Erhöhte Serum-IgG-Spiegel, die positiv mit IL-27 korrelieren, können auf ein schlechtes Ergebnis bei Patienten mit HBV-bedingtem akut-chronischem Leberversagen hinweisen

Zusammenfassung

Hintergrund und Ziele. Serumimmunglobuline sind häufig erhöht bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung, aber es ist wenig bekannt über die Rolle von Serumimmunglobulinen und ihre Korrelationen mit Interleukin-27 (IL-27) bei Patienten mit HBV-bedingtem akut-chronischem Leberversagen (HBV-ACLF). Diese Studie zielte darauf ab, die Rolle der Serum-Immunglobulinspiegel (IgG, IgA und IgM) und ihre Assoziationen mit IL-27 bei nicht-zirrhotischen Patienten mit HBV-ACLF zu bestimmen. Methoden. Die Proben wurden von dreißig Patienten mit HBV-ACLF, vierundzwanzig Patienten mit chronischer Hepatitis B (CHB) und achtzehn normalen Kontrollen untersucht. Der Schweregrad von HBV-ACLF wurde bewertet. Die IL-27-Serumspiegel wurden durch einen enzymgebundenen Immunosorbens-Assay untersucht. Die Immunglobulinspiegel wurden unter Verwendung eines immunoturbidimetrischen Assays bewertet. Korrelationen zwischen Immunglobulinspiegeln und IL-27 wurden analysiert. Empfänger Betriebscharakteristik (ROC) Kurven wurden verwendet, um die 3-Monats-Mortalität vorherzusagen. Suchergebnisse. 25 (83,3%) HBV-ACLF-Patienten hatten erhöhte Serum-IgG-Spiegel (>1 ULN), 14 (46,7%) Patienten hatten erhöhte IgA und 15 (50%) hatten erhöhte IgM. Die IgG-, IgA- und IgM-Spiegel waren bei HBV-ACLF-Patienten höher als bei CHB-Patienten und normalen Kontrollen. Darüber hinaus korrelierten die IgG-, IgA- und IgM-Spiegel positiv mit den Tbil-Spiegeln, jedoch negativ mit den Prothrombinzeitaktivitätswerten (PTA). Darüber hinaus waren die IgG-Spiegel bei nicht überlebenden Patienten signifikant erhöht als bei überlebenden HBV-ACLF-Patienten () und korrelierten positiv mit dem MELD-Score (, ). Auch die IgG-Spiegel korrelierten positiv mit den IL-27-Spiegeln bei HBV-ACLF-Patienten (, ). Darüber hinaus zeigte die ROC-Kurve, dass die IgG-Spiegel die 3-Monats-Mortalität bei HBV-ACLF-Patienten vorhersagen konnten (die Fläche unter der ROC-Kurve: 0,752). Rückschlüsse. Unsere Ergebnisse zeigten, dass Serum-Immunglobuline bei HBV-ACLF-Patienten bevorzugt erhöht waren. Die IgG-Spiegel korrelierten positiv mit IL-27 und können die Prognose bei HBV-ACLF-Patienten vorhersagen.

1. Einleitung

Akutes gegen chronisches Leberversagen (ACLF) ist ein dramatisches klinisches Syndrom, das durch den plötzlichen Verlust von Leberzellen gekennzeichnet ist, der bei Patienten mit bereits bestehenden chronischen Lebererkrankungen zu einem Multiorganversagen führt . Die häufigste Ursache für ACLF in China ist eine chronische HBV-Infektion, während sie in westlichen Ländern häufig auf eine alkoholische Zirrhose zurückzuführen ist . Eine unklare Pathogenese von HBV-ACLF und das Fehlen wirksamer Behandlungsmöglichkeiten führen zu einer extrem hohen Sterblichkeitsrate. Wesentliche Hinweise deuten darauf hin, dass immunitätsvermittelte Entzündungen eine wesentliche Rolle bei HBV-ACLF spielen. Insbesondere verschiedene Arme der angeborenen und adaptiven Immunzellen tragen entscheidend zur Entwicklung und zum Fortschreiten von HBV-ACLF bei .Es wurde gezeigt, dass Immunglobuline, die klassisch als Kernbestandteil der humoralen Immunität bezeichnet werden, eine Schlüsselrolle bei verschiedenen Arten von Lebererkrankungen spielen. Serum-Immunglobuline sind bei chronischen Lebererkrankungen und Patienten mit Leberzirrhose häufig erhöht . Darüber hinaus werden charakteristische Muster der Erhöhung der Serum-Immunglobuline bei spezifischen Lebererkrankungen beobachtet, wie z. B. erhöhtes Immunglobulin G (IgG) bei Autoimmunhepatitis, erhöhtes Immunglobulin A (IgA) bei alkoholischen Lebererkrankungen und erhöhtes Immunglobulin M (IgM) bei primärer biliärer Cholangitis (PBC), die zur Unterstützung der Diagnose in der klinischen Praxis angewendet werden können . Diese Beweise verknüpfen Immunglobuline stark mit immunvermittelten Leberschäden. Es liegen jedoch weniger Informationen über die Rolle von Immunglobulinen bei Patienten mit HBV-ACLF vor.

Interleukin-27 (IL-27) ist ein relativ neues Zytokin, das zur IL-12-Familie gehört. IL-27 ist ein heterodimeres Zytokin, das aus dem Epstein-Barr-Virus-induzierten Gen 3 (EBI3) und IL-27p28 besteht, das einen Rezeptor aus gp130 und IL-27RA aktiviert, der die JAK-STAT- und MAPK-Signalwege aktiviert . IL-27 hat sowohl proinflammatorische als auch entzündungshemmende Eigenschaften, die je nach Kontext auf verschiedene Zelltypen einwirken . Die meisten Studien konzentrieren sich hauptsächlich auf die Auswirkungen von IL-27 auf T-Zellen. Es wurde auch nachgewiesen, dass IL-27 die Expression von Immunglobulinen durch B-Zellen reguliert. Mehrere kürzlich veröffentlichte Berichte zeigten, dass IL-27 die Produktion von IgG1 durch B-Zellen induzieren und antikörpergesteuerte Autoimmunerkrankungen unterstützen kann . Ein anderer Bericht ergab jedoch, dass IL-27 das Wachstum leukämischer B-Zellen direkt hemmen kann . Bisher ist weniger über die Korrelationen zwischen IL-27-Spiegeln und der Expression von Immunglobulinen bei Patienten mit HBV-ACLF bekannt.

Ein wichtiger Bericht, der Patienten mit HBV-assoziiertem akutem Leberversagen (HBV-ALF) einschloss, zeigte deutlich, dass eine massive Akkumulation von Plasmazellen, die IgG und IgM sezernieren, im Lebergewebe gefunden wurde . Angesichts der ähnlichen pathogenen Mechanismen zwischen HBV-ALF und HBV-ACLF stellten wir die Hypothese auf, dass Serumimmunglobuline bei Patienten mit HBV-ACLF erhöht sein könnten und dass höhere Spiegel auf das ungünstige Ergebnis hinweisen könnten. Daher war es in der vorliegenden Studie unser Ziel, die Rolle der Serum-Immunglobulinspiegel (IgG, IgA und IgM) und ihre Korrelationen mit IL-27 bei nicht-zirrhotischen Patienten mit HBV-ACLF zu bestimmen.

2. Patienten und Methoden

2.1. Studiendesign und Patienten

Diese Studie verwendete klinische Daten und Serumproben aus unserer prospektiven Studie zur Untersuchung der Pathogenese von HBV-ACLF-Patienten. Kurz gesagt, dreißig HBV-ACLF-Patienten, die zwischen Juni 2009 und Mai 2010 in unsere Abteilung aufgenommen wurden, wurden eingeschrieben. Das Einschlusskriterium basierte auf den veröffentlichten Arbeiten und der Clinical Practice Guideline. Erwachsene nicht-zirrhotische Patienten mit HBV-ACLF, die zur Teilnahme bereit waren und zustimmten Die Studie wurde basierend auf den zuvor beschriebenen Einschlusskriterien aufgenommen . Die Ausschlusskriterien waren die folgenden: (1) Hinweise auf andere Lebererkrankungen, einschließlich Autoimmunlebererkrankungen (Autoimmunhepatitis und PBC), Morbus Wilson oder Krebs; (2) Koinfektion mit anderen Hepatitis-Viren oder HIV-Viren; (3) Behandlung mit künstlicher Leberunterstützung oder immunmodulatorischen Medikamenten; (4) Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch; und (5) Aufzeichnungen über Nieren-, Herz-Kreislauf-, Lungen- oder rheumatische Erkrankungen und schwangere Frauen. Zirrhose wurde klinisch diagnostiziert, wenn eine kleine und knotige Leber auf bildgebenden Tests vor der Einschreibung gefunden wurde . Jeder Patient wurde mit einer unterstützenden internen Behandlung behandelt. Alle HBV-ACLF-Patienten wurden mindestens 6 Monate nachbeobachtet. Das klinische Ergebnis wurde als überlebend oder nicht überlebend aufgezeichnet. Vierundzwanzig Patienten mit chronischer Hepatitis B (CHB) und achtzehn normale Kontrollen (NC) aus unserem Krankenhaus im gleichen Zeitraum wurden als Kontrollen rekrutiert. CHB wurde basierend auf zuvor beschriebenen Kriterien diagnostiziert . Die klinische Beurteilung wurde bei der Aufnahme vor der Therapie durchgeführt. Peripheres Blut wurde bei der Aufnahme gesammelt; Serum wurde getrennt und bis zur Analyse bei -80 ° C gelagert. Die Studie wurde in Übereinstimmung mit der Erklärung von Helsinki durchgeführt, und das Protokoll wurde von der Ethikkommission unseres Krankenhauses bewertet und genehmigt. Vor der Studie wurde von jedem Teilnehmer eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt.

2.2. Analyse der Expression von IgG, IgA und IgM

Humane IgG-, IgA- und IgM-Quantifizierungskits wurden von Roche Diagnostics (Indianapolis, IN, USA) erworben. Die Serumkonzentrationen von IgG, IgA und IgM wurden unter Verwendung eines immunoturbidimetrischen Assays durch einen Autoanalysator (TBA-30FR Toshiba, Tokio, Japan) gemäß den Richtlinien des Herstellers analysiert. Alle Werte wurden mit den normalen Bereichen verglichen, die als 8-16 g / l für IgG, 0,7-3,3 g / l für IgA und 0,5-2,2 g / l für IgM angegeben wurden.

2.3. Analyse der IL-27-Spiegel durch enzymgebundenen Immunosorbens-Assay

Die Serum-IL-27-Konzentrationen wurden durch Sandwich-enzymgebundenen Immunosorbens-Assay (ELISA) unter Verwendung kommerzieller Kits (BioLegend, San Diego, CA, USA) gemäß dem Herstellerprotokoll quantifiziert. Die IL-27-Serumspiegel wurden unter Verwendung von Standardproben mit bekannten Zytokinkonzentrationen quantifiziert, die vom Hersteller bereitgestellt und als pg / ml ausgedrückt wurden. Die Nachweisempfindlichkeit betrug 11 pg/ml.

2.4. Virologische Beurteilung und biochemische Leberassays

Serum-HBV-Marker, einschließlich Hepatitis-B-s-Antigen (HBsAg), Hepatitis-B-e-Antigen (HBeAg), Hepatitis-B-e-Antikörper (HBeAb) und Hepatitis-B-c-Antikörper (HBcAb), wurden mit dem Elecsys-System (Hoffmann-La Roche, Basel, Schweiz) bestimmt. Die HBV-DNA-Spiegel wurden mittels quantitativer Echtzeit-PCR mit dem ABI7300 (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) quantifiziert. Die Nachweisgrenze von HBV-DNA betrug 100 IE / ml. Biochemische Leberassays wurden unter Verwendung eines Autoanalysators (TBA-30FR Toshiba, Tokio, Japan) quantifiziert. Die Prothrombinzeitaktivität (PTA) wurde mit einem automatischen Hämostase/Thrombose-Analysator (STA Compact, Holliston, MA, USA) gemessen.

2.5. Beurteilung von Komplikationen und Schweregrad der Erkrankung

Für alle HBV-ACLF-Patienten wurden vollständige Krankengeschichten, körperliche Untersuchungen und Laborparameter bewertet. Komplikationen (einschließlich spontaner bakterieller Peritonitis, hepatischer Enzephalopathie, hepatorenalem Syndrom und Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt) wurden engmaschig überwacht und diagnostiziert basierend auf unseren zuvor beschriebenen Standards . Das Modell für den MELD-Score (End-Stage Liver Disease) und den MELD-Na-Score wurden zur Beurteilung des Schweregrads der Erkrankung verwendet und wie zuvor beschrieben berechnet . Wenn der Natriumwert unter 125 mmol / l lag, wurde er auf 125 mmol / l eingestellt, und wenn der Wert über 140 mmol / L lag, wurde er auf 140 mmol / l eingestellt. Der CLIF-C-ACLF-Score wurde wie folgt berechnet: .

2.6. Statistische Analyse

Die Daten wurden mit der Software SPSS Version 20.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA) analysiert und als Frequenzen, Mediane und Bereiche oder als ausgedrückt . Unterschiede in Variablen wurden mit ANOVA- und Student -Tests (für normalverteilte Daten) oder Kruskal-Wallis- und Mann-Whitney-Tests (für nicht normalverteilte Daten) analysiert. Kategoriale Daten wurden mit dem Chi-Quadrat-Test und dem exakten Fisher-Test analysiert. Die Korrelationsanalyse wurde mit dem Pearson- oder Spearman-Test ausgewertet. Empfänger Betriebscharakteristik (ROC) Kurven wurden verwendet, um die 3-Monats-Mortalität vorherzusagen. Vergleiche von ROC-Kurven wurden unter Verwendung des DeLong-Tests durchgeführt. Ein zweiseitiges wurde als statistisch signifikant angesehen.

3. Ergebnisse

3.1. Merkmale der Patienten

Die Merkmale von HBV-ACLF, CHB und normalen Kontrollen sind in Tabelle 1 dargestellt. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den drei Gruppen für das Alter () oder das Geschlechterverhältnis (). Darüber hinaus wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den CHB- und HBV-ACLF-Gruppen in Bezug auf das Vorhandensein von HBeAg () gefunden.

3.2. Die Serumspiegel von IgG, IgA und IgM stiegen bei HBV-ACLF-Patienten unabhängig von der Anwesenheit von HBeAg

an 3.3. Erhöhte Serum-IgG-, IgA- und IgM-Spiegel waren bei HBV-infizierten Patienten eng mit Leberschäden assoziiert

3.4. Die IgG-Spiegel waren eng mit dem klinischen Ergebnis bei HBV-ACLF-Patienten verbunden

Wir schichteten die Patienten gemäß der Naturgeschichte von HBV-ACLF in drei Stadien , das Aufstiegsstadium (), das Plateaustadium () und das Abstiegsstadium (). Interessanterweise waren die IgG-Spiegel bei Patienten im Abstiegsstadium () signifikant niedriger als bei Patienten im Aufstiegsstadium (, ) und bei Patienten im Plateaustadium (, ). Es gab jedoch keine signifikanten Unterschiede in den IgA- oder IgM-Spiegeln bei HBV-ACLF-Patienten in verschiedenen Stadien (Abbildung 3 (a)). Während der Nachbeobachtungszeit überlebten achtzehn HBV-ACLF-Patienten, während zwölf Patienten starben. Dann untersuchten wir die Korrelationen zwischen klinischem Ergebnis und Expression von IgG, IgA und IgM. Die Serum-IgG-Spiegel waren bei nicht-überlebenden HBV-ACLF-Patienten signifikant höher (, ) als bei überlebenden Patienten (, , ; Abbildung 3(b)). Außerdem stellten wir fest, dass die Serum-IgM-Spiegel bei nicht überlebenden HBV-ACLF-Patienten (Median 2.48 g / l) etwas höher waren als bei überlebenden HBV-ACLF-Patienten (Median 2.07 g / l, ; Abbildung 3 (b)). Es gab jedoch keinen signifikanten Unterschied in den IgA-Spiegeln zwischen nicht überlebenden HBV-ACLF-Patienten () und überlebenden (; Abbildung 3 (b)). Der MELD-Score, der MELD-Na-Score und der CLIF-C-ACLF-Score werden häufig zur Beurteilung des Schweregrads der Erkrankung bei HBV-ACLF verwendet. In dieser Studie wurden diese Parameter wie bei der Aufnahme beschrieben berechnet. Die Ergebnisse waren , , und für MELD-Score, MELD-Na-Score, und CLIF-C ACLF-Score, beziehungsweise. Als nächstes wurden die Korrelationen zwischen den Immunglobulinspiegeln (IgG, IgA und IgM) und diesen Parametern durch Pearson-Analyse bestimmt. Interessanterweise wurden positive Korrelationen zwischen IgG-Spiegeln und MELD-Score (, ), zwischen IgA-Spiegeln und CLIF-C-ACLF-Score (, ; Abbildung 3 (c)) gefunden. Und ein positiver Korrelationstrend wurde zwischen IgG-Spiegeln und MELD-Na-Score gefunden (, ; Abbildung 3 (c)). However, no significant correlations existed between IgM levels and these scores in HBV-ACLF patients (all ).

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Figure 3

IgG levels were closely associated with disease severity in HBV-ACLF patients. (a) Die IgG-Spiegel waren bei HBV-ACLF-Patienten im Abstiegsstadium signifikant niedriger als bei Patienten im Aufstiegsstadium () und bei Patienten im Plateaustadium (). Es gab jedoch keine signifikanten Unterschiede in den IgA- oder IgM-Spiegeln bei HBV-ACLF-Patienten in verschiedenen Stadien. (b) Die Serum-IgG-Spiegel waren bei nicht-überlebenden HBV-ACLF-Patienten signifikant höher als bei überlebenden Patienten (). Außerdem stellten wir fest, dass die Serum-IgM-Spiegel bei nicht überlebenden HBV-ACLF-Patienten etwas höher waren als bei überlebenden Patienten (). (c) Es wurden positive Korrelationen zwischen IgG-Spiegeln und MELD-Score, zwischen IgA-Spiegeln und CLIF-C-ACLF-Score gefunden. Und ein positiver Korrelationstrend wurde zwischen IgG-Spiegeln und MELD-Na-Score gefunden. ; ; ns: nicht signifikant; durchgezogene Linie: linearer Wachstumstrend; : Korrelationskoeffizient.

3.5. Die IL-27-Spiegel korrelierten positiv mit Immunglobulinen bei HBV-infizierten Patienten

Es wurde nachgewiesen, dass IL-27 die Produktion von Immunglobulin durch B-Zellen reguliert. In dieser Studie waren die IL-27-Serumspiegel bei HBV-ACLF-Patienten ( pg / ml) signifikant höher als in der CHB-Gruppe ( pg / ml ) und der NC-Gruppe ( pg / ml). Als nächstes wurden die Korrelationen zwischen IL-27-Spiegeln und Immunglobulinspiegeln durch Spearman- oder Pearson-Analyse untersucht. Interessanterweise korrelierten die IgG-Spiegel positiv mit den IL-27-Spiegeln (, ), und es wurde ein positiver Korrelationstrend zwischen den IgM-Spiegeln und den IL-27-Spiegeln (, ; Abbildung 4 (a)) bei HBV-ACLF-Patienten gefunden. Darüber hinaus wurden positive Korrelationen zwischen IL-27-Spiegeln und IgG-Spiegeln (, ), IgA-Spiegeln (, ) und IgM-Spiegeln (, ; Abbildung 4(b)) bei HBV-infizierten Patienten. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass IL-27 die Produktion von Immunglobulinen bei HBV-infizierten Patienten induzieren kann.

(ein)

(b)

(ein)
(b)

Abbildung 4

IL-27-Spiegel korrelierten positiv mit der Expression von Immunglobulinen. (a) Es wurde festgestellt, dass die IgG-Spiegel positiv mit den IL-27-Spiegeln korrelieren; und ein positiver Korrelationstrend wurde zwischen IgM-Spiegeln und IL-27-Spiegeln bei HBV-ACLF-Patienten gefunden. (b) Bei HBV-infizierten Patienten wurden positive Korrelationen zwischen IL-27-Spiegeln und Serum-Immunglobulinspiegeln (IgG, IgA und IgM) gefunden. Durchgezogene Linie: linearer Wachstumstrend; : Korrelationskoeffizient. werte werden angezeigt.

3.6. Höhere IgG-Spiegel können eine schlechte Prognose bei HBV-ACLF-Patienten vorhersagen

Die 3-Monats-Mortalitätsrate ist ein weithin akzeptierter Indikator für die Langzeitprognose von HBV-ACLF-Patienten . In der aktuellen Studie starben zwölf HBV-ACLF-Patienten in den ersten drei Monaten, während achtzehn Patienten während der Nachbeobachtungszeit überlebten. Somit betrug die 3-Monats-Sterblichkeitsrate 40%. Schließlich wurden die IgG-Spiegel bewertet, um die 3-Monats-Mortalität von HBV-ACLF-Patienten vorherzusagen, und mit den IL-27-Spiegeln und den Schweregradwerten (MELD, MELD-Na und CLIF-C ACLF) anhand von ROC-Kurven verglichen (Abbildung 5, Tabelle 2). Die Fläche unter der ROC-Kurve (AUC) für IgG-Spiegel betrug 0,752 (95% -Konfidenzintervall: 0,562-0,891). Interessanterweise gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den AUC-Werten, die unter Verwendung von IgG-Spiegeln erhalten wurden, und denen, die mit IL-27-Spiegeln (0,824), MELD-Score (0,870), MELD-Na-Score (0,854) oder CLIF-C-ACLF-Score (0,671) erhalten wurden, was darauf hinweist, dass die IgG-Spiegel einen prognostischen Wert aufweisen können, der diesen Parametern entspricht.

4. Diskussion

Bisher waren weniger Informationen über die Rolle von Serum-Immunglobulinen und ihre Korrelationen mit IL-27 bei Patienten mit HBV-ACLF verfügbar. Diese Studie zeigt, dass es in der HBV-ACLF-Gruppe mehr Patienten mit erhöhten Immunglobulinspiegeln gab als in der CHB-Gruppe; und Immunglobulinspiegel (IgG, IgA und IgM) waren positiv mit Leberschäden verbunden. Darüber hinaus waren die IgG-Spiegel positiv mit dem MELD-Score assoziiert (, ) und können die 3-Monats-Mortalität unter Verwendung von ROC-Kurven vorhersagen (, ) bei Patienten mit HBV-ACLF. Darüber hinaus zeigt diese Studie, dass die IgG-Spiegel bei Patienten mit HBV-ACLF positiv mit der Expression von IL-27 korrelierten (, ), was darauf hinweist, dass IL-27 an der Produktion von IgG beteiligt sein kann.Frühere Studien haben gezeigt, dass spezifische Erhöhungen des Serum-Immunglobulins bei verschiedenen Arten von Lebererkrankungen auftreten, wie Autoimmunhepatitis (erhöhtes IgG), PBC (erhöhtes IgM) sowie alkoholische Lebererkrankungen und nichtalkoholische Fettlebererkrankungen (erhöhtes IgA) . Es ist jedoch wenig darüber bekannt, wie sich die Serumimmunglobulinspiegel bei Patienten mit HBV-ACLF verändern. In der vorliegenden Studie hatten 83, 3% der HBV-ACLF-Patienten ein erhöhtes IgG (>1 ULN), wohingegen 46.7% der Patienten hatten einen erhöhten IgA (>1 ULN) und 50% der Patienten hatten einen erhöhten IgM (>1 ULN). Diese Daten weisen auf einen polyklonalen Anstieg der Immunglobuline hin, der für Patienten mit HBV-ACLF charakteristisch sein kann. Daher sollte bei der Untersuchung von Patienten mit Verdacht auf eine Lebererkrankung der Befund eines polyklonalen Anstiegs von Immunglobulinen die Kliniker dazu veranlassen, HBV-ACLF als Diagnose zu betrachten, wenn keine Hinweise auf autoimmune Lebererkrankungen und kein übermäßiger Alkoholkonsum in der Vorgeschichte vorliegen.

Es wurde nachgewiesen, dass T-Lymphozyten eine wesentliche Rolle bei der Pathogenese von HBV-ACLF spielen . Studien zu B-Lymphozyten sind jedoch begrenzt. Auch die Rolle der Immunglobuline bei HBV-ACLF-Patienten ist wenig verstanden. Eine kürzlich durchgeführte Studie mit Lebergewebe zeigte, dass B-Lymphozyten-vermittelte Reaktionen während der Immuntoleranz und der immunaktiven Phasen von Patienten mit chronischer Hepatitis B hochaktiv waren. Darüber hinaus wurde eine überwältigende B-Zell-Reaktion beobachtet, und es wurde festgestellt, dass sich bei Patienten mit HBV-assoziiertem akutem Leberversagen eine massive Produktion von Immunglobulin durch Plasmazellen im Leberparenchym ablagert . Diese Studien führten uns zu der Hypothese, dass Immunglobuline, die von B-Zellen produziert werden, zu Leberschäden bei HBV-ACLF beitragen können. Es gibt mehrere Beweislinien, die diesen Begriff stützen. Erstens zeigen wir, dass HBV-ACLF-Patienten im Vergleich zu CHB-Patienten und normalen Kontrollen höhere Serum-IgG-, IgA- und IgM-Spiegel aufwiesen. Darüber hinaus waren die Serum-IgG-, IgA- und IgM-Spiegel bei HBV-infizierten Patienten positiv mit den Serum-Tbil-Spiegeln assoziiert, korrelierten jedoch negativ mit den PTA-Spiegeln und ALB-Spiegeln, die häufig als Marker für Leberschäden dienen . Darüber hinaus korrelierten die IgG-Spiegel positiv mit dem MELD-Score, der ein wichtiger Indikator für die Schwere der Erkrankung bei HBV-ACLF ist. Und die IgG-Spiegel waren bei nicht überlebenden HBV-ACLF-Patienten signifikant höher als bei überlebenden Patienten. Darüber hinaus zeigte die ROC-Kurvenanalyse, dass die IgG-Spiegel die 3-Monats-Mortalität bei Patienten mit HBV-ACLF genau vorhersagten (, ). Diese Ergebnisse legen nahe, dass IgG eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von HBV-ACLF spielt und höhere IgG-Spiegel eine schlechte Prognose vorhersagen können.

Zytokine, die als Mediatoren von Immunantworten dienen, spielen eine wesentliche Rolle im Mechanismus immunvermittelter Erkrankungen. IL-27, ein heterodimeres Zytokin, das die Untereinheiten IL-27p28 und EBI3 umfasst, gehört zur Familie der IL-6 / IL-12-Zytokine und kann während der Immunantwort proinflammatorische und entzündungshemmende Wirkungen ausüben . B-Zellen exprimieren das vollständige IL-27R, das auf menschlichen naïven B-Zellen, Gedächtnis-B-Zellen und ruhenden Plasmazellen nachgewiesen werden kann . Noch wichtiger ist, dass IL-27 nachweislich antikörpergesteuerte Autoimmunerkrankungen sowohl durch direkte als auch indirekte Auswirkungen auf B-Zellen unterstützt , während ein anderer Bericht ergab, dass IL-27 das Wachstum leukämischer B-Zellen direkt hemmen kann . Bisher ist weniger über die Rolle von IL-27 bei der Expression von Immunglobulinen bei Patienten mit HBV-ACLF bekannt. Unseres Wissens ist die aktuelle Studie die erste, die die Korrelationen zwischen IL-27-Expression und Immunglobulinen in HBV-ACLF untersucht. In Übereinstimmung mit unserem vorherigen Bericht wurde festgestellt, dass die IL-27-Spiegel bei HBV-ACLF-Patienten signifikant erhöht waren als in der CHB-Gruppe und der NC-Gruppe in der vorliegenden Studie. Als nächstes zeigten wir, dass Immunglobuline bei HBV-infizierten Patienten positiv mit den IL-27-Serumspiegeln korrelierten (Abbildung 4). Noch wichtiger ist, dass die IgG-Spiegel positiv mit den IL-27-Spiegeln assoziiert waren (, ), und bei Patienten mit HBV-ACLF wurde ein positiver Trend zwischen den IgM-Spiegeln und den IL-27-Spiegeln (, ) festgestellt. Zusammenfassend deuten diese Daten darauf hin, dass die bevorzugt erhöhten Immunglobuline eng mit den IL-27-Spiegeln verbunden waren. IL-27 kann an der Produktion von IgG in HBV-ACLF beteiligt sein, aber der genaue Mechanismus sollte intensiv erforscht werden und weitere Studien sind erforderlich.

Diese Studie hat einige Einschränkungen. Die intrahepatischen Expressionen von Immunglobulinen wurden bei Patienten mit HBV-ACLF aufgrund der schlechten Koagulation nicht bestimmt, was als Kontraindikation für eine Leberbiopsie angesehen wird. Weitere Studien sind auch notwendig, um die direkten Auswirkungen von IL-27 auf die Produktion von Immunglobulinen durch B-Lymphozyten bei Patienten mit HBV-ACLF zu untersuchen. Darüber hinaus war diese Studie retrospektiv mit einer begrenzten Stichprobengröße; Folglich sollten die Ergebnisse in größeren Studien weiter validiert werden.Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse, dass ein polyklonaler Anstieg von Immunglobulinen bestand und eng mit einer Leberschädigung bei Patienten mit HBV-ACLF verbunden war. Darüber hinaus korrelierten die Immunglobulinspiegel positiv mit den IL-27-Spiegeln, was darauf hindeutet, dass IL-27 dazu beitragen kann, die Expression von Immunglobulinen zu induzieren. Darüber hinaus könnten höhere IgG-Spiegel eine schlechte Prognose bei HBV-ACLF vorhersagen. Daher könnte die Beurteilung der Serum-IgG-Spiegel zusammen mit anderen klinischen Merkmalen und biochemischen Ergebnissen Ärzten helfen, HBV-ACLF-Patienten mit höherem Risiko früher zu identifizieren.

Abbreviations

Datenverfügbarkeit

Die in der aktuellen Studie verwendeten oder analysierten Daten sind vom Erstautor (Geng-lin Zhang) auf Anfrage erhältlich.

Interessenkonflikte

Die Autoren berichten keine Interessenkonflikte in dieser Arbeit.

Beiträge der Autoren

Geng-lin Zhang und Qi-yi Zhao trugen gleichermaßen zu dieser Arbeit bei.

Danksagung

Diese Studie wurde durch Zuschüsse des National Science and Technology Major Project (2018ZX10302204-002), der National Natural Science Foundation of China (81672701), der Guangdong Province Medical Research (A2017048) und des Guangzhou Science and Technology Project (201508020118 und 2014Y2-00544) unterstützt.