1982 spielte sie Ingrid Rothwell in A Kind of Loving, einer gut aufgenommenen britischen TV-Adaption von Stan Barstows drei Vic Brown-Romanen. Whalley spielte in dem Film No Surrender (Dumbarton Films mit Film Four) von Alan Bleasdale, der 1985 veröffentlicht wurde, aber der Film war nicht erfolgreich.Whalley wurde im britischen Fernsehen als Emma Craven in Troy Kennedy Martins Edge of Darkness (1985) bekannt, dann als Krankenschwester Mills in der von Dennis Potter geschriebenen Serie The Singing Detective (1986) – beide für BBC Television. 1987 spielte sie Jackie in dem Fernsehfilm Will You Love Me Tomorrow; Sie spielte auch eine Rolle in The Good Father (1985), einem weiteren von Channel 4 unterstützten Film.
Whalley lernte 1987 den amerikanischen Schauspieler Val Kilmer kennen, als er das Fantasy-Abenteuer Willow drehte. Nach ihrer Hochzeit im Jahr 1988 zog sie nach Los Angeles und begann, ‚Joanne Whalley-Kilmer‘ als ihren professionellen SAG-AFTRA-Namen zu verwenden. Sie drehte weiter und drehte mehr Filme in Hollywood als in Großbritannien. 1989 spielte Whalley-Kilmer die Rolle der Christine Keeler in Scandal neben den Stars John Hurt und Sir Ian McKellen. 1991 spielte sie in dem Mystery Noir Shattered.Im Jahr 1994 war sie die Hauptdarstellerin in Trial By Jury, mit Co-Stars Armand Assante und William Hurt, unter anderem. Ebenfalls 1994 wurde sie die zweite Schauspielerin, die Gone with the Wind-Heldin Scarlett O’Hara spielte, als sie in einer TV-Adaption des Fortsetzung-Romans Scarlett auftrat. Sie spielte später in dem Film von 1997 Der Mann, der zu wenig wusste.
Nach ihrer Scheidung von Kilmer im Jahr 1996 änderte sie aus persönlichen und beruflichen Gründen ihren Nachnamen wieder in Whalley. Whalley spielte die Titelfigur in der 2000 Fernsehfilm Jackie Bouvier Kennedy Onassis. Später arbeitete sie mit der Pop-Punk-Band Blink-182 zusammen und las zu Beginn des Songs „Stockholm Syndrome“ einen Brief. Im Jahr 2005 erschien sie als Queen Mary I in The Virgin Queen, eine BBC-Serie über das Leben von Königin Elizabeth I., die auch Anne-Marie Duff und Tara FitzGerald spielte. Im selben Jahr drehte sie Played, in dem auch ihr Ex-Ehemann Val Kilmer die Hauptrolle spielte. Die beiden teilten jedoch keine Szenen miteinander. Im Jahr 2006 erschien sie in Life Line, einem zweiteiligen Drama auf BBC1, mit Ray Stevenson.Im Februar 2008 stand sie in Billy Roches Poor Beast in the Rain auf der Bühne, präsentiert von der Salem K. Theatre Company im Matrix Theatre, Los Angeles, Kalifornien. Im selben Jahr, Whalley war auch regelmäßig in der ITV-Miniserie Flood mit Robert Carlyle unter anderem.Im Jahr 2011 spielte Whalley eine der weiblichen Hauptrollen, Vannozza dei Cattanei, Geliebte von Kardinal Rodrigo Borgia, zukünftiger Papst Alexander VI, in dem Showtime historischen Drama The Borgias. Sie gastierte als Prinzessin Sophie in der Saison 4 von Gossip Girl. Mit der Besetzung von 44 Inch Chest teilte sie den Best Ensemble Award bei den San Diego Film Critics Society Awards 2010. Der Film brachte sie wieder mit John Hurt zusammen, mit dem sie zwei frühere Filme gedreht hatte. 2014 spielte sie Tante Patience in Jamaica Inn für BBC One. 2015 spielte sie Claudia, die Frau von Pontius Pilatus, in A.D. Die Bibel geht weiter und Königin Katharina von Aragon in der BBC-Miniserie Wolf Hall.
2018 trat sie in der dritten Staffel von Daredevil als Schwester Maggie auf.
Im Jahr 2020 spielte Whalley in dem Eleanor Coppola-Film Love Is Love Is Love. Es sollte seine Weltpremiere beim Tribeca Film Festival im April 2020 haben, aber das Festival wurde aufgrund der COVID-19-Pandemie verschoben. Der Film wird für seine Weltpremiere auf dem Deauville American Film Festival im September verschoben.