Folinsäure

Darmkrebs

Die Wirksamkeit von Levamisol wurde in mehreren Studien an Patienten mit kolorektalem Karzinom untersucht . In einer Phase-III-Studie wurden 5-Fluorouracil allein, 5-Fluorouracil mit Levamisol und 5-Fluorouracil mit Leberbestrahlung bei Patienten mit verbleibenden, nicht messbaren intraabdominalen Metastasen nach Resektion des kolorektalen Karzinoms verglichen . Die Nebenwirkungen waren wie erwartet, und es gab keine Unterschiede zwischen den Behandlungen. Die wichtigsten Nebenwirkungen waren hämatologische und gastrointestinale. Die Analyse lebensbedrohlicher Nebenwirkungen zeigte jedoch einige geringfügige Unterschiede: In der Gruppe mit 5-Fluorouracil allein gab es weniger als erwartet und in der Gruppe mit 5-Fluorouracil plus Leberbestrahlung mehr als erwartet. Es gab keinen Behandlungsvorteil für eine der Kombinationen gegenüber 5-Fluorouracil allein.

Levamisol in Kombination mit 5-Fluorouracil zur adjuvanten Behandlung von resektiertem Dickdarmkrebs wurde in einer prospektiven, randomisierten Studie untersucht, in der 891 Patienten randomisiert entweder intensives Fluorouracil + Leucovorin in Kombination mit Levamisol oder ein Standardschema von Fluorouracil + Levamisol erhielten . Die Patienten wurden dann erneut randomisiert, um entweder eine 6- oder eine 12-monatige Behandlung zu erhalten. Standard-Fluorouracil + Levamisol war nicht so wirksam wie Fluorouracil + Levamisol + Leucovorin, und die Behandlung über 12 Monate war der Behandlung über 6 Monate nicht überlegen. Leider gab es keinen Behandlungsarm nur mit Fluorouracil + Leucovorin, was allgemein als die Behandlung der Wahl angesehen wird. Schwerwiegende Nebenwirkungen Grad 3-4 waren in den Drei-Arzneimittel-Behandlungsgruppen häufiger und bestanden aus Durchfall (13 versus 3 Patienten in den 6-Monats-Gruppen, 17 versus 7 in den 12-Monats-Gruppen) und Stomatitis (10 versus 3 in den 6-Monats-Gruppen, 11 versus 6 in den 12-Monats-Gruppen). Leukopenie trat häufiger in den Standardbehandlungsgruppen auf (10 versus 18, von denen einer starb, in den 6-Monats-Gruppen und 13 Patienten, von denen einer starb, versus 14, von denen einer starb). Es gab vier behandlungsbedingte Todesfälle.

In einer anderen Studie wurde die kombinierte intravenöse und intraperitoneale Fluorouracil + Leucovorin mit der Standardbehandlung mit Fluorouracil + Levamisol bei 241 Patienten mit reseziertem Dickdarmkrebs im Stadium 3 oder Hochrisiko-Darmkrebs im Stadium 2 verglichen . In der kombinierten Behandlungsgruppe gab es ein erhöhtes krankheitsfreies Intervall, eine geschätzte Verringerung der Sterblichkeitsrate um 43% und eine Verringerung des lokalen Tumorrezidivs. Sie traten bei den mit Fluorouracil + Levamisol behandelten Patienten etwas häufiger auf und bestanden aus Übelkeit und Erbrechen (18% gegenüber 14%), Durchfall (16% gegenüber 10%), Mukositis (17% gegenüber 12%), Granulozytopenie (29% gegenüber 23%) und Thrombozytopenie (5% gegenüber 3%). Bei Patienten, die Fluorouracil plus Levamisol erhielten, wurden vier Fälle von nicht näher bezeichneter Toxizität des Nervensystems festgestellt. Bei 19% der Patienten traten während oder kurz nach der intraperitonealen Verabreichung Bauchschmerzen auf. Insgesamt hatten 53% der Patienten, die Fluorouracil plus Levamisol erhielten, und 56% der Patienten, die Fluorouracil plus Leucovorin erhielten, leichte bis mittelschwere Nebenwirkungen. Schwere Reaktionen, die eine Dosisreduktion von Fluorouracil um 20% erforderten, waren im Fluorouracil-plus-Levamisol-Arm häufiger (13% gegenüber 3%). Es gab keine Todesfälle. Leider wurden in dieser Studie keine Patienten nur intravenös mit Fluorouracil + Leucovorin behandelt.Es ist wahrscheinlich, dass die meisten dieser berichteten Nebenwirkungen, obwohl sie möglicherweise durch Levamisol verstärkt wurden, mit Ausnahme der bei einigen Personen festgestellten Toxizität des Nervensystems, durch Fluorouracil verursacht wurden. Dies wurde durch eine Dosisfindungsstudie zur Bestimmung der maximal tolerierten Levamisol-Dosis bei der Behandlung von Dickdarmkrebs bei 38 Patienten mit fortgeschrittenem nicht resezierbarem Dickdarmkrebs, die mit Fluorouracil 450 mg / m behandelt wurden, weiter unterstrichen2 durch schnelle intravenöse Infusion für 5 Tage . Levamisol wurde oral dreimal täglich für 5 Tage alle 5 Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit gegeben. Die wichtigsten dosislimitierenden toxischen Wirkungen waren Übelkeit und Erbrechen sowie ein unangenehmer metallischer Geschmack. Die verwendete Dosis betrug etwa das Fünffache der Gesamtmenge an Levamisol, die im Standardschema Fluorouracil plus Levamisol verabreicht wurde. Levamisol verstärkte die gastrointestinale Toxizität von Fluorouracil mit Anorexie, Übelkeit, Erbrechen und gelegentlichem Durchfall, verstärkte jedoch nicht die mit Fluorouracil verbundene Knochenmarksuppression. Eine Erhöhung der Levamisol-Dosis auf 150 mg / m2 tds über 5 Tage führte zu einer signifikanten Toxizität des Nervensystems mit Verwirrtheit, Schwindel und schwerem Erbrechen. Keiner der mit dieser Dosierung behandelten Patienten konnte den Kurs abschließen.

Es gab kleine Erhöhungen des krankheitsfreien Intervalls und des Gesamtüberlebens zugunsten von Fluorouracil + Leucovorin, obwohl von grenzwertiger statistischer Signifikanz. Informationen zur Toxizität wurden bei 98% der Patienten erhalten. Achtzehn starben während der Chemotherapie, vier in der Fluorouracil plus Leucovorin-Gruppe, drei in der Fluorouracil plus Levamisol-Gruppe und 11 in der Fluorouracil plus Leucovorin und Levamisol-Gruppe. Toxizität Grad 3-4 wurde in den drei Gruppen gleichermaßen berichtet: Fluorouracil + Leucovorin 35%, Fluorouracil + Leucovorin und Levamisol 36% und Fluorouracil + Levamisol 28%. Sie bestanden hauptsächlich aus Nebenwirkungen, die Fluorouracil zugeschrieben wurden, wie Durchfall, Erbrechen und Stomatitis. Die hämatologische Toxizität war minimal (weniger als 2% in den Klassen 3-4) und nicht signifikant unterschiedlich in den Gruppen. Neurotoxizität war selten. Ataxie war die häufigste neurologische Erkrankung bei 2% der Patienten, die Fluorouracil plus Levamisol erhielten, und bei 1% der Patienten in den beiden anderen Gruppen zusammen.QUASAR war eine Studie über die Auswirkungen einer höheren Dosis von Leucovorin oder der Zugabe von Levamisol zu 5-Fluorouracil und Leucovorin auf das Überleben bei 4927 Patienten mit Darmkrebs ohne Anzeichen einer Resterkrankung nach Resektion . Hochdosiertes Leucovorin war im Vergleich zu niedrigdosiertem Leucovorin nicht mit einem Überlebens- oder Rezidivvorteil verbunden. Die Zugabe von Levamisol hatte keinen offensichtlichen Überlebensvorteil im Vergleich zu Placebo, mit etwas mehr Todesfällen bei Patienten, die Levamisol zugewiesen wurden als Placebo. Tumorrezidive waren auch bei denen, die Levamisol einnahmen, höher. Dermatologische Nebenwirkungen waren bei denen, die Levamisol einnahmen, signifikant häufiger als bei Placebo.

Bei 680 Patienten mit kurativ reseziertem Dickdarmkrebs im Stadium III war die adjuvante Behandlung mit 5-Fluorouracil + Leucovorin signifikant wirksamer als 5-Fluorouracil + Levamisol bei der Verringerung des Tumorrückfalls und der Verbesserung des Überlebens . Bei Patienten, die 5-Fluorouracil + Levamisol erhielten, traten im Vergleich zu 5-Fluorouracil + Leucovorin weniger Nebenwirkungen auf (820 gegenüber 1190); Der Unterschied war hauptsächlich auf die gastrointestinale Toxizität zurückzuführen. Nur wenige Patienten entwickelten Nebenwirkungen Grad 3 oder Grad 4. In beiden Gruppen gab es keine behandlungsbedingten Todesfälle.Die gastrointestinale Intergruppe hat postoperative adjuvante Chemotherapie und Strahlentherapie bei 1659 Patienten mit T3 / 4 und Lymphknoten-positivem Rektumkarzinom nach potenziell kurativer Operation untersucht, um zu versuchen, die Chemotherapie zu verbessern und das Risiko eines systemischen und lokalen Versagens zu bestimmen . Es gab keinen Vorteil von Regimen, die Leucovorin oder Levamisol enthielten, gegenüber Bolus-5-Fluorouracil allein bei der adjuvanten Behandlung von Rektumkarzinomen in Kombination mit Bestrahlung. Lokale und entfernte Rezidivraten waren immer noch hoch, insbesondere bei T3- und T4-lymphknotenpositiven Patienten, selbst bei vollständiger adjuvanter Radiochemotherapie.

In einem multizentrischen, randomisierten Phase-3-Vergleich von Fluorouracil + Levamisol (n = 92) versus Fluorouracil allein (n = 93) bei 185 Patienten mit Darmkrebs im Stadium III wurde der relative Beitrag von Levamisol (50 mg tds an 3 aufeinanderfolgenden Tagen, wiederholt alle 2 Wochen für 1 Jahr) festgestellt . Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 48 Monaten hatten 80 Patienten eine rezidivierende Erkrankung (40 in jedem Arm) und es gab keine Vorteile hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens für Fluorouracil + Levamisol. Leukopenie (18% gegenüber 4, 3%) und Lebertoxizität (16% gegenüber 4, 4%) waren jedoch bei Patienten, die Fluorouracil + Levamisol erhielten, häufiger als bei Fluorouracil allein, während andere Nebenwirkungen gleichmäßig auf beide Behandlungsarme verteilt waren. Einige Patienten hatten neurologische Symptome, die aus stimmungsverändernden Wirkungen und behindernder Kleinhirnataxie bestanden und auf die Behandlung mit Levamisol zurückgeführt wurden. Sie ließen nach, als die Therapie abgebrochen wurde.

In einer randomisierten Studie an 218 Patienten mit resektablem Rektumkarzinom im Stadium II–III wurde die adjuvante postoperative Strahlentherapie mit der sequentiellen Strahlentherapie und Chemotherapie mit Fluorouracil + Levamisol verglichen . Die Einhaltung der Chemotherapie bei Patienten, die sich einer sequentiellen Strahlentherapie und Chemotherapie unterzogen, war schlecht; 32% der Patienten mussten die Chemotherapie wegen schwerer Toxizität, meist gastrointestinal, abbrechen. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass Fluorouracil + Levamisol bei Patienten mit reseziertem Rektumkarzinom nicht wirksam ist.