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OBEN: Bakterien (pink) machen es sich in dieser Falschfarben-rasterelektronenmikroskopischen Aufnahme gemütlich, Darmkrebszellen (blau) zu teilen.
© SCIENCE PHOTO LIBRARY, STEVE GSCHMEISSNER

In dem Film Fantastic Voyage aus dem Jahr 1966 wird ein Team von Wissenschaftlern geschrumpft, um in ein winziges U-Boot zu passen, damit sie das Gefäßsystem ihres Kollegen navigieren und ihn von einem tödlichen Blutgerinnsel in seinem Gehirn befreien können. Dieser Filmklassiker ist eine von vielen fantasievollen biologischen Reisen, die es in den letzten Jahrzehnten auf die Leinwand geschafft haben. Gleichzeitig haben Wissenschaftler daran gearbeitet, eine ähnliche Vision Wirklichkeit werden zu lassen: Winzige Roboter durchstreifen den menschlichen Körper, um Krankheiten zu erkennen und zu behandeln. Obwohl Systeme mit Nanomotoren und Onboard-Berechnung für die autonome Navigation Futter für Fiktion bleiben, haben Forscher eine Vielzahl von mikro- und nanoskaligen Systemen für diagnostische und therapeutische Anwendungen, insbesondere im Zusammenhang mit Krebs, entworfen und gebaut, die als frühe Prototypen von Nanorobotern angesehen werden könnten. Seit 1995 wurden mehr als 50 Nanopharmazeutika, im Grunde eine Art nanoskaliges Gerät, das ein Medikament enthält, von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen. Wenn ein Medikament dieser Klasse eine oder mehrere Robotereigenschaften besitzt, wie z. B. Sensorik, Onboard-Berechnung, Navigation oder eine Möglichkeit, sich selbst mit Strom zu versorgen, können Wissenschaftler es als Nanoroboter bezeichnen. Es könnte ein Nanovehicle sein, das ein Medikament trägt, zu einer Tumorstelle navigiert oder bevorzugt aggregiert und sich öffnet, um ein Medikament nur bei einem bestimmten Auslöser freizusetzen. Das erste zugelassene Nanopharmazeutikum war DOXIL, eine liposomale Nanoschale, die das Chemotherapeutikum Doxorubicin trägt, das Zellen nicht selektiv abtötet und häufig zur Behandlung einer Reihe von Krebsarten eingesetzt wird. Die intravenös verabreichten Nanoschalen reichern sich bevorzugt in Tumoren an, dank eines undichten Gefäßsystems und einer unzureichenden Drainage durch das Lymphsystem. Dort setzen die Nanopartikel das Medikament im Laufe der Zeit langsam frei. In diesem Sinne sind Grundformen von Nanorobotern bereits im klinischen Einsatz.

Die präzise Navigation zu Tumorstellen bleibt ein heiliger Gral der Forschung und Entwicklung von Nanorobotern.

Wissenschaftler können die Form, Größe und Zusammensetzung von Nanopartikeln manipulieren, um das Tumor-Targeting zu verbessern, und neuere Systeme verwenden Strategien, die Krebszellen spezifisch erkennen. Dennoch bleibt die präzise Navigation zu Tumorstellen ein heiliger Gral der Forschung und Entwicklung von Nanorobotern. Eine Metaanalyse 2016, welche die Leistungsfähigkeit von nanodelivery Fahrzeugen feststellte, die in den Tierstudien in den vorhergehenden 10 Jahren geprüft wurden, offenbarte, dass ein Mittelwert von weniger als 1 Prozent der eingespritzten nanovehicles wirklich die Tumorstelle erreichten, und dass dieses mit aktiven anvisierenden Mechanismen, wie Oberflächendekoration mit spezifischen Antikörpern oder Peptiden für tumor-spezifische Empfängerbindung nur marginal verbessert werden konnte.

Wie können wir diese Nanobots besser dazu bringen, sich selbst zu Tumorstellen zu steuern? Die drahtlose Energieübertragung bleibt eine große Herausforderung, und Batterien sind im Nanometerbereich noch nicht effizient. Forscher haben externe Kräfte wie Ultraschall oder Magnetfelder genutzt, um das Homing von Nanomedizinen zu Tumorgeweben zu fördern, aber die Fluiddynamik des Kreislaufsystems arbeitet gegen Nanoshuttles, deren Oberflächen-Volumen-Verhältnis das 1-Milliarden-fache von Objekten im Maßstab von Metern beträgt. Dies führt dazu, dass Oberflächen- und Widerstandskräfte dominanter werden: Für das Nanopartikel könnte es sich anfühlen, als würde es sich durch Honig bewegen, wenn es durch die wässrige Umgebung des Gefäßsystems navigiert.

Aber wie so oft hat die Natur vielleicht eine Lösung: Bakterien. Die mikroskopisch kleinen Organismen schwimmen autonom durch Flüssigkeiten, angetrieben von molekularen Motoren, die ihre Zilien oder Flagellen korkenzieherartig drehen – ein sehr effektiver Antriebsmechanismus in diesem Maßstab, der viele Nanorobotiker inspiriert hat, die versuchen, diese Funktionalität nachzuahmen. Forscher haben spiralförmige, magnetische Schwimmer hergestellt, die beispielsweise durch ein rotierendes Magnetfeld vorwärts gedreht werden können. Aber Bakterien, insbesondere im Zusammenhang mit der Behandlung von Krebs, sind mehr als nur Vorbilder für effizientes Schwimmen; einige sind selbst therapeutisch. Darüber hinaus können Mikroben biochemische Signale wahrnehmen und ihre Flugbahnen entsprechend anpassen, ähnlich wie bei der geplanten Berechnung an Bord.

Die Idee, Bakterien zur Behandlung von Krebs einzusetzen, ist nicht neu. Einer der frühesten Berichte über Bakterien als Krebstherapie stammt vom Immuntherapiepionier William Coley, der Ende des 19.Jahrhunderts erkannte, dass einige Krebspatienten, die auch an Hautinfektionen litten, eher besser wurden. Er begann, seinen Patienten mit inoperablem Knochen- und Weichteilkrebs bakterielle Toxine, hitzeinaktivierte Mikroben oder sogar lebende Kulturen von Streptokokken-Bakterien zu injizieren, was häufig zu Remissionen führte. Angesichts des Risikos unkontrollierbarer Infektionen durch diese bakteriellen Formulierungen vor der weit verbreiteten Verfügbarkeit von Antibiotika war dies ein mutiger Ansatz. Vor allem wegen dieser Gefahr, und das Versprechen der im Entstehen begriffenen Konzepte der Bestrahlung und Chemotherapie, die klinische Verwendung von Bakterien als Therapeutika für Krebs ging unentwickelt. Heute erlebt diese revolutionäre Idee eine Renaissance.

Dank der Konvergenz von Bereichen aus Biologie und Chemie zu Materialwissenschaften, Ingenieurwissenschaften und Informatik eröffnen sich neue Wege für die Entwicklung bakterieller Krebstherapien. Die Toolkits, die dank der reduzierten Kosten für die Sequenzierung und Synthese von DNA zur Verfügung gestellt werden, sowie synthetisch-biologische Ansätze für das kundenspezifische genetische Design bakterienähnlicher Verhaltensweisen ebnen den Weg für die aufstrebenden Bereiche der Mikro- und Nanorobotik.

Eine Geschichte von Nanoengineering und bakterieller Therapie

Technische Nanoroboter, die sich im Körper bewegen können, um Tumore zu erkennen und zu behandeln, waren eine Vision für das letzte halbe Jahrhundert, und die Idee, Bakterien zur Krebsbekämpfung einzusetzen, ist noch älter. Forscher haben verstanden, dass einige Bakterien von Natur aus einige Merkmale eines Nanoroboters besitzen: Sie können autonom nach Tumoren suchen und haben leicht toxische Nutzlasten, die Krebszellen abtöten können. Durch die Kombination von Bakterien mit klassischen Ansätzen in der Robotik und Technik zur externen Steuerung und Führung könnten Forscher nun die einst fiktive Idee eines krebsbekämpfenden Nanoroboters in die Realität umsetzen – und der Roboter lebt.

Bakterien mit Anti-Krebs-Nutzlasten

Bacillus Calmette-Guérin (BCG), ein abgeschwächtes Bakterium, das typischerweise als Impfstamm gegen Tuberkulose verwendet wird, wurde in den letzten Jahrzehnten zur lokalen Behandlung von Blasenkrebs eingesetzt. Das Konzept hinter diesem Ansatz, ähnlich dem von Coley postulierten, ist, dass die Verabreichung von Bakterien das Immunsystem des Patienten stimuliert, um den Krebs abzuwehren. Noch besser, obwohl Coley nicht weiß, dass viele Bakterien (obwohl aus unbekannten Gründen nicht BCG) auch das Potenzial haben, selektiv in soliden Tumoren, in der Blase und anderswo zu wachsen; Eine reduzierte Immunüberwachung in der hypoxischen und sauren Umgebung des Tumors bietet anaeroben Bakterien einen sicheren Hafen zum Wachsen und Gedeihen. In Tumoren produzieren einige Bakterien Toxine und konkurrieren mit Krebszellen um Nährstoffe. Letztendlich induziert die Ansammlung von Bakterien im Tumor die Infiltration von Immunzellen, die dann zu Antikrebsreaktionen führen kann. Obwohl viele natürlich vorkommende und im Labor hergestellte Bakterienstämme in Tiermodellen von Krebs getestet wurden und Studien am Menschen durchgeführt wurden, in denen Bakterien zur Behandlung von Krebs getestet wurden, haben Forscher wenig Wirksamkeit beobachtet, die über die Vorteile hinausgeht, die weiterhin bei Blasenkrebspatienten zu sehen sind. Infolgedessen hat sich das Feld auf gentechnisch veränderte Bakterien verlagert, die als Fähren für rekombinante Nutzlasten dienen. Das selektive Targeting und das anschließende Wachstum von Bakterien in Tumoren sowie die lokale Abgabe von Therapeutika, die von den Mikroben selbst erleichtert werden, könnten die Kollateralschäden an gesunden Zellen minimieren, die bei systemischen Krebstherapien häufig auftreten. Mehrere Gruppen haben Bakterien so konstruiert, dass sie eine Vielzahl von Substanzen produzieren, darunter Antikrebstoxine, Zytokine und Apoptose-induzierende Faktoren. Die Produktion potenziell toxischer therapeutischer Fracht erfordert eine weitere Kontrolle über die Bakterien, falls sie an Orten landen, an denen sie nicht sollten. Daher entwickeln Forscher nun Bakteriensysteme der nächsten Generation, um einen physiologischen Hinweis zu erkennen und darauf zu reagieren, indem sie ein Therapeutikum am lokalen Krankheitsort produzieren.

Um dieses Ziel zu erreichen, hat das Gebiet der synthetischen Biologie in den letzten zwei Jahrzehnten ein Repertoire genetischer Schaltkreise entwickelt, um mikrobielles Verhalten zu kontrollieren. Diese Schaltkreise bestehen aus positiven und negativen Rückkopplungsmotiven, um dynamische Zellfunktionen zu modulieren, die als Kippschalter, Oszillatoren, Zähler, Biosensoren und Rekorder fungieren — Werkzeuge, mit denen Forscher krebsbekämpfende Mikroben entwickelt haben. Ein Beispiel für die genetische Kontrolle über krebsbekämpfende Bakterien ist der synchronisierte Lysekreislauf, der 2016 von Jeff Hastys Gruppe an der University of California, San Diego, in Zusammenarbeit mit Sangeeta Bhatias Labor am MIT entwickelt wurde, wo wir beide unsere postgraduale Ausbildung absolvierten. (T.D. war Co-Autor dieser Studie aus dem Jahr 2016. In diesem Kreislauf lokalisieren sich Bakterien zu Tumoren und wachsen zu einer kritischen Dichte, dann brechen sie synchron, um therapeutische Verbindungen freizusetzen, die die Mikroben produziert hatten. Dieser Ansatz, der die natürliche Erkennung des bakteriellen Quorums nutzt, verbessert mehrere Merkmale zuvor entwickelter bakterieller Therapien, von denen die meisten konstitutiv Medikamente produzieren, was bedeutet, dass sie die Therapeutika in unbeabsichtigten Bereichen des Körpers herstellen und freisetzen können. Da Bakterien nur innerhalb von Tumoren eine kritische Dichte erreichen, zerstören sie sich nur dort selbst und setzen ihre therapeutische Nutzlast frei. Dies führt zu einer Beschneidung der mikrobiellen Population und verhindert ein unkontrolliertes Wachstum von Bakterien im Tumor oder anderswo. In einem Mausmodell mit kolorektalen Lebermetastasen führte dieses System in Kombination mit einer Chemotherapie zu einer Verdoppelung des Überlebens im Vergleich zu einer Chemotherapie oder Bakterien allein.

Mehrere Gruppen haben diesen Ansatz weiterentwickelt. Im Jahr 2019 zum Beispiel einer von uns (T.D.), zusammen mit der Columbia University Mikrobiologe und Immunologe Nicholas Arpaia und Kollegen, erstellt Bakterien, die Moleküle bekannt blockieren Immun-Checkpoints, wie CD47 oder PD-L1, die normalerweise die Bremsen auf Immunzellen und dadurch verringern anti-Tumor-Aktivität. Durch die Blockierung dieser Wege in Tumoren konnten Bakterien T-Zellen grundieren und die Clearance von Krebs in einem Lymphom-Mausmodell erleichtern. Überraschenderweise schrumpften auch unbehandelte Tumore bei behandelten Tieren, was darauf hindeutet, dass lokales Priming eine entfernte und dauerhafte Antitumorimmunität auslösen könnte.

Der Ansatz, Bakterien als Krebstherapie einzusetzen, beginnt die Aufmerksamkeit der Biotech-Industrie auf sich zu ziehen. Ein Unternehmen, BioMed Valley Discoveries, hat in mehreren klinischen Studien Injektionen der Sporen von Clostridium novyi-NT getestet, einem obligaten Anaerobier, das nur unter hypoxischen Bedingungen wachsen kann und genetisch abgeschwächt ist, so dass kein tödliches Toxin produziert wird. Bei Ratten, Hunden und dem ersten menschlichen Patienten zeigte die Behandlung laut einem Bericht von 2014 „präzise, robuste und reproduzierbare Antitumorantworten“.Ein weiteres Unternehmen, Synlogic, entwickelt intratumoral injizierte Bakterien, die einen STING-Agonisten (STImulator von Interferongenen) produzieren und als angeborener Immunaktivator wirken sollen. Die Bakterien werden von Antigen-präsentierenden Zellen, die den Tumor infiltriert haben, erfasst und verschlungen, und innerhalb dieser Immunzellen aktivieren sie den STING-Weg, was zu einer Interferonfreisetzung und tumorspezifischen T-Zell-Reaktionen führt. Eine klinische Phase-1-Studie ist im Gange, um diese Therapie für die Behandlung von refraktären soliden Tumoren zu bewerten, und Studien zur Verwendung in Kombination mit einem Checkpoint-Inhibitor sind geplant.

Die Ergebnisse dieser und anderer Studien werden als Richtschnur für weitere Innovationen in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit von gentechnisch veränderten bakteriellen Krebstherapien dienen. Zum Beispiel werden diese Studien nicht nur die therapeutische Wirksamkeit beleuchten, sondern auch den Grad der bakteriellen Besiedlung und Verteilung in Patiententumoren, die Ausscheidung oder Off-Target—Besiedlung und die Stabilität genetischer Veränderungen im Laufe der Zeit – Faktoren, die bisher nur in Mausmodellen detailliert untersucht wurden. Sobald ein Proof-of-Principle beim Menschen etabliert ist, wird es einen großen Schub geben, um den optimalen Bakterienstamm, die Nutzlast, die Schaltkreise und die geeigneten klinischen Einstellungen zu bestimmen, in denen diese Arten von Therapien eingesetzt werden können.

Aufbau von Bakterien zur Krebsbekämpfung

Synthetische Biologen wenden neue Strategien in der Gentechnik an, um Merkmale und intelligente Schaltkreise in Bakterien für eine effektivere In-vivo-Überwachung und Arzneimittelabgabe zu kodieren. Gleichzeitig entwickeln Ingenieure Instrumente zur externen Kontrolle und Führung von Bakterien mit dem Ziel, ihre Fähigkeit zu verbessern, Tumore zu finden und darauf zuzugreifen. Hier einige Beispiele.

Bakterielle Bomben

Jeff Hasty von der University of California, San Diego, entwickelte in Zusammenarbeit mit Sangeeta Bhatia vom MIT (und T.D. in Bhatias Labor) einen abgeschwächten Bakterienstamm von Salmonella enterica, um synchron Krebstherapeutika freizusetzen, wenn die Population eine kritische Dichte erreicht, was eine periodische Arzneimittelabgabe in Mäusetumoren ermöglicht. Der Effekt basiert auf Quorumlyse, was bedeutet, wenn eine kritische Bakterienzelldichte von der Population erfasst wird, lysieren sie und geben das Medikament frei, während überlebende Bakterien sich weiter vermehren, bis die kritische Schwelle wieder erreicht ist, um den Zyklus zu wiederholen.

Kodierte Nanostrukturen für die Bildgebung

Mikhail Shapiro von der University of California, Berkeley, und Kollegen kodierten gasgefüllte Nanostrukturen in Mikroorganismen, einschließlich Bakterien und Archaeen. Diese Strukturen, wenn sie von den Mikroben produziert werden, dienen als Kontrastmittel für die Ultraschallbildgebung, so dass Forscher visualisieren können, wohin sie im Körper gehen — kritisch für die Krebsdiagnostik sowie zur Überwachung des Behandlungsstatus, indem sie die bakterielle Akkumulation in Tumoren im Laufe der Zeit visualisieren können. Die Gruppe zeigte kürzlich Multiplexing dieses Ansatzes durch die Codierung eines unterschiedlichen Reporters in jedem von zwei Bakterien, E. coli und Salmonellen, um die Mikrobe in den Eingeweiden und Tumoren von Mäusen zu lokalisieren und zu unterscheiden.

Magnetisch unterstützte Navigation

Sylvain Martel von der Polytechnique Montréal und Kollegen befestigten arzneimittelhaltige Nanoliposomen an einem magnetotatischen Bakterienstamm namens MC-1, der in unmittelbarer Nähe von Tumoren in Mäusen injiziert wurde. Diese Bakterien biomineralisieren auf natürliche Weise magnetische Nanopartikel in ihren Membranen, so dass die Forscher Magnetfelder nutzen können, um die Bakterien zu— und in —Tumoren zu führen, wo sie Therapeutika liefern oder als bildgebende Kontrastmittel dienen können.

Leuchtendes Licht auf Tumoren

Di-Wei Zheng und Kollegen an der Wuhan University in China verwendeten Licht, um die metabolischen Aktivitäten von E. coli zu verbessern, indem sie sich an die Oberflächen der Bakterien anlagerten Halbleiter-Nanomaterialien, die unter Lichteinstrahlung Photoelektronen produzieren. Diese lösten eine Reaktion mit den endogenen Nitratmolekülen der Bakterien aus und erhöhten die Bildung und Sekretion einer zytotoxischen Form von Stickoxid um das 37-fache. In einem Mausmodell führte die Behandlung zu einer 80-prozentigen Reduktion des Tumorwachstums.

Fernsteuerung von Bakterien zu Tumoren

Während es Forschern gelingt, Bakterien so zu konstruieren, dass sie Krebsmedikamente tragen oder produzieren, werden weniger als 1 Prozent dieser Mikroben Tumore selbst erreichen. Da die meisten Tumoren nicht durch direkte Injektion zugänglich sind, müssen Kliniker in der Lage sein, bakterielle Therapien effektiv zu Tumorstellen zu navigieren, wo die Mikroben die toxischen Medikamente, die sie kodieren, zuverlässig und kontrollierbar freisetzen sollten.

Hier wurde die synthetische Biologie von den Prinzipien der Mikrorobotik beeinflusst. Zum Beispiel E. coli-Bakterien können mit Genen von marinen Mikroorganismen manipuliert werden, um Lichtenergie zu erfassen und zu nutzen. Im Jahr 2018 zeigten Jochen Arlt und Mitarbeiter der Universität Edinburgh, dass solche photosynthetischen Stämme von beweglichen E. coli durch räumlich strukturierte Lichtfelder geführt werden können. Als Reaktion auf Muster der Lichteinwirkung bewegten sich die Bakterien an bestimmte Orte; Die Verfolgung ihrer Position informierte den nächsten Lichteintrag, um sie entlang eines vordefinierten Pfades vorwärts zu führen — ein Prozess, der als Closed-Loop-Steuerung bekannt ist, ein grundlegender Bestandteil der Robotik.

Neue genetische Toolkits ebnen den Weg für die aufstrebenden Bereiche der Mikro- und Nanorobotik.

Im selben Jahr verwendeten Xian-Zheng Zhang und Kollegen von der Wuhan University in China Licht, um lokal eine 37-fache Erhöhung der bakteriellen Zytotoxinproduktion auszulösen, indem sie an die Membranen der Bakterien Nanomaterialien anlagerten, die bei Lichteinwirkung Photoelektronen freisetzen, die die Synthese des Toxins fördern. In einem Mausmodell von Brustkrebs reicherten sich diese anaeroben Bakterien in der hypoxischen Mikroumgebung der Tumoren an, und die anschließende lichtverstärkte Zytotoxinproduktion führte zu einer Hemmung des Tumorwachstums um etwa 80 Prozent. Dies ist ein Beispiel dafür, wie die Integration von synthetischem Material in lebende Bakterien die Fernsteuerung bestimmter Aktionen oder Funktionen ermöglichen kann, ein weiteres Merkmal, das der klassischen Robotik entlehnt ist.Während optisch getriggerte Navigation und Steuerung ein enormes Potenzial haben, behindert die begrenzte Fähigkeit des Lichts, Gewebe zu durchdringen, den Ansatz. Eine weiter verbreitete Form der externen Energie ist Ultraschall. Es hat lange Anwendungen in der medizinischen Diagnostik und Überwachung gehabt. In jüngerer Zeit werden gasgefüllte Mikrobläschen aufgrund ihrer starken und deutlichen akustischen Reaktion verwendet, um den Kontrast auf Ultraschallbildern von Geweben zu verbessern, und spezielle Formen von hochleistungsfähigem, fokussiertem Ultraschall wurden in der Therapie angewendet, um den Transport von arzneimittelgefüllten Nanobläschen zu fördern, indem die akustischen Druckwellen als externe Energie verwendet werden, um sie tief in Tumorgewebe zu drücken. Dieser Ansatz erzielte besonders vielversprechende Ergebnisse beim Glioblastom, da die Blut-Hirn-Schranke für Medikamente besonders schwer zu überwinden ist. Vor ein paar Jahren verwendeten Forscher Ultraschall, um therapeutische Bakterien in vivo zu verfolgen. Mikhail Shapiro und Kollegen am Caltech gentechnisch veränderte Bakterien zum Ausdruck zu bringen, was sie akustische Reportergene (ARG) genannt, die die Komponenten von Hohlstrukturen kodieren Gasvesikel genannt, die Ultraschallwellen streuen, ein Echo zu erzeugen, die sie die Bakterien Lage tief in lebenden Mäusen erkennen aktiviert.

Andere übliche Quellen externer Energie, die sicher und aus der Ferne im menschlichen Körper angewendet werden können, sind Magnetfelder. Während Magnetresonanztomographie-Systeme seit Jahrzehnten klinisch eingesetzt werden, ist die Entwicklung von Systemen zur magnetischen Führung und Kontrolle noch relativ neu. Bisher haben Forscher den Ansatz zur Führung von Magnetkathetern für die hochpräzise Chirurgie angewendet. Das bekannteste Beispiel ist das NIOBE–System der in St. Louis ansässigen Stereotaxis zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen. Eine magnetische Katheterspitze wird präzise entlang abnormalem Herzgewebe gesteuert, wo elektrische Impulse das Gerät heizen oder kühlen, um fehlzündende Zellen abzutragen. Die Verwendung ähnlicher magnetischer Instrumente zur Führung von Bakterien im Rahmen der Krebstherapie wurde von Gruppen vorgeschlagen, die mit magnetotatischen Bakterien arbeiten — Meeresmikroben, die auf natürliche Weise Strings von Eisenoxid-Nanopartikeln synthetisieren, die in eine Lipidhülle eingewickelt sind. Diese Eigenschaft hat sich entwickelt, um ihnen zu helfen, im Wasser zu navigieren, indem sie das Erdmagnetfeld erfassen, wobei diese Saiten als Kompassnadeln in ihren einzelligen Körpern arbeiten. Dies wurde erstmals in den 1970er Jahren von Richard Blakemore von der Woods Hole Oceanographic Institution in Massachusetts entdeckt. Etwa 40 Jahre später koppelten Sylvain Martel vom Nanorobotiklabor der Polytechnique Montréal und seine Kollegen diese magnetotaktischen Bakterien an DOXIL, das mit Liposomen umwickelte Chemotherapeutikum, das den Titel der ersten zugelassenen Nanomedizin erhielt. Martels Gruppe nutzte auch die Tatsache, dass anaerobe Bakterien dazu neigen, Tumore für ihre sauerstoffarme Umgebung zu beherbergen, und koppelte diesen natürlichen Homing-Mechanismus mit einem externen richtenden Magnetfeld, was eine erhöhte Akkumulation und Penetration der Therapie in Mäusetumoren zeigte. In einer anderen aktuellen Studie, einer von uns (S.S.), mit Forschern am MIT und der ETH Zürich, zeigte in Gewebemodellen auf einem Chip, dass die Anwendung rotierender Magnetfelder Schwärme solcher magnetotaktischen Bakterien dazu bringen könnte, als kleine Propeller zu wirken und starke Strömungen zu erzeugen, um begleitende Nanomedikamente aus Blutgefäßen und tiefer in das Gewebe zu drücken.Während die Verwendung solcher magnetotaktischen Spezies im menschlichen Körper Jahrzehnte in der Zukunft auftreten könnte, könnte die Kodierung der Magnetosensation in anderen, klinisch translatierbareren oder bereits getesteten Bakterienstämmen ein erreichbares Ziel in naher Zukunft sein. Mehrere der Proteine, die an dem komplexen Biomineralisierungsprozess beteiligt sind, der die magnetischen Verbindungen in magneto-reaktiven Bakterien bildet, wurden identifiziert, und in einem Anfang dieses Jahres veröffentlichten Preprint berichteten Forscher, dass E. coli Magnetitpartikel bildet und sie durch externe Magnetfelder kontrolliert.

Ein weiterer Weg, um nichtmagnetische Bakterien durch Magnetfelder kontrollierbar zu machen, besteht darin, einfach magnetische Materialien an sie anzubringen. Forscher haben einen oder sogar mehrere Bakterienstämme genommen und an magnetische Mikro- oder Nanopartikel gebunden. Wenn sie einem externen Magnetfeld ausgesetzt werden, orientieren sich diese magnetischen Partikel mit dem Feld, ebenso wie die Bakterien, die sich dann in diese Richtung bewegen. Im Jahr 2017 haben Metin Sitti und Kollegen am Max-Planck-Institut für Intelligente Systeme in Stuttgart E. coli-Bakterien an Mikropartikel aus Schichten des Chemotherapeutikums Doxorubicin und winzigen magnetischen Nanopartikeln befestigt. Mit Krebszellen in einer Schale zeigten die Forscher, dass sie diese medikamententragenden bakteriellen Bots mit Magneten fernsteuern konnten, um das Targeting von Tumorzellen zu verbessern, verglichen mit der bloßen Zugabe von medikamentenbeladenen Mikropartikeln zu den Zellen.Egal wie, gentechnisch veränderte Bakterien, die durch externe Energiequellen ausgelöst, kontrolliert und geleitet werden, sind eine faszinierende neue Richtung in diesem Bereich. Angetrieben durch die Konvergenz von synthetischer Biologie, Maschinenbau und Robotik könnten uns diese neuen Ansätze der fantastischen Vision winziger Roboter, die viele Krebsarten suchen und zerstören, einen Schritt näher bringen.

Simone Schuerle ist Assistenzprofessorin an der ETH Zürich und Mitglied des Instituts für Translationale Medizin. Tal Danino ist Assistenzprofessor an der Columbia University und Mitglied des Herbert Irving Comprehensive Cancer Center und des Data Science Institute.