KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Wirkmechanismus
Nach der Anwendung von LEVULAN KERASTICK topical Solution erfolgt die Photosensibilisierung durch metabolische Umwandlung von Aminolävulinsäure in Protoporphyrin IX (PpIX), einen Photosensibilisator, der sich in der Haut ansammelt.
Wenn sie Licht geeigneter Wellenlänge und Energie ausgesetzt werden, erzeugen die akkumulierten photoaktiven Porphyrine eine photodynamische Reaktion, die zu einem zytotoxischen Prozess führt, der von der gleichzeitigen Anwesenheit von Sauerstoff abhängt. Die Absorption von Licht führt zu einem angeregten Zustand von Porphyrinmolekülen, und die anschließende Spinübertragung von photoreaktiven Porphyrinen auf molekularen Sauerstoff erzeugt Singulettsauerstoff, der weiter unter Bildung von Superoxid- und Hydroxylradikalen reagieren kann. LEVULAN KERASTICK Photodynamische Therapie von aktinischen Keratosen ist die Kombination von Photosensibilisierung durch Anwendung der LEVULAN KERASTICK topische Lösung auf die Läsionen und anschließende Beleuchtung mit BLU-U Blue Light Photodynamische Therapie Illuminator.
Pharmakodynamik
ALA zeigt keine Fluoreszenz, während PpIX eine hohe Fluoreszenzausbeute aufweist. Zeitabhängige Veränderungen der Oberflächenfluoreszenz wurden verwendet, um die PPIX-Akkumulation und -clearance in aktinischen Keratosen und periläsionaler Haut nach Anwendung der LEVULAN KERASTICK topischen Lösung bei 12 Probanden zu bestimmen. Die maximale Fluoreszenzintensität wurde in 11 ± 1 Stunde bei aktinischen Keratosen und 12 ± 1 Stunde bei periläsionaler Haut erreicht. Die mittlere Clearance-Halbwertszeit der Fluoreszenz für Läsionen betrug 30 ± 10 h und 28 ± 6 h für periläsionale Haut. Die Fluoreszenz in periläsionaler Haut war ähnlich wie bei aktinischen Keratosen. Daher sollte die LEVULAN KERASTICK topische Lösung nur auf die betroffene Haut aufgetragen werden.
Pharmakokinetik
Es wurden zwei humanpharmakokinetische (PK) Studien an Probanden mit minimal bis mäßig dicken aktinischen Keratosen an den oberen Extremitäten mit mindestens 6 Läsionen an einer oberen Extremität und mindestens 12 Läsionen an der anderen oberen Extremität durchgeführt. Eine Einzeldosis, bestehend aus zwei topischen Anwendungen von LEVULAN KERASTICK topische Lösung (jeweils mit 354 mg ALA HCl) wurden direkt auf die Läsionen aufgetragen und vor der Lichtbehandlung 3 Stunden lang verschlossen.
Die erste PK-Studie wurde an 29 Probanden durchgeführt und die PK-Parameter von ALA wurden bewertet. Die Baseline-korrigierte mittlere ± SD der maximalen Konzentration (Cmax) von ALA betrug 249,9 ± 694,5 ng / ml und die mediane Zeit bis zum Erreichen von Cmax (Tmax) betrug 2 Stunden nach der Dosis. Die mittlere ± SD-Exposition gegenüber ALA, ausgedrückt als Fläche unter der Konzentrationszeitkurve (AUCt), betrug 669,9 ± 1610 ng · h / ml. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit (T1/2) von ALA betrug 5,7 ± 3,9 Stunden.
Eine zweite PK-Studie wurde an 14 Probanden durchgeführt und die PK-Parameter von ALA und PpIX wurden gemessen. Die zu Studienbeginn korrigierten PpIX-Konzentrationen waren in mindestens 50% der Proben bei 50% (7/14) Probanden negativ und die AUC konnte nicht zuverlässig abgeschätzt werden. Der Baseline-korrigierte Mittelwert ± SD von Cmax für ALA und PpIX betrug 95,6 ± 120,6 ng / ml bzw. 0,95 ± 0,71 ng / ml. Die mediane Tmax von ALA und PpIX betrug 2 Stunden nach der Einnahme bzw. 12 Stunden nach der Einnahme. Die mittlere AUCt von ALA betrug 261,1 ± 229,3 ng *h/ml. Der Mittelwert ± SD T1/2 von ALA betrug 8,5 ± 6,7 Stunden.
Klinische Studien
Aktinische Keratosen des Gesichts oder der Kopfhaut
LEVULAN KERASTICK für topische Lösung plus blaues Licht bei 6-10.9 J / cm2, wurde zur Behandlung von aktinischen Keratosen des Gesichts oder der Kopfhaut bei 342 Probanden in sieben klinischen Studien angewendet. Die Phase-3-Studien ALA-018 und ALA-019 waren zwei identisch konzipierte, multizentrische, zweiarmige Studien mit LEVULAN KERASTICK topischer Lösung plus Beleuchtung mit dem BLU-U Blue Light Photodynamic Therapy Illuminator für 1000 Sekunden (16 Minuten und 40 Sekunden) für eine nominale Exposition von 10 J / cm2. Probanden, die in der Vorgeschichte eine kutane Photosensibilisierung, Porphyrie, Überempfindlichkeit gegen Porphyrine, Photodermatose oder erbliche oder erworbene Gerinnungsdefekte aufwiesen, wurden von diesen Studien ausgeschlossen. Es wurden mindestens 4 und maximal 15 klinisch typische, diskrete Grad 1 (leicht tastbare aktinische Keratosen: besser gefühlt als gesehen) oder Grad 2 (mäßig dicke aktinische Keratosen: leicht gesehen und gefühlt) Ziel-aktinische Keratosen identifiziert (Definitionen siehe Tabelle 5). Zielläsionen im Gesicht oder auf der Kopfhaut, jedoch nicht an beiden Stellen desselben Subjekts, wurden behandelt. Die Probanden wurden randomisiert, um entweder mit der LEVULAN KERASTICK topical solution plus BLU-U Blue Light Photodynamic Therapy Illuminator oder vehicle plus BLU-U Blue Light Photodynamic Therapy Illuminator behandelt zu werden. Die Probanden wurden mit einem Verhältnis von 3 zu 1 LEVULAN KERATICK topischer Lösung zu Vehikel randomisiert. Insgesamt wurden 243 Probanden in zwei Phase-3-Studien (ALA-018, ALA-019) eingeschlossen. Läsionen wurden als geklärt (vollständiges Ansprechen) bezeichnet, wenn die Läsion vollständig geklärt war und anhaftende schuppende Plaques aktinischer Keratosen auf der Oberfläche der behandelten Haut beim Abtasten nicht mehr erkennbar waren. Der Prozentsatz der Probanden, bei denen 75% oder mehr der behandelten Läsionen beseitigt wurden, und der Prozentsatz der Probanden, bei denen 100% der behandelten Läsionen beseitigt wurden (vollständige Responder), für jede Studie 8 Wochen nach der Behandlung sind in Tabelle 4 aufgeführt.
TABLE 4 – Subject Responses at Week 8
| ALA-018 | ALA-019 | |||
| LEVULAN KERASTICK Topical Solution + PDT | Vehicle + PDT | LEVULAN KERASTICK Topical Solution + PDT | Vehicle + PDT | |
| Subjects with ≥ 75% of Actinic Keratosis Lesions Cleared | ||||
| Total No. Subjects | 68/87 (78%) | 6/29 (21%) | 71/93 (76%) | 8/32 (25%) |
| Subjects with Face Lesions | 57/71 (80%) | 2/21 (10%) | 57/67 (85%) | 7/19 (37%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 11/16 (69%) | 4/8 (50%) | 14/26 (54%) | 1/13 (8%) |
| Complete Responders | ||||
| Total No. Probanden | 60/87 (69%) | 4/29 (14%) | 59/93 (63%) | 4/32 (13%) |
| Probanden mit Gesichtsläsionen | 49/71 (69%) | 2/21 (10%) | 47/67 (70%) | 4/19 (21%) |
| Probanden mit Kopfhautläsionen | 11/16 (69%) | 2/8 (25%) | 12/26 (46%) | 0/13 (0%) |
Da ALA-018 und ALA-019 identische Protokolle hatten, sind die kombinierten Ergebnisse der beiden Studien in den folgenden Tabellen dargestellt. Für aktinische Keratosen mit einer Vielzahl von Dicken (ausgenommen sehr dicke, Grad 3 aktinische Keratosen, die nicht in den Phase-3-Studien untersucht wurden), LEVULAN KERASTICK topische Lösung plusBLU-U Blaulicht Photodynamische Therapie Illuminator ist wirksamer als Vehicle plus BLU-U Blaulicht Photodynamische Therapie Illuminator, aber wie in Tabelle 5 gezeigt, war der Prozentsatz der Läsionen mit vollständigem Ansprechen nach 8 Wochen nach der Behandlung mit LEVULAN KERASTICK topische Lösung plus Blaulichtbeleuchtung niedriger für diejenigen Läsionen, die zu Studienbeginn dicker waren. Die Wirksamkeit von LEVULAN KERASTICK topical solution plus BLU-U Blue Light Photodynamic Therapy Illuminator bei höhergradigen Läsionen wurde in den klinischen Wirksamkeitsstudien der Phase 3 nicht untersucht.
TABELLE 5 Läsionen Vollständiges Ansprechen in Woche 8 für verschiedene Läsionsgrade
| Läsionsgrad | LEVULAN KERASTICK Topische Lösung + PDT | Fahrzeug + PDT |
| Grad 1 (leicht tastbare aktinische Keratosen: besser gefühlt als gesehen)` |
666/756 (88%) | 122/302 (40%) |
| Grad 2 (mäßig dicke aktinische Keratosen: leicht zu sehen und zu fühlen) |
495/632 (78%) | 52/199 (26%) |
| Grad 3 (sehr dicke und/oder hyperkeratotische aktinische Keratosen) |
0 | 0 |
Die Probanden, die in Woche 8 nicht vollständig auf die Behandlung ansprachen, wurden in Woche 8 erneut mit den persistierenden Zielläsionen behandelt. Bei den Patienten, die sich einer erneuten Behandlung unterziehen, sind die Wirksamkeitsergebnisse, die 12 Wochen nach der Erstbehandlung, d. H. 4 Wochen nach der zweiten Behandlung, beobachtet wurden, in Tabelle 6 aufgeführt.
TABELLE 6 Vollständige Responder in Woche 12 bei Probanden, die zwei Behandlungen erhielten
| LEVULAN KERATICK Topical Solution + PDT | Fahrzeug + PDT | |
| Gesamt-Nr. Probanden | 24/56 (43%) | 2/49 (4%) |
| Probanden mit Gesichtsläsionen | 21/40 (53%) | 2/31 (6%) |
| Probanden mit Kopfhautläsionen | 3/16 (19%) | 0/18 (0%) |
Die Wirksamkeitsergebnisse, die 12 Wochen nach der Behandlung beobachtet wurden, einschließlich der Ergebnisse nach 12 Wochen für die Probanden, die eine Einzelbehandlung erhielten, sowie der Ergebnisse nach 12 Wochen für die Probanden, die in Woche 8 eine zweite Behandlung erhielten, sind in Tabelle 7 aufgeführt.
TABELLE 7 Antworten der Probanden in Woche 12 bei Probanden, die eine oder zwei Behandlungen erhielten
| LEVULAN KERASTICK Topische Lösung + PDT | Vehikel + PDT | |
| Probanden mit ≥ 75% der aktinischen Keratose-Läsionen gelöscht | ||
| Gesamt-Nr. Subjects | 158/180 (88%) | 12/61 (20%) |
| Subjects with Face Lesions | 127/138 (92%) | 8/40 (20%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 31/42 (74%) | 4/21 (19%) |
| Complete Responders | ||
| Total No. Subjects | 129/180 (72%) | 7/61 (11%) |
| Subjects with Face Lesions | 108/138 (78%) | 5/40 (13%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 21/42 (50%) | 2/21 (10%) |
Among Complete Responders at Week 8, 93% (in ALA-018) and 83% (in ALA-019) maintained complete response at Week 12. Unter den Probanden mit Kopfhautläsionen sank der Prozentsatz der Probanden mit 100% der aktinischen Keratoseläsionen, die ein vollständiges Ansprechen zeigten, von Woche 8 (55%) auf Woche 12 (50%), da es mehr Probanden mit Kopfhautläsionen mit 100% der in Woche 8 gelöschten aktinischen Keratoseläsionen gab, bei denen eine Läsion in Woche 12 erneut auftrat, als bei Probanden mit Kopfhautläsionen, bei denen in Woche 8 persistierende Läsionen erneut behandelt wurden und die dann in Woche 12 100% der aktinischen Keratoseläsionen erreichten. Die Probanden erhielten in den letzten 12 Wochen nach der Erstbehandlung kein Follow-up.
Die in den beiden Phase-3-Studien aufgezeichneten Ergebnisse der Probanden sind im folgenden Flussdiagramm dargestellt, in dem die vollständigen Responder als clear bezeichnet werden. Sieben Probanden im aktiven Behandlungsarm und drei Probanden im Fahrzeugbehandlungsarm zogen sich zurück oder gingen für die Nachsorge verloren. Drei Probanden im aktiven Behandlungsarm wurden zu Studienbeginn behandelt, kehrten jedoch erst in Woche 12 zur Bewertung zurück. Ein Subjekt im aktiven Behandlungsarm und zwei im Vehikelbehandlungsarm, die in Woche 8 nicht klar waren, erhielten keine erneute Behandlung.
An einer offenen Studie nahmen 110 Probanden mit 4 bis 10 klinisch typischen, diskreten aktinischen Keratosen im Gesicht oder auf der Kopfhaut teil, jedoch nicht an beiden Stellen. Die Zielläsionen wurden mit der LEVULAN KERASTICK topical Solution plus BLU-U Blue Light Photodynamic Therapy Illuminator behandelt. Alle behandelten Läsionen, die in Monat 2 (Woche 8) nicht klar waren, wurden erneut behandelt. Die Probanden wurden 12 Monate lang monatlich beobachtet. Läsionen wurden als geklärt bezeichnet, wenn die Läsion vollständig geklärt war und anhaftende schuppende Plaques aktinischer Keratosen beim Abtasten nicht mehr auf der Oberfläche der behandelten Haut sichtbar waren. Die prozentualen Anteile der Probanden, bei denen 100% der behandelten Läsionen nach Monat, beginnend mit Monat 3 (Woche 12), gelöscht wurden (vollständige Responder), sind in Abbildung 4 dargestellt. Von den 72 Probanden, bei denen 100% der behandelten Läsionen nach Monat 3 beseitigt waren (vollständige Responder), hatten 53% ein Rezidiv nach Monat 12. Insgesamt wurden 748 Einzelläsionen behandelt; 539 wurden einmal und 209 zweimal behandelt. Im 3. Monat wurden 624 Läsionen (83%) beseitigt. Von Monat 3 bis Monat 12 der Studie blieben 476 Läsionen (64%) klar. Siehe Abbildung 5. Von den 624 behandelten Läsionen, die in Monat 3 geklärt wurden, traten 24% bis Monat 12 wieder auf, während 5% für die Nachsorge verloren gingen und ihr Rezidivstatus unbekannt ist.
Abbildung 4. Prozent der Probanden mit 100% der behandelten Läsionen gelöscht (vollständige Responder) nach Monat (N=110 Probanden)
Abbildung 5. Prozent der Läsionen, die im 3. Monat gelöscht wurden und bis zum 12. Monat klar bleiben (N=748 Läsionen)
Aktinische Keratosen der oberen Extremitäten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von LEVULAN KERASTICK topical solution plus BLU-U Blue Light Photodynamic Therapy Illuminator bei 10J/cm2 zur Behandlung von aktinischen Keratosen der oberen Extremitäten wurde in einer multizentrischen randomisierten Parallelgruppe untersucht, evaluator-verblindete, Vehikel-kontrollierte Studie mit 269 Probanden.
In dieser Studie (CP0108) wurden 269 Probanden mit 4 -15 leichten bis mittelschweren aktinischen Keratosen an den oberen Extremitäten (dorsaler Hand- /Unterarmbereich zwischen Ellenbogen und Fingerbasis) mit LEVULAN KERASTICK topical solution und BLU-U Blue Light Photodynamic Therapy Illuminator behandelt. Die Probanden waren zwischen 45 und 90 Jahre alt (Mittelwert 68 Jahre) und 90% hatten Fitzpatrick-Hauttyp I, II oder III. Keine Probanden hatten Fitzpatrick-Hauttyp V oder VI. Ungefähr 70% der Probanden waren männlich und alle Probanden waren Kaukasier.
Die Probanden wurden randomisiert im Verhältnis 1:1 behandelt, um entweder LEVULAN KERASTICK topische Lösung oder Vehikel zu erhalten. Die Behandlung wurde auf 4-15 Läsionen an einer dorsalen Hand / Unterarm bei jedem Probanden angewendet und für die dreistündige Inkubationszeit vor der Behandlung mit 10 J / cm2 Blaulicht bei 10 mW / cm2 verschlossen. Die Behandlung wurde in Woche 8 wiederholt, wenn aktinische Keratose-Läsionen im Behandlungsbereich vorhanden waren.Der primäre Endpunkt war der Anteil der Probanden mit vollständiger Clearance aller aktinischen Keratose-Läsionen im Behandlungsbereich 12 Wochen nach der Erstbehandlung. Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 8 dargestellt.
Tabelle 8 – Anzahl und Prozentsatz der Probanden mit aktinischer Keratose der oberen Extremitäten, die in Woche 12 eine vollständige Clearance erreichten
| LEVULAN KERASTICK Topische Lösung + PDT | Fahrzeug + PDT | |
| CP0108 | 42/135 (31%) | 17/134 (13%) |
Die in der Studie der oberen Extremitäten aufgezeichneten Ergebnisse der Probanden sind im Folgenden dargestellt Übersicht.
Probanden, die in Woche 12 eine vollständige Clearance erreicht hatten, traten in eine 12-monatige Nachbeobachtungszeit ein. Probanden, die LEVULAN KERASTICK topische Lösung mit blauem Licht erhielten und in Woche 12 in CP0108A eine vollständige Clearance erreichten, hatten eine Rezidivrate von 58% (22/38) nach 12 Monaten, wobei das Rezidiv definiert war als das Vorhandensein von mindestens einer zuvor behandelten Läsion im Behandlungsbereich bei jedem Besuch während der 12-monatigen Nachbeobachtungszeit.