effizienter pumpen kann.Forscher untersuchen weiterhin bestehende Medikamente, um das beste Regime zur Erhaltung der Herzfunktion bei DMD zu bestimmen. Gegenwärtig zielen mehrere klinische Studien darauf ab, die beste Kombination und Dosis zu bestimmen, um einen Rückgang der Herzfunktion zu verhindern. Dazu gehören Studien zur relativen Wirksamkeit von Aldosteronrezeptorantagonisten namens Spironolacton und Eplerinon, die Diuretika sind. Dies ist eine klinische Phase-3-Studie unter der Leitung von Dr. Subha Raman an der Ohio State University. Frühere Arbeiten dieser Gruppe zeigten, dass die Behandlung mit Eplerinon (zusammen mit ACE-Hemmern oder ARBs) den Rückgang der Herzfunktion bei Jungen mit DMD im Laufe eines Jahres verlangsamte. Weitere Studien zur Untersuchung des optimalen Arzneimittelregimes zur Verlangsamung des Herzabfalls bei DMD umfassen eine Phase-4-Studie in Italien, in der die Wirkungen von Carvedilol (einem Betablocker) mit Ramipril (einem ACE-Hemmer) verglichen werden, und eine Phase-3-Studie in Frankreich, in der die Wirkungen von Nebivolol (einem Betablocker) untersucht werden.Eine vielversprechende und völlig neue Therapie, die speziell für DMD entwickelt wird, heißt CAP-1002 und wird von Capricor Therapeutics entwickelt. CAP-1002 ist eine Therapie, die auf Herzstammzellen basiert, die aus Spenderherzgewebe gewonnen werden. Die Forscher wollen diese therapeutischen Stammzellen in Menschen mit DMD transplantieren, in der Hoffnung, dass die Zellen die Regeneration des Muskelgewebes fördern. Derzeit führt Capricor eine klinische Studie durch, um die potenzielle Fähigkeit von CAP-1002 zur Verbesserung der Skelettmuskelfunktion bei Jungen und jungen Männern mit DMD zu bewerten. Im Juli 2019 veröffentlichte Capricor Therapeutics vorläufige Daten zu Effizienz und unerwünschten Ereignissen aus den klinischen Phase-2-Studien (HOPE-2). Capricor Therapeutics berichtete über verbesserte klinisch relevante Ergebnisse, einschließlich der Stärke der oberen Extremitäten, der Hand und des Zwerchfells. Im Dezember 2018 setzte Capricor die Dosierung freiwillig ein, nachdem zwei Patienten in den HOPE-Studien ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis in Form einer sofortigen Immunreaktion hatten. Infolgedessen leitete Capricor eine Vorbehandlung ein, einschließlich Antihistaminika und Steroide, um die Wahrscheinlichkeit schwerer Nebenwirkungen zu verringern. Folglich wurde in HOPE-2 nur eine schwerwiegende Nebenwirkung beobachtet, die über Nacht beobachtet werden musste.Eine weitere neue Therapie namens PB1046 wird von PhaseBio Pharmaceuticals entwickelt. PB1046 ist eine konstruierte Version des vasoaktiven Darmpeptids (VIP), eines Neuropeptids, das sich als ionotrop (erhöht die Kontraktion des Herzens) und lusitropisch (beschleunigt die Entspannung des Herzens) erwiesen hat. Es wurde auch gezeigt, dass VIP Fibrose und Entzündungen im Herz- und Skelettmuskel vorbeugt. PhaseBio hat berichtet, dass ihre konstruierte Version von VIP, PB1046, die Verschlechterung der Herzfunktion in zwei DMD-Mausmodellen verlangsamte und positive Sicherheitsdaten in einer klinischen Studie mit Freiwilligen mit essentieller Hypertonie zeigte. PB1046 hat einen Orphan-Drugs-Status für Kardiomyopathien; pulmonale arterielle Hypertonie. Derzeit befindet sich PB1046 in klinischen Phase-2-Studien für Kardiomyopathien, Herzinsuffizienz und pulmonale arterielle Hypertonie.