Koronare Kollateralen

Wichtige Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) wurden identifiziert, aber sie erklären nicht, warum einige Patienten mit Atherosklerose symptomatisch werden und wiederkehrende symptomatische Erkrankungen haben, andere nicht. Neben dem Ausmaß der koronaren Atherosklerose (unter anderem) ist wahrscheinlich die Empfindlichkeit der Organe gegenüber Ischämie-Episoden von Bedeutung. Ein Organ kann weniger empfindlich auf Ischämie-Episoden reagieren, wenn es durch gut entwickelte Kollateralgefäße mit ausreichendem Blutfluss versorgt wird. Leider scheinen einige Organe oder sogar einige Individuen keine gut entwickelten Kollateralgefäße zu haben, wenn sie überhaupt entwickelt sind. Gegenwärtig ist nicht klar, warum es Unterschiede zwischen Individuen in ihrer Fähigkeit gibt, eine ausreichende Kollateralzirkulation zu entwickeln. Das Potenzial von Individuen, eine koronare Kollateralzirkulation zu entwickeln, wurde bisher weitgehend vernachlässigt, kann jedoch eine wichtige Rolle bei der Bestimmung der myokardialen Anfälligkeit spielen.

Im vorliegenden Artikel schlagen wir vor, warum koronare Kollateralen wichtig sind, und warum dieses individuelle Potenzial zur Entwicklung von Kollateralen sollte ein zusätzlicher Indikator für die kardiale Anfälligkeit in Betracht gezogen werden. Außerdem überprüfen wir Determinanten, die eine Rolle bei der kollateralen koronaren Blutversorgung spielen.

Koronare Kollateralzirkulation: Aktuelles Wissen

Koronare Kollateralen oder „natürliche Bypässe“ sind Anastomosenverbindungen ohne dazwischen liegendes Kapillarbett zwischen Teilen derselben Koronararterie und zwischen verschiedenen Koronararterien (Abbildung 1).1 Die Kollateralzirkulation bietet möglicherweise eine wichtige alternative Blutversorgungsquelle, wenn das ursprüngliche Gefäß nicht ausreichend Blut liefert.2 Eine rechtzeitige Vergrößerung der Kollateralen kann bei symptomatischen Patienten sogar einen transmuralen Myokardinfarkt (MI) und den Tod vermeiden.3 Bereits 1956 zeigten Baroldi et al4 bei der Geburt meist korkenzieherförmige Kollateralen in normalen menschlichen Herzen mit einem Lumendurchmesser von 20 bis 350 µm und Längen von 1 oder 2 cm bis 4 oder 5 cm. In Herzen mit typischen Befunden einer Koronarerkrankung bei der Autopsie, Die Anzahl der koronaren Kollateralen war erhöht, insbesondere in Fällen mit einer Vorgeschichte langsam entwickelter Koronarobstruktion.Bei akuten Myokardinfarkten wurden 4 avaskuläre Bereiche gefunden. Baroldi et al4 schlugen vor, dass die funktionelle koronare Kollateralzirkulation aus der hypertrophen Entwicklung von Gefäßen resultiert, die in normalen Herzen vorhanden sind. In der Tat, im Jahr 1964, Fulton et al5 zeigte, dass je länger die Geschichte der Angina pectoris, desto größer ist die Anzahl der großkalibrigen koronaren Kollateralen bei der postmortalen Untersuchung. Wenn Lumendurchmessermessungen in die Kapazität für den Blutfluss übersetzt wurden, war die funktionelle Bedeutung einiger großer Kanäle im Vergleich zu einer großen Anzahl kleiner Kanäle überwältigend. Seitdem wurde viel geforscht, um die Mechanismen des Kollateralgefäßwachstums zu verstehen: Vaskulogenese, Angiogenese und Arteriogenese.6–12die Vaskulogenese bezieht sich auf die anfänglichen Ereignisse im Gefäßwachstum, bei denen Endothelzellvorläufer (Angioblasten) an diskrete Stellen wandern, sich in situ differenzieren und sich zu festen Endothelsträngen zusammenfügen, die später einen Plexus mit Endokardröhren bilden.10 Der Begriff Angiogenese wurde früher verwendet, um die Bildung neuer Kapillaren durch Auswuchs aus bereits vorhandenen postkapillaren Venolen zu beschreiben.9 Gegenwärtig wird die Angiogenese als nachfolgendes Wachstum, Expansion und Umbau dieser primitiven Gefäße zu einem komplexen, reifen Gefäßnetz angesehen.10 Schließlich bezieht sich die Arteriogenese auf die Umwandlung bereits bestehender (kollateraler) Arteriolen in funktionelle (muskuläre) Kollateralarterien, wenn eine dicke Muskelschicht hinzugefügt wird, die mit dem Erwerb viskoelastischer und vasomotorischer Eigenschaften einhergeht.10

Risikofaktoren, Triggerfaktoren und myokardiale Vulnerabilität

Risikofaktoren für CVD

Über die Pathogenese der Atherosklerose13 und über Risikofaktoren für die Einleitung und das Fortschreiten der Erkrankung ist viel bekannt.14 Faktoren, die stark mit CVD assoziiert sind, umfassen (unter anderem) Alter, männliches Geschlecht, Rauchen, erhöhtes Serumcholesterin, gestörter Kohlenhydratstoffwechsel und erhöhter Blutdruck.15 Dieses Wissen reicht jedoch nicht aus, um die Einleitung und das Fortschreiten von CVD und das Auftreten (neuer) ischämischer Symptome angemessen vorherzusagen. Die Sekundärprävention zielt auf die Erkennung und Behandlung dieser Risikofaktoren ab, um das Fortschreiten des atherosklerotischen Prozesses zu verlangsamen und weitere Morbidität und Mortalität zu verhindern.16 Dennoch haben die meisten Patienten mit symptomatischer CVD ähnliche traditionelle Risikofaktoren und alle haben mehr oder weniger Atherosklerose.17

Wahrscheinlich ist neben dem Ausmaß der koronaren Atherosklerose die Empfindlichkeit der Organe gegenüber Ischämie-Episoden von Bedeutung. Daher können auch andere Faktoren eine Rolle spielen: insbesondere das Vorhandensein einer Kollateralzirkulation. Ein Organ kann weniger empfindlich auf Ischämie-Episoden reagieren, wenn es durch gut entwickelte Kollateralgefäße mit ausreichendem Blutfluss versorgt wird. Koronare Sicherheiten können somit das Herz schützen und ischämische kardiale Ereignisse verhindern.

Triggerfaktoren

Bis 1986 hatte Oliver18 ein Schema eingeführt, das die wichtigsten Determinanten für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse in Gegenwart von Atherosklerose zusammenfasst: koronare Atherosklerose, Triggerfaktoren und myokardiale Anfälligkeit (Abbildung 2).18 Das Vorhandensein von Atherosklerose oder eines anfälligen Myokards an sich muss nicht zum Auftreten symptomatischer Ereignisse führen. An diesem Punkt können Triggerfaktoren eine wichtige Rolle spielen. Triggerfaktoren sind Faktoren, die einen schnellen Verschluss von arteriellen Gefäßen fördern, die bereits durch Atherosklerose beeinträchtigt sind, und so plötzliche Verringerungen des Koronarflusses und der Ischämie „auslösen“.18 Obwohl dies für koronare Herzerkrankungen besonders deutlich ist, gilt dies wahrscheinlich auch für das Auftreten ischämischer Ereignisse in anderen Gefäßbetten, wie dem Gehirn. Das Konzept der Triggerfaktoren ist von entscheidender Bedeutung für das Verständnis der Endphase der atherosklerotischen CVD, wenn sie von asymptomatischer zu symptomatischer Erkrankung übergeht – eine Phase, in der Thrombose von zentraler Bedeutung ist.14 Plaque-Ruptur mit überlagerter Thrombose ist die Hauptursache für akute Koronarsyndrome, einschließlich instabiler Angina pectoris, MI und plötzlichem Herztod.19 Viele mechanische und biologische Faktoren sind an der Bestimmung der Plaquestabilität und am Prozess, der zu einem Plaquebruch führt, beteiligt, darunter (unter anderem) die Plaquearchitektur (Dicke der Faserkappe, Lage des Lipidkerns), mechanische Kräfte (Scherspannung, sich wiederholende Verformung), extrazelluläre Matrixbiologie (Synthese und Abbau) und Entzündung.20 Kürzlich haben Moons et al19 gezeigt, dass Tissue Factor, ein potenter Initiator der Gerinnungskaskade, eine Schlüsselrolle bei der Bestimmung der Plaque-Thrombogenität spielen kann.

Zusätzlich zu thrombogenen Faktoren können andere Kandidaten als Triggerfaktoren wirken, obwohl sie letztendlich auch die Thrombogenese beeinflussen können, wie z. B. Aktivität des sympathischen Nervensystems, vasoaktive Hormone, Rauchen und psychosozialer Stress.14,21

Myokardiale Vulnerabilität

Ebenso wichtig ist das Konzept der myokardialen Empfindlichkeit gegenüber Ischämie-Episoden aufgrund eines reduzierten Koronarflusses. Die ischämische Episode muss einen bestimmten Schwellenwert in Dauer oder Schweregrad überschreiten, um klinische Ereignisse wie plötzlichen Myokardinfarkt oder sogar plötzlichen Herztod zu erzeugen. Dieser Schwellenwert hängt von der Empfindlichkeit des Myokards gegenüber Ischämie ab, die (unter anderem) durch sein Schutzniveau bestimmt wird — beispielsweise durch das Vorhandensein eines Kollateralkreislaufs.

Derzeit gibt es nur wenige Methoden, um die Empfindlichkeit des Myokards gegenüber Ischämie aufgrund einer plötzlichen teilweisen oder vollständigen Verringerung der Blutversorgung einfach zu messen.18,17 Wichtige Faktoren, von denen gezeigt wurde, dass sie die myokardiale Anfälligkeit negativ beeinflussen, sind linksventrikuläre Hypertrophie (LVH), diastolische Herzinsuffizienz und früherer MI. Diese Bedingungen sind häufig bei älteren Menschen vorhanden.14,22 Das Vorhandensein von LVH prädisponiert über mehrere Mechanismen zur Ischämie.23 Es gibt ein unzureichendes Koronarwachstum im Verhältnis zur Muskelmasse, was zu einer verringerten Kapillardichte führt. Die erhöhte Wandstärke erhöht den Epikard-Endokard-Abstand, was zu einem größeren transmuralen Verlust des subendokardialen Perfusionsdrucks und einem niedrigeren subendokardialen Perfusionsdruck führt. Koronare Remodellierung tritt mit erhöhter medialer Dicke und perivaskulärer Fibrose auf. Dies führt zu einem veränderten Ruhetonus der Koronargefäße und einer eingeschränkten Fähigkeit, die Myokardperfusion und den Koronarfluss zu erhöhen, sowie zu einem Anstieg des Sauerstoffbedarfs als Reaktion auf Stress. Es entsteht ein Teufelskreis, in dem LVH für Ischämie prädisponiert, die Ischämie eine übertriebene Beeinträchtigung der Entspannung im Herzen mit LVH verursacht und dies wiederum die Schwere der subendokardialen Ischämie verschlechtert.23

Andere Faktoren, die die myokardiale Anfälligkeit beeinflussen, sind Rauchen, chronische Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, systemische Hypertonie, restriktive Kardiomyopathie (am häufigsten Amyloidose), Aortenklappenstenose und hypertrophe Kardiomyopathie.22

Determinanten der koronaren Kollateralzirkulation

Myokardischämie

Es wird angenommen, dass eine rezidivierende und schwere Myokardischämie die Entwicklung einer koronaren Kollateralzirkulation stimuliert.2 Takeshita et al24 schlugen vor, dass sich koronare Kollateralen als Reaktion auf intermittierende Myokardischämie entwickeln und dass diese Kollateralen auch dann erhalten bleiben, wenn sie in Ruhe geschlossen sind, um nach der Rekrutierung eine sofortige Funktion bei akutem Koronararterienverschluss zu bieten. In der Tat zeigten Herlitz et al25, dass Patienten mit chronischer Angina pectoris (AP) vor einem akuten MI kleinere Infarkte hatten als Patienten mit AP von kurzer Dauer vor einem akuten MI. Sie hatten jedoch eine höhere 1-Jahres-Sterblichkeitsrate und ein höheres Risiko für einen Reinfarkt. Dies spiegelt wahrscheinlich eine ausgedehntere koronare Herzkrankheit (KHK) bei diesen Patienten mit einem höheren Todesrisiko wider. Außerdem könnte die Tatsache, dass die Patienten mit chronischer AP kleinere Infarkte hatten, dazu führen, dass sie ein größeres Risiko haben und somit eher einen Reinfarkt entwickeln.25 Myokardischämie kann per se ein ausreichender Stimulus sein, um die Entwicklung von koronaren Kollateralen zu induzieren, möglicherweise durch biochemische Signale, einschließlich der Freisetzung angiogener Wachstumsfaktoren.2 Die Exposition gegenüber niedrigem Sauerstoffgehalt sowohl in vitro als auch in vivo induziert die Akkumulation von VEGF-mRNA (Vascular Endothelial Growth Factor).10 Viele andere Gene, die direkt oder indirekt an der Angiogenese beteiligt sind, werden als Reaktion auf Hypoxie ebenfalls hochreguliert — unter anderem die VEGF-Rezeptoren und der transformierende Wachstumsfaktor (TGF) -β. Ein Transkriptionskomplex, der aus Hypoxie-induzierbaren Faktoren besteht, dient dazu, die Expression mehrerer Gene zu erhöhen, die an der Angiogenese und dem Zellüberleben beteiligt sind.10 Das Wachstum von Kollateralarterien durch Arteriogenese ist jedoch nicht von Ischämie abhängig.8,11 Kollateralarterien entwickeln sich in nichthypoxischem Gewebe. Während die Angiogenese durch Hypoxie induziert wird, wird die Arteriogenese durch eine Erhöhung der Scherspannung induziert. Die an beiden Prozessen beteiligten Chemokine und Wachstumsfaktoren unterscheiden sich ebenfalls. Faktoren, die die Angiogenese induzieren (unter anderem TGF-α, VEGF und Basic Fibroblast Growth factor ), induzieren die Proliferation von Endothelzellen, während Faktoren, die die Arteriogenese stimulieren (unter anderem TGF-β, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor und b-FGF), auch die Proliferation von glatten Muskelzellen induzieren.11

Druckgradient und Scherspannungen

Der Prozess der Arteriogenese wird mechanisch durch eine Erhöhung der Scherspannungen vermittelt.11 wird beispielsweise bei einer hämodynamisch relevanten Stenose einer Hauptversorgungsarterie ein Druckgradient erzeugt und Kollateralarterien rekrutiert. Aufgrund der Abnahme des arteriellen Drucks distal zur Stenose wird der Blutfluss durch die bereits vorhandenen Arteriolen umverteilt, die nun einen Hochdruck- mit einem Niederdruckbereich verbinden.2,11 Dies führt zu einer erhöhten Strömungsgeschwindigkeit und damit zu einer erhöhten Scherspannung in den bereits vorhandenen Kollateralarterien, was zu einer deutlichen Aktivierung des Endothels, einer Hochregulierung der Zelladhäsionsmoleküle und einer erhöhten Adhäsion von Monozyten führt, die sich in Makrophagen verwandeln. Anschließend treten mehrere morphologische Veränderungen und Gefäßumbauten auf.11,10

Wachstumsfaktoren

Verschiedene Wachstumsfaktoren und Chemokine sind an der Angiogenese und Arteriogenese beteiligt.11,10 Dazu gehören VEGF, TGF-α und saurer Fibroblastenwachstumsfaktor (a-FGF) in der Angiogenese; und GM-CSF, Monocyte chemoattractant Protein-1 (MCP-1) und TGF-β in der Arteriogenese. Einige Wachstumsfaktoren spielen bei beiden Prozessen eine Rolle: zum Beispiel b-FGF und PDGF (Platelet-derived Growth Factor).11,10 In ischämischem Gewebe wurde eine verstärkte Expression mehrerer angiogener Faktoren und ihrer Rezeptoren nachgewiesen.10 Umgekehrt wurde eine beeinträchtigte Kollateralzirkulation bei Diabetes, Hyperlipidämie und Alterung mit einer verminderten Expression angiogener Faktoren in Verbindung gebracht.26 Mehrere Studien haben erhöhte Spiegel zirkulierender angiogener Faktoren bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit, Schlaganfall oder Extremitätenischämie berichtet, wahrscheinlich als Reaktion auf Gewebeischämie und Verletzungen.12 Schließlich beobachteten Sasayama et al2, dass Mastzellen mit Neovaskularisation assoziiert sind, indem sie die Endothelzellmigration als frühestes Ereignis bei der Bildung eines Kapillarsprosses erhöhen. Sie schlugen sogar vor, ischämische Herzerkrankungen mit Medikamenten (Heparin) zu behandeln, um die Entwicklung der koronaren Kollateralzirkulation zu fördern. Seitdem hat dieses Konzept der therapeutischen Angiogenese und Arteriogenese viel Aufmerksamkeit erregt.11 Kürzlich wurden interessante Ergebnisse zur therapeutischen Angiogenese bei peripheren Arterienerkrankungen durch Verbesserung der Kollateralentwicklung durch Verabreichung von angiogenen Wachstumsfaktoren veröffentlicht.27,28 Bei ischämischer Herzkrankheit zeigten frühe Studien mit rekombinanten Proteinen oder Genen, die für vaskuläre Wachstumsfaktoren kodieren, ermutigende Ergebnisse mit klinischer Verbesserung und deuteten auf eine leicht verbesserte Myokardperfusion im behandelten Bereich hin. Nachfolgende Studien konnten jedoch keinen Behandlungseffekt nachweisen.11,12

Kollateralzirkulation und Prognose

Koronare Kollateralen können helfen, das Myokard bei Patienten mit CAD zu schützen. Sie begrenzen die myokardiale Ischämie während des Koronarverschlusses bei Patienten.29 Fukai et al30 fanden heraus, dass gut entwickelte koronare Kollateralen den Infarktbereich minimieren und das Vorhandensein eines lebensfähigen Myokards bei Patienten mit anteroseptalem MI in der Vorgeschichte vorhersagen können. Sabia et al31 zeigten, dass das Myokard bei Patienten mit einem kürzlich aufgetretenen akuten Myokardinfarkt und einer verschlossenen infarktbedingten Koronararterie in Gegenwart von Kollateralen über einen längeren Zeitraum lebensfähig bleiben kann. Die Lebensfähigkeit des Myokards schien mit dem Vorhandensein eines koronaren Kollateralblutflusses innerhalb des Infarktbettes verbunden zu sein. Im Falle eines akuten Myokardinfarkts kann das Vorhandensein von koronaren Kollateralen den verfügbaren Zeitraum bis zur erfolgreichen koronaren Reperfusion verlängern.32,33

Kollateralzirkulation kann auf Koronarangiographie visualisiert werden.34 Der Grad der Kollateralfüllung bei der Angiographie wurde mit AP und dem Ausmaß des früheren MI bei Patienten mit CAD in Verbindung gebracht.29,30 In ähnlicher Weise könnte der Grad der Kollateralfüllung das Vorhandensein eines verbleibenden lebensfähigen Myokards bei Patienten mit einem alten MI vorhersagen.30 Studien, in denen Kollateralausdehnung und -funktion als prognostische Determinanten des vaskulären Outcomes untersucht werden, sind jedoch kaum verfügbar. Erst vor kurzem Antoniucci et al35 veröffentlichte eine Studie über die Bedeutung der Präintervention angiographischen Nachweis der koronaren Kollateralzirkulation bei Patienten mit akutem MI, die primäre Angioplastie oder Stenting innerhalb von 6 Stunden nach Beginn der Symptome unterzogen. Nach 6 Monaten war die Mortalitätsrate bei Patienten mit koronarer Kollateralzirkulation niedriger als bei Patienten ohne kollateralen, ohne klare Auswirkungen auf die klinischen Ergebnisse.35

Diese Studie berücksichtigt jedoch nur das Vorhandensein von koronaren Kollateralen bei Patienten mit akutem MI. Auch die Dauer des Follow-ups war eher kurz. Es sind eindeutig kardiovaskuläre Endpunktstudien mit Langzeit-Follow-up erforderlich, in denen Kollateralausdehnung und -funktion als prognostische Determinanten des vaskulären Ergebnisses bei Patienten mit signifikanter Atherosklerose untersucht werden.

Wir postulieren, dass das Potenzial von Individuen zur Entwicklung von Kollateralen als zusätzlicher Indikator für die Anfälligkeit des Herzens angesehen werden sollte. Die Fähigkeit, Kollateralen zu entwickeln, ist wahrscheinlich eine wichtige Antwort auf vaskuläre Verschlusskrankheit und zum Teil die Schwere der ischämischen Gewebeschädigung zu bestimmen.

Schlussfolgerung

Das Potenzial von Individuen, eine koronare Kollateralzirkulation zu entwickeln, wird oft vernachlässigt, ist jedoch von potenziell großer Bedeutung für die Anfälligkeit des Myokards. Gut entwickelte koronare Kollateralen können helfen, das Myokard vor Infarkt während Episoden von Ischämie zu schützen und kann die begrenzte Anzahl von wertvollen „goldenen Stunden“ vom Beginn eines akuten Myokardinfarkts bis zur erfolgreichen koronaren Reperfusion verlängern. Vielversprechende Ergebnisse wurden kürzlich zur Gentherapie bei CVD veröffentlicht, indem die Kollateralentwicklung durch die Verabreichung von angiogenen Wachstumsfaktoren gefördert wird. Dennoch sind kardiovaskuläre Endpunktstudien mit Langzeit-Follow-up, in denen Kollateralausdehnung und -funktion als prognostische Determinanten des vaskulären Ergebnisses untersucht werden, erforderlich, um die Position von Kollateralen in den Mechanismen zu bestimmen, die zu ischämischen Ereignissen bei Patienten mit signifikanter Atherosklerose führen. Dies kann auf neue Möglichkeiten zur Prävention von Re-Ereignissen bei Patienten mit CAD oder zur Prävention von Ereignissen bei Patienten mit fortgeschrittener koronarer Atherosklerose hinweisen.

Fußnoten