Die erschöpfende Methylierungs- und Abbaureaktion von Hofmann
Diese Reaktion wird auch Hofmann-Eliminationsreaktion genannt. Es wurde viel bei der Bestimmung der Struktur organischer Verbindungen verwendet, die ein Aminostickstoffatom enthalten. Es wurde auf die Untersuchung der Struktur vieler komplexer natürlicher Amine, wie Alkaloide, angewendet, nachdem sein Nutzen geschätzt wurde.
Die Reaktionssequenz nutzt die Tatsache aus, dass sich die meisten quartären Ammoniumhydroxide beim Erhitzen zu einem tertiären Amin, einem Olefin und Wasser zersetzen. Natürlich kann eine Verbindung wie Tetramethylammoniumhydroxid aufgrund der strukturellen Natur der an Stickstoff gebundenen Gruppen kein Olefin ergeben. Solche Hydroxide müssen sich zu einem Alkohol und nicht zu einem Olefin und Wasser zersetzen.
Wenn jedoch an das Stickstoffatom mindestens eine Kette von zwei Kohlenstoffatomen gebunden ist und wenn mindestens ein Wasserstoffatom an dem Stickstoffatom der β-Kohlenstoff (in Bezug auf Stickstoff), ein Olefin und Wasser begleiten ein tertiäres Amin, wenn das quartäre Ammoniumhydroxid durch Erhitzen zersetzt wird.
Eine gründliche Untersuchung des Mechanismus der Hofmann-Abbaureaktion hat gezeigt, dass dies ein Beispiel für eine β-Abspaltung von Wasserstoff ist. Die angreifende Spezies ist ein Hydroxylion, das sicherlich in quartären Ammoniumhydroxiden vorhanden ist; dadurch wird ein Wasserstoffatom am Kohlenstoff entfernt, das sich in β-Stellung zum quartären Stickstoffatom befindet. Die positive Ladung auf Stickstoff ist die treibende Kraft für die Reaktion. Wie zu sehen ist, bewegen sich die Elektronen in Richtung des positiv geladenen Stickstoffatoms.
Wenn am β-Kohlenstoff kein Wasserstoffatom vorhanden ist, muss die Reaktion den oben gezeigten anderen Verlauf nehmen und ein Alkohol begleitet das tertiäre Amin als Reaktionsprodukt.
Der Abbau ist nur der erste Schritt in der Strukturaufklärung vieler Verbindungen. Der erste Schritt ist die Methylierung des Stickstoffs in einem Amin, dessen Struktur wir bestimmen wollen, und diese Methylierung wird bis zur letzten möglichen Stufe durchgeführt, nämlich bis zur Stufe des quartären Ammoniumhalogenids. Dies ist der Grund für die Verwendung des Begriffs erschöpfende Methylierung. Das Halogenid wird dann in das quartäre Ammoniumhydroxid umgewandelt und dieses wird (wenn strukturell möglich) in dem Hofmann-Eliminationsschritt abgebaut, den wir gerade besprochen haben.
Methyliodid ist das Reagenz der Wahl in der erschöpfenden Methylierungsstufe der Sequenz. Falls gewünscht, kann die Reaktion mit analytischer Genauigkeit durchgeführt werden, und wenn dies geschieht, kann unterschieden werden, ob es sich um ein primäres Amin, ein sekundäres Amin oder ein tertiäres Amin handelt.
Ein primäres Amin „verbraucht“ drei Mol Methyljodid, bevor das quartäre Ammoniumhalogenidstadium erreicht ist:
Ein sekundäres Amin benötigt zwei Mol Methyljodid und ein tertiäres Amin benötigt nur ein Mol Methyljodid, um das Stadium des quartären Salzes zu erreichen.
Schauen wir uns einige Beispiele an, in denen verschiedene Arten von Aminen die gleiche erschöpfende Methylierungs- und Eliminierungsreaktion durchlaufen. Der erste Schritt ist die Methylierung, der zweite ist die Umwandlung des quartären Jodids in das quartäre Hydroxid, gefolgt von einer thermischen Zersetzung des Hydroxids.
Nun sehen wir im letzten Beispiel, dass es zwei β-Kohlenstoffatome in Bezug auf den Stickstoff gibt; eines trägt zwei Wasserstoffatome, die anderen drei.
Es ist möglich, eine Eliminierung eines Wasserstoffatoms aus dem Methylkohlenstoff zu schreiben:
Dies würde zu 1-Buten anstatt zum isomeren 2-Buten führen. Aus Erfahrung wissen wir, dass bei einer Hofmann-Eliminierung das am wenigsten substituierte Ethylen als vorherrschendes Produkt anfällt. Die Ausbeuten der obigen Produkte sind in der Gesamtreaktion angegeben:
Diese Art von allgemeinem Ergebnis wurde in Hofmanns Regel ausgesprochen, die besagt, dass quartäre Ionen bei Eliminierung überwiegend die am wenigsten substituierten Ionen ethylen möglich. Während wir Mischungen erhalten, wenn zwei oder mehr Alkene gebildet werden können, gilt die Hofmannsche Regel im Allgemeinen für Eliminierungen, an denen quartäre Ionen beteiligt sind. Sulfoniumionen liefern ähnliche Ergebnisse:
Die Hofmann-Regel erinnert an eine andere Regel, die im Zusammenhang mit der Eliminierung ausgesprochen wurde, die Saytzeff-Regel. Dies betrifft Eliminierungen aus neutralen Verbindungen wie Dehydrohalogenierung von Alkylhalogeniden und Dehydratisierung von Alkoholen. Die Saytzeff-Regel besagt, dass neutrale Verbindungen bei der Eliminierung eine Vorherrschaft des höchstmöglichen substituierten Ethylens ergeben.
Der Verlauf einer Hofmann-Elimination lässt sich trotz der allgemeinen Prognose nach der Hofmann-Regel nicht immer vorhersagen. In einigen Fällen ist es jedoch einfacher vorherzusagen als in anderen. Beispielsweise, Wir sind nicht überrascht über das folgende Ergebnis, bei dem ein Wasserstoff an einem β-Kohlenstoff neben einem aromatischen Ring im Eliminationsprozess mit einem Wasserstoffatom an einem β-Kohlenstoff konkurriert, der weiter vom aromatischen Ring entfernt ist:
Es wird eine Ausbeute von weniger als 1% an Ethylen und eine Ausbeute von 93% an Styrol erhalten. Dies ist eine offensichtliche Missachtung der Hofmann-Regel. Offensichtlich ist Styrol im Vergleich zu Ethylen selbst ein stärker substituiertes Ethylen.
Der Säuregehalt des Wasserstoffs am β-Kohlenstoffatom muss berücksichtigt werden, und der an einem benzylischen Kohlenstoffatom ist aufgrund des Resonanzeffekts des benachbarten Benzolrings eindeutig saurer. Diese überwiegt gegenüber der induktiven Wirkung, die in einer Alkylgruppe wirksam ist. Wir müssen auch sterische Situationen berücksichtigen, die in bestimmten Fällen auftreten. Beispielsweise liefert Phenyldihydrothebain zwei isomere Abbauprodukte, die nach einer zusätzlichen Hofmann-Sequenz das gleiche stickstofffreie Produkt ergeben.
Wir haben bisher aliphatische Amine diskutiert. Ein etwas anderes Bild ergibt sich bei heterocyclischen Aminen, bei denen das Stickstoffatom Teil eines Rings ist, obwohl die erschöpfenden Methylierungs- und Eliminationsschritte im Prinzip gleich sind. Wenn sich ein Aminostickstoffatom innerhalb eines Rings befindet, kann es kein primäres Amin sein, da mindestens zwei seiner Bindungen an Kohlenstoff gebunden sind, so dass höchstens eine Bindung an Wasserstoff sein kann. Lassen Sie uns veranschaulichen, was im sekundären Amin Piperidin passiert:
Vergleichen wir die vorstehende Reaktionsfolge mit der eines aliphatischen sekundären Amins mit fünf Kohlenstoffatomen, die gleiche Anzahl wie in Piperidin, z.B.
In beiden Reaktionen von C5 sekundären Aminen (sie können nicht wirklich isomere sein, weil die Ringverbindung der Notwendigkeit muss zwei Wasserstoffatome weniger als als die aliphatische Verbindung) werden zwei Mol Methyljodid verbraucht, bevor die quartäre Jodidstufe erreicht ist. In beiden Reihen werden die Iodide in die quartären Hydroxide überführt und diese zersetzt. Beachten Sie jedoch, dass in der aliphatischen Reihe ein stickstofffreies C4-Olefin erhalten wird und Trimethylamin und Wasser aus dem Vorläufermolekül extrudiert werden. In der heterocyclischen Reihe wird jedoch nur Wasser durch Abspaltung eines Wasserstoffatoms am β-Kohlenstoffatom gegenüber Stickstoff gebildet, der Stickstoff verbleibt jedoch weiterhin im Molekül.
Um eine stickstofffreie Verbindung zu erhalten, müssen wir sowohl die erschöpfenden Methylierungs- als auch die Eliminationsschritte wiederholen. In diesem Stadium, da wir ein tertiäres Amin haben, genügt ein Mol Methyljodid zur Herstellung des quartären Halogenids und schließlich wird 1,4-Pentadien als stickstofffreies Produkt erhalten, diesmal begleitet von Trimethylamin und Wasser.
Somit ist es ziemlich einfach festzustellen, ob ein Aminostickstoffatom Teil eines Rings in einer organischen Struktur ist oder nicht.
Wenn ein tertiärer Aminostickstoff Teil eines Rings ist, haben wir einen analogen Fall wie bei Piperidin. Eine Hofmann-Sequenz beinhaltet die Verwendung von nur einem Mol Methyljodid, da das Amin tertiär ist, aber das Produkt noch Stickstoff enthält:
Wenn es ist erwünscht, den Stickstoff aus dem Produkt zu entfernen, es ist notwendig, die Hofmann-Sequenz zu wiederholen. Auch hier wird nur ein Mol Methyljodid benötigt.Die erschöpfende Methylierungs- und Abbaureaktion von Hofmann wurde ausgiebig in Strukturstudien von Alkaloiden verwendet, bei denen der Stickstoff Teil eines reduzierten Rings (wie Piperidin) oder eines teilweise reduzierten Rings ist, ist jedoch bei der Untersuchung von Alkaloiden unbrauchbar, bei denen der Stickstoff Teil eines Rings auf einem höheren Oxidationsniveau ist. Es versagt beispielsweise in Pyridin, Chinolin und Isochinolin sowie in Alkaloiden, die diese jeweiligen Kerne enthalten, hinsichtlich der Extrusion des Stickstoffs aus solchen Kernen.
Alle diese Ausgangsstoffe sind tertiäre Amine, sie ergeben Pyridinium, Chinolinium und Isochinolinium quartäre Salze, diese sind in ihre Hydroxide umwandelbar, aber aus offensichtlichen strukturellen Gründen kann keine Hofmann-Eliminierung erfolgen.Quartäre Ammoniumverbindungen werden manchmal als basische Katalysatoren in verschiedenen organischen Reaktionen verwendet. Benzyltrimethylammoniumhydroxid wurde beispielsweise häufig als stark basischer Katalysator bei der Michael-Kondensation verwendet.
Solche Verbindungen wurden auch als Alkylierungsmittel verwendet. Beispielsweise ist es möglich, die phenolische Gruppe von Morphin durch Verwendung von Phenyltrimethylammoniumethoxid in hohen Ausbeuten zu Codein zu alkylieren. Andere Reagenzien wie Dimethylsulfat oder Methyliodid in Kombination mit einer Base würden, wenn sie für dieselbe Alkylierung verwendet würden, eine Quaternierung des tertiären Stickstoffatoms in Morphin verursachen und die Ausbeute an Codein verringern.